Vilazodona: una revisión del trastorno depresivo mayor en adultos

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1 Drugs 2015; 75 (16): ISSN: Vilazodona: una revisión del trastorno depresivo mayor en adultos

2 Vilazodona: una revisión 1 Drugs DOI /s y adis drug evaluation Vilazodona: una revisión del trastorno depresivo mayor en adultos 1 Springer International Publishing Switzerland 2015 Resumen La vilazodona (Visdon ) muestra las propiedades combinadas de un inhibidor selectivo de la recaptación de serotonina (ISRS) y de un agonista parcial del receptor 5-HTA 1A, que está aprobado en los EE.UU. para el tratamiento del trastorno depresivo mayor (TDM) en adultos. En cuatro ensayos clínicos aleatorizados, a doble ciego, 20 ó 40 mg de vilazodona por vía oral una vez al día durante 8 ó10 semanas redujeron significativamente más que el placebo el puntaje de los valores basales de la Escala de Evaluación de la Depresión de Montgomery- Åsberg (Montgomery-Åsberg Depression Rating Scale [MADRS]) en pacientes adultos con TDM. En estos estudios se vieron reducciones significativamente mayores en el puntaje total de la MADRS comparadas con placebo, ya sea en la semana 1, en la semana 2 (dos ensayos) o en la semana 6. En un estudio no comparativo, los puntajes totales de MADRS continuaron mejorando por medio del tratamiento hasta 1 año. La vilazodona fue generalmente bien tolerada, siendo los eventos adversos más comunes emergentes del tratamiento diarrea leve o moderada, náuseas y cefaleas. La vilazodona tuvo sólo limitados efectos adversos sobre la función sexual o el peso corporal. Por lo tanto, la vilazodona es un agente eficaz para el tratamiento del TDM en adultos. El manuscrito fue revisado por: R. W. Lam, Department of Psychiatry, University of British Columbia, Vancouver, BC, Canadá; M. V. Rudorfer, Division of Services and Intervention Research, National Institute of Mental Health, Bethesda, MD, EE.UU:; M. E. Thase, Department of Psychiatry, University of Pennsylvania, Philadelphia, PA, EE.UU. d @springer.com 1 Springer, Private Bag 65901, Mairangi Bay 0754, Auckland, New Zealand Vilazodona en el trastorno depresivo mayor en adultos: resumen Es un agente bimodal con actividad de ISRS y de agonista parcial 5-HT 1A Las reducciones significativas de los síntomas de depresión comienzan dentro de 1-6 semanas del inicio del tratamiento Las mejorías en los síntomas de depresión continúan durante el tratamiento a largo plazo En general es bien tolerada, con efectos adversos sobre la función sexual y el peso corporal similar a placebo No se asocia con ideación o conducta suicida en adultos 1 Introducción El trastorno depresivo mayor (TDM) es una enfermedad mental crónica común, asociada con discapacidad significativa y una elevada carga de la enfermedad a nivel global, la tercera más alta [1]. La National Comorbidity Survey Replication estimó en 2003 que la prevalencia a lo largo de la vida del TDM en la población de los Estados Unidos fue del 16,2% [2], mientras que la prevalencia a lo largo de la vida del episodio depresivo mayor fue del 19,2% [3]. A pesar de la serie de antidepresivos disponibles para el tratamiento del TDM, una considerable proporción de pacientes no responden adecuadamente o sufren recaídas [4]. El tratamiento a largo plazo se asocia Publicado online: 26 de octubre de 2015

3 2 también con una baja adherencia [5]. Los antidepresivos de antigua generación, como los antidepresivos tricíclicos y los inhibidores de la monoaminooxidasa, han sido ampliamente reemplazados con agentes de nueva generación, como los inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (ISRS) y los inhibidores de la recaptación de serotonina y noradrenalina IRSN, para el tratamiento de primera línea del TDM, como resultado de su mejor seguridad y tolerabilidad [6]. No obstante, los agentes de nueva generación, así como los de antigua generación, son tratamientos basados en las monoaminas con algunas de las mismas limitaciones, incluso un relativamente lento comienzo del efecto y eficacia limitada [7]. Tampoco están libres de efectos adversos; por ejemplo, disfunción sexual, aumento de peso y trastornos del sueño son efectos adversos reconocidos en los ISRS [8]. Se han logrado mejores respuestas combinando antidepresivos con mecanismos de acción complementarios [9, 10], mientras que se han alcanzado respuestas más rápidas con los ISRS combinándolos con pindolol, un dual antagonista β-adrenorreceptor y agonista parcial del receptor 5-HT 1A de la serotonina [11]. Estas estrategias han llevado al desarrollo de agentes serotoninérgicos multimodales [7]. La vilazodona (Visdon ) es un antidepresivo de este tipo que combina actividades de ISRS y de agonista parcial 5-HT 1A, que está aprobado en los EE.UU. para el tratamiento del TDM en adultos [12]. Este artículo proporciona una revisión narrativa de la eficacia y tolerabilidad de la vilazodona oral en el tratamiento de adultos con TDM y descripciones de las propiedades farmacológicas de la droga. 