Utilidad diagnóstica del tilt test sin fase pasiva y sensibilizado con dinitrato de isosorbide en pacientes con sospecha de síncope vasovagal

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1 ARTICULOS ORIGINALES Utilidad diagnóstica del tilt test sin fase pasiva y sensibilizado con dinitrato de isosorbide en pacientes con sospecha de síncope vasovagal OSCAR A. PELLIZZON*, ANTONIA CATALANO*, IDELMO NICOLA, CARLOS ALBINOLI*, Lic. STELLA PEZZOTTO El aporte de la fase pasiva a un protocolo de tilt test estimulado con dinitrato de isosorbide parece ser de poca ayuda. Investigamos la utilidad diagnóstica de un tilt test sin fase pasiva y sensibilizado con dinitrato de isosorbide sublingual en pacientes con sospecha de síncope vasovagal. Material y método: evaluamos 76 pacientes (edad media 39,6 ± 2,4 años) con sospecha clínica de síncope vasovagal y 18 voluntarios sanos (edad media 46,1 ± 5,4 años), que fueron estudiados en una camilla electromagnética a 60 y a quienes se administró 1,25 mg de dinitrato de isosorbide