2 Propiedades farmacológicas de la vilazodona Las propiedades farmacológicas de la vilazodona han sido ya ampliamente revisadas [13] y aquí se repasan brevemente. 2.1 Propiedades farmacodinámicas La vilazodona ofrece las propiedades combinadas de un ISRS y de un agonista parcial del receptor 5-HT 1A [12]. Esto inhibe selectivamente la recaptación de serotonina con una concentración inhibitoria del 50% (CI 50 ) de 1,6 nmol/l y se une selectivamente a los receptores humanos de 5-HT 1A con alta afinidad (CI 50 de 2,1 nmol/l) [12]. El exacto mecanismo de acción de esta actividad combinada no es bien conocido, pero se cree que el efecto antidepresivo de la vilazodona deriva principalmente de la actividad del ISRS, que estimula la transmisión serotoninérgica en el SNC inhibiendo la recaptación de serotonina por el transportador de serotonina (SERT), al mismo tiempo que se piensa que la actividad agonista parcial 5-HT 1A mejora el efecto antidepresivo facilitando la desensibilización de los autorreceptores 5-HT 1A presinápticos [14, 15]. El efecto antidepresivo de los ISRS se demora, dado que el resultante aumento de serotonina induce inicialmente un mecanismo de retroalimentación negativa mediado por autorreceptores 5-HT 1A. Los autorreceptores presinápticos 5-HT 1A (que disminuyen la secreción de serotonina), pero no los receptores postsinápticos 5-HT 1A (que aumentan la secreción de serotonina), subsiguientemente se desensibilizan, llevando a un aumento de los niveles de serotonina, que se presume está asociado con el efecto antidepresivo. Se ha pensado que los agonistas parciales 5-HT 1A, como la vilazodona, producen una desensibilización más rápida y mayor de los autorreceptores presinápticos 5-HT 1A, que por eso mejoran los niveles de serotonina, que se presume están asociados con la actividad antidepresiva [14, 15]. Estos conceptos están fundados predominantemente en modelos de estudios in vitro y en animales [13, 14]. En ratas macho, el tratamiento por 2 semanas con paroxetina, pero no con vilazodona, disminuyó la función sexual (publicado como un póster/resumen) [16]. Estos datos preliminares sugieren que el cambio de paroxetina a vilazodona mejora la función sexual y que el cambio de vilazodona a paroxetina disminuye la función sexual. Cuando la paroxetina se cambió por paroxetina más buspirona (un agonista parcial 5-HT 1A ) mejoró la función sexual, sugiriendo que la activación de los receptores 5-HT 1A mitiga los efectos adversos de los ISRS, al menos en ratas macho [16]. La vilazodona mostró tener diferentes efectos sobre los niveles (número o densidad) de los transportadores y receptores de serotonina del cerebro de ratas que la paroxetina y el citalopram (publicado en un póster/resumen) [17]. La vilazodona indujo reducciones más pequeñas en los niveles del transportador de serotonina y disminuyó los niveles del receptor 5-HT 1A, mientras que la paroxetina y el citalopram aumentaron los niveles del receptor 5-HT 1A. En contraste, los tres agentes aumentaron selectivamente los niveles del receptor 5-HT 2A en la corteza cerebral [17]. Un modelo farmacodinámico/farmacocinético de población que utilizó datos de un estudio controlado, aleatorizado, controlado con placebo, de 10 semanas en pacientes con TDM (Sec. 4.1) encontró que el aumento del puntaje total de la Montgomery-Åsberg Depression

4 Vilazodona: una revisión 3 Rating Scale (MADRS) se correlaciona con reducciones en los puntajes de Changes in Sexual Functioning Questionnaire (CSFQ) (es decir, disminución de la función sexual con empeoramiento de la depresión), pero por otra parte la exposición a la vilazodona no tuvo efecto sobre la función sexual (publicado como un póster/resumen) [18]. Un estudio que evalúa el cambio de los valores basales al fin del tratamiento en el puntaje total de CSFQ en voluntarios sanos (n = 199) a quienes se administró vilazodona 20 mg/día, vilazodona 40 mg/día y paroxetina 20 mg/día o placebo durante 5 semanas, no encontró diferencias significativas entre los grupos en el análisis de intención de tratamiento (-1,4, -1,9, -3,5 y -1,0, respectivamente) [presentado como resumen] [19]. Sin embargo, después de excluir pacientes con pruebas de no adherencia al tratamiento (es decir, sin concentración de la droga mensurable en todas las visitas del estudio), los cambios en los CSFQ con paroxetina (-4,2) fueron significativamente mayores (p <0,05) que con placebo (-1,0) o vilazodona 20 mg/día (-1,3), pero no con vilazodona 40 mg/día (-2,4); ninguna posología de vilazodona difirió significativamente del placebo [19]. Un minucioso estudio ECG en voluntarios sanos encontró que la vilazodona no tuvo efecto clínicamente significativo sobre la frecuencia cardíaca, el intervalo PR o el intervalo QT corregido, indicando un bajo potencial de la vilazodona para inducir arritmias cardíacas [20]. 2.2 Propiedades farmacocinéticas Luego de la administración oral, las concentraciones plasmáticas máximas (C max ) se alcanzaron en una mediana de tiempo (t max ) de 4-5 h [12]. La C max y el área bajo la curva concentración plasmática-tiempo del tiempo cero al infinito (AUC ) son aproximadamente dos veces más elevadas cuando la vilazodona es administrada con alimentos comparada con el estado de ayuno [21]. Por consiguiente, se recomienda que la vilazodona se administre con alimentos [12]. La biodisponibilidad absoluta es del 72% cuando se administra con alimentos y la farmacocinética es proporcional a la dosis en el rango de dosis de 5-80 mg. La vilazodona se acumula como se espera siguiendo la administración de una vez por día y el estado de equilibrio se logra en aproximadamente 3 días [12]. La vilazodona se unió a las proteínas plasmáticas en ~96-99% y el volumen de distribución fue de 605 L después de la infusión intravenosa de 5 mg [21]. La droga se metaboliza ampliamente con las isoenzimas del citocromo P450 (CYP) y otras vías (~36% del total), posiblemente por la carboxilesterasa; solamente alrededor del 3% de la dosis administrada se recupera como droga inalterada [21]. La CYP3A4 es la isoenzima CYP predominante incluida en el metabolismo de la vilazodona, con contribuciones menores de las CYP2C19 y CYP2D6 [12]. Siguiendo la administración de vilazodona radiomarcada, ~20% de la dosis se eliminó con la orina y ~65% en las heces durante 14 días [21]. La vida media terminal (t 1/2 ) de vilazodona fue alrededor de 25 h [12]. La farmacocinética de la vilazodona en sujetos con deterioro renal leve (tasa de filtración glomerular (TFG) estimada ml/min) o moderada (TFG ml/min) no difirió de aquellas en sujetos con función renal normal [22]. Del mismo modo, la farmacocinética de la vilazodona en sujetos con afección hepática leve o moderada no difirió con aquella en sujetos con función hepática normal [23]. La C max media y el AUC de la vilazodona fueron 29 y 17% más bajos, respectivamente, pero la t max y la t 1/2 no fueron diferentes en sujetos con daño hepático severo comparados con sujetos con función hepática normal. Por consiguiente, el ajuste de la dosis en pacientes con afección hepática leve, moderada o severa parece ser innecesaria [23]. 3 Interacciones medicamentosas potenciales Cuando se coadministró una única dosis de vilazodona de 5 ó10 mg en forma concomitante con ketoconazol, el AUC de la vilazodona aumentó un 42 y un 51%, respectivamente, sugiriendo que la dosificación de vilazodona no debería exceder los 20 mg/día cuando se da en forma concomitante con inhibidores de CYP3A4 potentes [24]. Cuando se coadministró junto con carbamazepina, el AUC de la vilazodona se redujo en un 45%, sugiriendo que un aumento en la dosificación de vilazodona hasta el doble (sin exceder 80 mg/día) podría considerarse cuando se da en forma concomitante con inductores del CYP3A4 potentes [24]. La C max de la digoxina aumentó significativamente cuando se coadministró con vilazodona, indicando que se requiere el monitoreo de las concentraciones plasmáticas de digoxina y la posible reducción de la dosificación, con la administración concomitante de las dos drogas, por causa del estrecho índice terapéutico de la digoxina [12]. La administración concomitante de vilazodona con inhibidores de la monoaminooxidasa (incluyendo inhibidores no relacionados como linezolid y azul de me-

5 4 tileno intravenoso) está contraindicada y se aconseja precaución con el uso concomitante de otras drogas serotoninérgicas debido al aumento de riesgo de síndrome serotoninérgico [12]. Debido al aumento de riesgo de sangrado, la proporción normalizada internacional para warfarina debería ser cuidadosamente monitoreada cuando la vilazodona se inicia o discontinúa en un paciente que toma warfarina [12]. 4 Eficacia terapéutica de la vilazodona 4.1 Eficacia a corto plazo La eficacia a corto plazo de la vilazodona en el tratamiento del TDM en adultos (edad de 18 a 70 años) ha sido evaluada en cuatro estudios multicéntricos controlados con placebo, a doble ciego, aleatorizados, de 8 ó 10 semanas, de fase III, publicados completos (ClinicalTrials. gov NCT [25] y NCT [26]) o IV (NCT [27] y NCT [28]). En los estudios a corto plazo, se requería a los pacientes con TDM tener como valores basales un puntaje total 22 del ítem 17 de la Hamilton Rating Scale for Depression (HAM-D-17) y un puntaje 2 de HAM-D-17 ítem 1 (ánimo depresivo) [25, 26], o un puntaje total de 26 en la MADRS, más un episodio depresivo mayor de 2-12 meses de duración en curso [27,28]. En los cuatro estudios, durante el período de tratamiento a doble ciego de 8 ó 10 semanas, los pacientes con TDM se titularon para una dosis propuesta de vilazodona con dosificaciones de 10 mg una vez por día en la semana 1, 20 mg una vez por día en la semana 2, y 40 mg una vez por día en la semana 3 (para quienes se dio la dosis máxima) [25-28]. El objetivo primario en todos los estudios fue el cambio promedio desde los valores basales hasta el final del tratamiento a doble ciego (FDT) en el puntaje total de la MADRS en la población de intención de tratamiento modificada (todos los pacientes aleatorizados recibieron 1 dosis de la droga en estudio y tuvieron 1 evaluación MADRS postbasal). Los objetivos secundarios incluyeron: cambio desde el basal hasta el FDT en el puntaje total de la HAM-D-17, puntaje total de la Hamilton Rating Scale for Anxiety (HAM-A), puntaje total de la Clinical Global Impressions-Severity of Illnes (CGI-S) y puntaje de la escala CGI-Improvement (CGI-I); respuesta (disminución 50% desde el basal en MADRS, HAM-D-17 o CGI-S en el FDT, o puntaje CGI-I 2 en el Tabla 1 Eficacia de una dosis diaria oral de vilazodona en el tratamiento del trastorno depresivo mayor en adultos. Resultados de estudios multicéntricos controlados con placebo, a doble ciego, aleatorizados, fase III o IV, a corto plazo, íntegramente publicados Estudio (duración) Régimen (mg/día a ) [nº de pts mitt b ] Cambio del valor basal LSM al fin del tratamiento Puntaje total MADRS c, d Puntaje total HAM-D-17 c Puntaje total HAM-A c Puntaje CGI-S c Puntaje CGI-I e Rickels et al. [25] (8 semanas) Khan et al. [26] (8 semanas) Croft et al. [27] (8 semanas) Mathews et al. [28] (10 semanas) VIL 40 [198] PL [199] VIL 40 [231] PL [232] VIL 40 [253] PL [252] VIL 20 [288] VIL 40 [284] CIT 40 [280] PL [281] -12,9*** [30,8] -9,6 [30,7] -13,3** [31,9] -10,8 [32,0] -16,1**** [30,6] -11,0 [30,9] -17,3** [31,0] -17,6** [30,8] -17,5** [31,1] -14,8 [31,3] -10,4* [24,8] -8,6 [24,9] -10,7* [25,0] -9,1 [25,3] ,6* [18,3] -5,1 [18,5] -7,0* [18,0] -5,7 [18,1] -7,1**** [15,2] -5,0 [15,4] -7,4 [15,8] -7,5 [15,7] -7,9* [14,8] -6,7 [15,7] -1,4*** [4,5] -1,0 [4,4] -1,4** [4,5] -1,1 [4,5] -1,8**** [4,3] -1,2 [4,4] -1,9** [4,5 ] -1,9** [4,4] -1,9** [4,5] -1,5 [4,5] 2,6*** 3,0 2,5** 2,8 2,1**** 2,7 2,2* 2,1** 2,1** 2,4 CGI-I escala Clinical Global Impressions-Improvement, CGI-S escala Clinical Global Impressions-Severity, CIT citalopram, HAM-A Hamilton Rating Scale for Anxiety, HAM-D-17 Hamilton Rating Scale for Depression de 17 ítems, LSM promedio de los cuadrados mínimos, MADRS Montgomery-Åsberg Depression Rating Scale, mitt población de intención de tratamiento modificada, PL placebo, pts pacientes, VIL vilazodona * p <0,05, ** p <0,01, *** p 0,001, **** p <0,00001 vs. PL a Titulación (10 mg/día para la semana 1, 20 mg/día para la semana 2, luego 20 ó 40 mg/día para el resto del tratamiento) b Pacientes aleatorizados que recibieron 1 dosis de la droga en estudio y tuvieron 1 postbasal en evaluación con MADRS c Rango de puntaje 0-60 (MADRS), 0-52 (HAM-D-17), 0-56 (HAM-A) y 1-7 (CGI-S), puntajes más elevados indican mayor severidad d Objetivo primario e El rango de puntaje 1-7 con puntajes más bajos indican mayor mejoría

6 Vilazodona: una revisión 5 FDT); respuesta sostenida (MADRS 12 para 2 visitas consecutivas); y remisión (puntaje <10 en MADRS o <7 en HAM-D-17 en el FDT) [25-28]. En los cuatro estudios, en el FDT, la vilazodona 20 ó 40 mg una vez por día redujo (mejoró) el puntaje total promedio de la MADRS desde el basal (objetivo primario) significativamente más que con placebo en pacientes adultos con TDM (Tabla 1) [25 28]. Las mejorías desde los valores basales hasta FDT en el puntaje total de la MADRS fueron significativamente (p <0,05) mayor con vilazodona (ya sea con 20 ó 40 mg) que con placebo desde la semana 1 [25], semana 2 [27, 28] o semana 6 [26] en adelante. En la semana 10 del estudio, se vieron mejorías significativas con vilazodona 20 mg por sobre el placebo desde la semana 1 [sólo CGI-S (p <0,05); MADRS (p <0,01) desde la semana 2] en adelante y vilazodona 40 mg desde la semana 2 [MADRS (p <0,05) y CGI-S (p <0,01)] [28]. Este estudio incluyó una rama de tratamiento con citalopram con la finalidad de probar la sensibilidad del estudio para detectar efectos del tratamiento; se vieron mejorías significativas sobre el placebo con citalopram desde la semana 1 [puntajes totales de MADRS (p <0,001) y CGI-S (p <0,01)] de ahí en más [28]. La vilazodona produjo mejorías significativamente mayores desde el basal hasta FDT que el placebo para todos los objetivos secundarios (incluyendo puntajes de ansiedad) en la mayoría de los estudios, excepto para la semana 10 del estudio en la que las mejorías desde el basal en los puntajes totales en la HAM-A fueron significativamente mejores que con placebo para el citalopram, pero no para una u otra dosis de vilazodona (Tabla 1). Las tasas de respuesta en MADRS [25 28], HAM-D-17 [25, 26] o CGI-I [25, 27, 28] fueron significativamente mayores (p <0,05 a p <0,001) con vilazodona 40 mg una vez por día (rango 40 72%) que con placebo (rango 28 55%) en los 4 estudios. La tasa de respuesta sostenida en la MADRS fue significativamente mayor con vilazodona 40 mg una vez por día que con placebo en un estudio (27 vs. 17%; p <0,01) [27], pero no en otro (34 vs. 26%) [28]. Las tasas de remisión en MADRS y HAM-D-17, evaluadas en un estudio, no fueron significativamente mayores con vilazodona 40 mg (rango 24 27%) que con placebo (rango 18 20%) [26]. Por el contrario, las tasas de remisión de un análisis post hoc del estudio original de Croft et al. [27] fueron significativamente más altos con vilazodona 40 mg que con placebo de acuerdo con MADRS (puntaje total 10) [34 vs. 22%; p = 0,003], HAM-A (puntaje total 7) [49 vs. 35%; p = 0,002] y CGI-S (puntaje = 1) [24 vs. 12%; p <0,001] [29]. Usando una definición más estricta de remisión completa de los síntomas de depresión (es decir, MADRS puntaje total 5), la tasa de remisión completa con vilazodona versus placebo fue de 18 vs. 8% (p = 0,002) [29]. Fig. 1 Perfil de tolerabilidad de vilazodona en pacientes con trastorno depresivo mayor. Conjunto de eventos adversos emergentes del tratamiento con una incidencia 3% y mayor que los observados en cuatro estudios de 8 ó 10 semanas controlados con placebo (12)

7 6 La vilazodona 20 mg una vez por día fue superior al placebo para la respuesta de la MADRS (64 vs. 51%; p 0,01), pero no para la respuesta en la CGI-I (63 vs. 55%) o la respuesta sostenida en MADRS (30 vs. 26%) en la semana 10 del estudio [28]. El citalopram fue superior al placebo para la respuesta en MADRS (63 vs. 51%; p 0,01) y en la CGI-I (68 vs. 55%; p <0,01), pero no para la respuesta sostenida en MADRS (31 vs. 26%) [28]. 4.2 Efectos a largo plazo Los datos sobre los efectos a largo plazo de la vilazodona están disponibles a partir de un estudio de 52 semanas, no comparativo (NCT ) principalmente diseñado para evaluar la seguridad y tolerabilidad de la vilazodona en pacientes con TDM (puntaje HAM-D a nivel basal) [30]. De los 616 pacientes incluidos en este estudio abierto, 483 pacientes completaron 5 semanas, 314 completaron 6 meses y 254 completaron un año de tratamiento con vilazodona 40 mg una vez por día [30]. El cambio en el puntaje total promedio en la MADRS desde el basal (29,9 a nivel basal) en los pacientes evaluados fue -18,5 a las 8 semanas, -21,7 a las 24 semanas y -22,8 a 1 año. Los cambios desde el basal a las 8 semanas y 1 año en el puntaje CGI-S (4,3 a nivel basal) fueron -1,9 y -2,6, respectivamente, mientras que el puntaje promedio en la CGI-I, que fue de 3,5 a 1 semana, mejoró a 1,9 a las 8 semanas y 1,4 a 1 año [30]. 5 Tolerabilidad de la vilazodona Los datos sobre la tolerabilidad de la vilazodona en el tratamiento de pacientes adultos con TDM deriva principalmente de los cuatro estudios a corto plazo, controlados con placebo [25 28] y el estudio de 1 año de seguridad/tolerabilidad no comparativo [30] discutido en la Sec. 4; los resultados conjuntos que están resumidos en la información de prescripción [12]. De manera global, los eventos adversos emergentes del tratamiento con vilazodona fueron diarrea, náuseas y cefaleas (Fig. 1) [12]. No hubo diferencias relacionadas con la dosis en los eventos adversos entre las dos posologías de vilazodona [12]. La mayoría de los eventos adversos emergentes del tratamiento fueron de severidad leve a moderada. En los estudios controlados con placebo, al azar, los eventos adversos severos se produjeron en el 1 9% de quienes recibieron vilazodona en comparación con 3 6% de quienes recibieron placebo [25 27], mientras que los eventos adversos serios se produjeron en el 0,8 2,4% de quienes recibieron vilazodona y en 0,4 2,5% de quienes recibieron placebo [25, 27, 28]. En el estudio no comparativo de 1 año, se produjeron eventos adversos severos en el 15% de los pacientes y eventos adversos serios en el 3,8% [30]. A través de los 5 estudios, 7,3% de quienes recibieron vilazodona y 3,5% de quienes recibieron placebo discontinuaron el tratamiento como resultado de eventos adversos, siendo las náuseas (1,4% de los pacientes) la causa más común en quienes recibieron vilazodona [12]. Los eventos adversos emergentes del tratamiento espontáneamente informados relacionados con la función sexual fueron generalmente más frecuentes con vilazodona que con placebo en los estudios de 8 ó 10 semanas, con disminución de la líbido siendo más comunes (4 vs. <1% en los hombres y 2 vs. <1% en las mujeres para vilazodona 40 mg una vez por día vs. placebo) [12]. Durante el tratamiento abierto con vilazodona por 1 año, los eventos adversos relacionados con la función sexual fueron disminución de la líbido (4,2%), disfunción eréctil (4,2%), retraso de la eyaculación (3,1%) y orgasmo anormal (2,3%) [30]. Cuando se evaluó por preguntas activas, más de la mitad de los pacientes (55 60%) tuvieron disfunción sexual a nivel basal [26, 28]. La función sexual mejoró levemente desde el basal en todos los grupos durante el tratamiento en los 3 estudios que evaluaron prospectivamente esta función usando la Arizona Sexual Experience Scale (ASEX) o el CSFQ [25, 26, 28]. En el estudio de 10 semanas, los incrementos desde el basal (mejorías) en CSFQ (puntaje total) fueron 2,6 para vilazodona 20 mg/día, 2,0 para vilazodona 40 mg/día y 1,5 para citalopram 40 mg, en comparación con 2,5 para placebo; las diferencias entre los grupos no fueron estadísticamente significativas [28]. Por lo tanto, la disfunción sexual fue común en todos los grupos a nivel basal y mejoraron en todos los grupos durante el tratamiento; la vilazodona pareció tener solo un efecto adverso sobre la función sexual [31]. En los no respondedores de MADRS (es decir, <50% de mejoría desde el basal) en el estudio de 10 semanas, los puntajes de CSFQ en vilazodona disminuyeron desde el basal o tuvieron pequeños aumentos (-1,41 a 0,97) en comparación con el incremento observado en los respondedores de MADRS (2,26 5,06) [31]. En el estudio de 1 año, los puntajes de CSFQ se incrementaron (mejoraron) en relación con el basal desde la semana 4 en adelante [30]. En los cuatro estudios controlados con placebo, la ideación o la conducta suicida fueron comunicadas como

8 Vilazodona: una revisión 7 un evento adverso para 4 que recibieron vilazodona y 4 que recibieron placebo [25 28]. En el estudio de 1 año, la ideación o la conducta suicida fueron comunicadas como un evento adverso para 1,3% de los pacientes [30]. Cuando fue comunicada, la incidencia de ideación suicida, según fue registrada con la Columbia-Suicide Severity Rating Scale (C-SSRS), fue similar entre los grupos (vilazodona 19%; placebo 21%) [27] o numéricamente más alto con placebo que con el tratamiento activo (placebo 24%; vilazodona 20 mg 17%; vilazodona 40 mg 18%; citalopram 16%) [28]. Un análisis conjunto en los 4 estudios controlados con placebo concluyeron que la vilazodona no estuvo asociada con ningún incremento en la ideación o conducta suicida en relación con el placebo (publicada como un resumen) [32]. En los estudios controlados con placebo de los sujetos que recibieron vilazodona, el aumento de peso fue en general bajo. Los aumentos de peso promedio para vilazodona en comparación con placebo fueron 0,2 versus 0,4 kg a 8 semanas en un estudio [26], 0,37 versus 0,1 kg a las 8 semanas en otro [27] y fueron establecidos como bajos y similares a través de los grupos de tratamiento (vilazodona 10 y 20 mg/día, citalopram y placebo) en el estudio de 10 semanas [28]. Durante 1 año de tratamiento, la incidencia de aumento de peso registrada como un evento adverso para vilazodona fue de 9,5%, mientras que la incidencia de aumento de peso fue de 1,7% [30]. El aumento de peso promedio a las 52 semanas fue de 1,7 kg. En los parámetros de laboratorio, no hubo anormalidades clínicamente relevantes relacionadas con el tratamiento (p. ej., enzimas hepáticas, creatina quinasa, parámetros de presión arterial y ECG) con vilazodona. 6 Posología y administración de vilazodona La vilazodona está indicada en los EE.UU. para el tratamiento del TDM en adultos. No ha sido evaluada en pacientes pediátricos [12]. La dosificación recomendada es de mg por vía oral una vez por día con alimentos [12]. La vilazodona debe ser titulada de 10 a 20 mg, luego a 40 mg una vez al día, si fuese necesario, con 7 días entre los aumentos de dosis. Algunos pacientes pueden requerir sólo 20 mg una vez al día. Cuando se discontinúa la vilazodona, debería ser disminuida usando pasos de dosificación similares (20 mg por 4 días, luego 10 mg por 3 días) para reducir el riesgo de síntomas de discontinuación [12]. La posología no debería exceder 20 mg por día durante el uso concomitante de un inhibidor de CYP3A4 potente (p. ej., itraconazol, voriconazol o claritromicina) y, basado en la respuesta clínica, puede aumentarse al doble, hasta un máximo de 80 mg una vez al día, por 1-2 semanas durante el uso concomitante de un inductor potente de CYP3A4 (p. ej., carbamazepina, fenitoína o rifampicina por >14 días [12]. La posología de la vilazodona no necesita ajustarse en pacientes con deterioro renal o hepático leve a severo [12]. Los antidepresivos, como clase, aumentan el riesgo de ideación y de conducta suicida en pacientes con edad 24 años, y la información para prescripción de vilazodona lleva una clara advertencia de monitorear a los pacientes tratados en busca de pensamientos y de conducta suicida [12]. La vilazodona está contraindicada en pacientes que toman un inhibidor de la monoaminooxidasa, o dentro de los 14 días de la suspensión, debido al aumento de riesgo de precipitación de un síndrome serotoninérgico [12]. El uso concomitante de otro ISRS u otra droga serotoninérgica puede aumentar el riesgo de síndrome serotoninérgico y deberían evitarse o utilizarse con precaución. La utilización de vilazodona debería evitarse en pacientes con trastorno bipolar, manía o hipomanía (que pueden activarse). La vilazodona debe usarse con precaución en pacientes con un trastorno convulsivo [12]. La información de prescripción local debe consultarse para detalles adicionales sobre recomendaciones de la dosificación, advertencias, precauciones y uso en poblaciones especiales. 7 Lugar de la vilazodona en el manejo del trastorno depresivo mayor en adultos La farmacoterapia antidepresiva, acompañada con psicoterapia y otras terapias somáticas, como terapia electroconvulsiva, es una modalidad de tratamiento recomendada, estándar, para la fase aguda del tratamiento del TDM en adultos, con el objetivo de inducir una remisión completa de los síntomas depresivos de acuerdo con las pautas prácticas de la American Psychiatric Association. Los ISRS, los IRSN, la mirtazapina o el bupropión son considerados como antidepresivos óptimos en la actual, levemente anticuada, versión 2010 de las pautas [33]. Las tasas de respuesta durante el tratamiento agudo con antidepresivos de más nueva generación en la depresión mayor se aproxima al 50-70% y las tasas de remisión son cercanas al 30%, lo que indica que muchos pacientes no responden o tienen sólo respuestas parciales [34]. Las tasas de remisión son acumulativas con tratamientos escalonados y ha sido informado un alcance acumula-

9 8 tivo del 67% después de un cuarto paso de tratamiento agudo [4]. Se han logrado tasas de respuesta mejoradas mediante combinación de antidepresivos con diferentes mecanismos de acción [35-37] o añadiendo agentes adyuvantes, como antipsicóticos atípicos [38], aunque no todos los estudios han demostrado una ventaja de la combinación de antidepresivos sobre la monoterapia antidepresiva [39]. La vilazodona es un nuevo antidepresivo que combina ISRS y la actividad agonista parcial 5-HT 1A que fue aprobada en los EE.UU. en 2011 para el tratamiento del TDM en adultos [12]. Su naturaleza bimodal sugiere que puede proveer más rápidas y más extensas tasas de respuesta con mejor tolerabilidad que los ISRS existentes, en particular con respecto a la disfunción sexual (Sec. 2). En estudios clínicos de corto plazo, la vilazodona 20 y 40 mg/día fue superior al placebo en reducir los síntomas de depresión (Sec. 4.1). Se notaron significativas mejorías con vilazodona sobre el placebo en los síntomas de la depresión evaluadas con MADRS dentro de 1-2 semanas del comienzo del tratamiento en tres estudios, pero no se vieron hasta las 6 semanas en el cuarto estudio (Sec. 4.1). Fue de interés que en el estudio que incluyó un ISRS estándar como un control interno, el citalopram mostró significativa mejoría sobre el placebo en el puntaje total de MADRS de la semana 1 en adelante (Sec. 4.1). Sin embargo, el estudio no tuvo el poder para algunas comparaciones directas entre tratamientos activos y se necesitan comparaciones directas para determinar la velocidad de la respuesta antidepresiva con vilazodona en relación con la respuesta con ISRS. En general, las tasas de respuesta en MADRS con vilazodona 40 mg/día estuvieron en un rango de 40 a 65% comparadas con 28-51% para el placebo y se informó que las tasas de remisión en MADRS estuvieron en un rango de 24 a 34% comparadas con 20-22% con placebo (Sec. 4.1); las tasas en general fueron consistentes con aquellas informadas para los antidepresivos de la más nueva generación [34]. Los síntomas depresivos continuaron mejorando durante el tratamiento a más largo plazo con vilazodona 40 mg/día por hasta 1 año (Sec. 4.2), aunque la relevancia clínica de estas observaciones es incierta en ausencia de algún grupo de control. Se ha conducido un estudio de prevención de recaída, de 28 semanas, controlado con placebo, doble ciego, aleatorizado, (NCT ), pero los resultados aún no han sido informados. El citalopram también produjo significativas reducciones en los síntomas de depresión por encima de 10 semanas y también redujo significativamente los síntomas de ansiedad comparados con placebo (Sec. 4.1). Debido a la falta de estudios de comparación directa hasta la fecha, no hay evidencia directa de que la vilazodona sea superior a los antidepresivos existentes con respecto a velocidad o extensión de respuesta. Una revisión sistemática de estudios usando pindolol en combinación con ISRS concluyó que un agonista parcial 5-HT 1A pueda potenciar a los ISRS por incremento de la tasa de respuesta, más claramente en el período hasta 4 semanas de tratamiento [11]. Sin embargo, la recomendada titulación lenta de la vilazodona, con por lo menos una semana entre los incrementos, puede disminuir algún potencial beneficio en la velocidad. La vilazodona fue en general bien tolerada durante 1 año de exposición en estudios clínicos, siendo la mayoría de los eventos adversos de severidad leve a moderada (Sec. 5). Las incidencias de eventos adversos serios y las discontinuaciones como resultado de eventos adversos emergentes del tratamiento fueron bajas. La incidencia de ideación o de conducta suicida con vilazodona no difiere de la incidencia con placebo. El aumento de peso durante el tratamiento con vilazodona fue en general bajo y menor que con placebo en un estudio. El efecto de la vilazodona sobre la función sexual en los estudios clínicos no fue inmediatamente obvio, dado que muchos pacientes tenían disfunción sexual a nivel basal, que mejoró durante los estudios junto con las mejorías en los síntomas de depresión, incluso en los grupos placebo. En general, las mejorías promedio en el puntaje de la función sexual durante el tratamiento fueron, en forma descriptiva, menor o similar con vilazodona comparada con placebo, pero sólo un estudio realizó análisis estadísticos. La incidencia de eventos adversos relacionados con la función sexual fue por lo general baja y fue establecida como numéricamente más alta en los grupos de tratamiento activo comparado con los grupos placebo en tres de cuatro estudios comparativos. Aunque la mejoría en el puntaje (CSFQ) de la función sexual fue numéricamente más bajo con citalopram que con placebo, la diferencia no fue estadísticamente significativa. Por tanto, la evidencia disponible de los estudios controlados aleatorizados sugiere que la vilazodona tiene efectos adversos relativamente limitados sobre la función sexual, pero cómo se compara esto con otros ISRS no queda claro. A pesar de que aún no han sido conducidos análisis costo-beneficio bien diseñados que comparen la costoefectividad de la vilazodona con la de los ISRS u otros antidepresivos actuales, el análisis de una gran base de datos de reclamos médicos encuentra que la atención médica por todo concepto (pacientes internados, pacientes externos y departamento de emergencias) los costos por pacientes con TDM son significativamente más ele-

10 Vilazodona: una revisión 9 vados con citalopram, escitalopram, fluoxetina, paroxetina y sertralina que con vilazodona, pero los costos no fueron significativamente diferentes cuando se incluyeron los costos de la farmacia (costos totales), y fueron en general menos costosos para la mayoría de los ISRS (excepto escitalopram) comparados con vilazodona cuando se restringen a relacionados con TDM, más bien que los costos por todo concepto [40]. En conclusión, la vilazodona fue significativamente más efectiva que el placebo en la reducción de los síntomas de depresión en adultos con TDM en estudios a corto plazo y continuó la mejoría de los síntomas durante el tratamiento abierto hasta por un año. La vilazodona fue en general bien tolerada y tiene efectos adversos limitados en el aumento de peso y en la función sexual. Por consiguiente, la vilazodona es un agente efectivo para el tratamiento del TDM en adultos. Se necesitan comparaciones directas en estudios controlados aleatorizados para determinar el lugar del tratamiento con vilazodona en relación con los ISRS u otros antidepresivos actuales. Fuentes de selección de datos: Se identificó literatura médica relevante (que incluye datos publicados y no publicados) de vilazodona, a través de la búsqueda en bases de datos que incluyen MEDLINE (desde 1946), PubMed (desde 1946) y EMBASE (desde 1996) [la última búsqueda fue el 08/10/2015], bibliografías de literatura publicada, estudios clínicos de registro/bases de datos y sitios Web. También se solicitó información adicional a la compañía que desarrolló la droga. Términos de búsqueda: Vilazodona, Visdon, EMD-68843, SB A, trastorno depresivo mayor, depresión, depress*. Selección de datos del estudio: Estudios en pacientes adultos con trastorno depresivo mayor que recibieron vilazodona. Se prefirieron, cuando estaban disponibles, estudios comparativos grandes, bien diseñados, con metodología estadística apropiada. También se incluyeron datos farmacocinéticos y farmacodinámicos relevantes. Agradecimientos: Durante el proceso de revisión de pares, el elaborador de vilazodona también ofreció una oportunidad para revisar este artículo. Los cambios que resultaron de los comentarios recibidos se hicieron sobre la base del mérito científico y editorial. Cumplimiento con los estándares éticos Fondos: La preparación de esta revisión no fue respaldada por ningún fondo externo. Conflictos de interés: es un empleado de Adis/Springer, es reponsable por el contenido del artículo y declara no tener conflictos relevantes de interés. Referencias 1. World Health Organization. Global burden of mental disorders and the need for a comprehensive, coordinated response from health and social sectors at the country level who.int/gb/ebwha/pdf_files/eb130/b130_9-en.pdf. 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12 12 Springer Adis Argentina, S.A Av. Santa Fe º A 1425 Buenos Aires. Argentina Tel./Fax: /82 Título y publicación originales: Vilazodone: A Review in Major Depressive Disorder in Adults. Drugs 2015; 75 (16): Copyright de la traducción al castellano 2015 Springer Adis Argentina, S.A. Ninguna parte de esta publicación podrá reproducirse o transmitirse por medio alguno o en forma alguna, bien sea electrónica o mecánicamente, tales como el fotocopiado y la grabación o a través de cualquier sistema de almacenamiento y recuperación de información sin el previo consentimiento escrito de Springer Healthcare Ltd. Aunque se ha tenido el máximo cuidado en la recopilación y verificación de la información contenida en esta publicación con el objeto de asegurar su veracidad, el Editor no se responsabilizará de la actualización continuada de la información o de cualquier omisión, inexactitud o error expresado en esta publicación. Asimismo, no se responsabilizará de los posibles perjuicios y/o daños a individuos o instituciones que pudieran ser consecuencia de la utilización de la información, métodos, productos, instrucciones e ideas que se expresan en esta publicación. Dado el rápido progreso con el que avanzan las ciencias médicas, el Editor recomienda que se realicen las comprobaciones oportunas al margen de los diagnósticos y dosificaciones que se indican en el material aquí publicado.

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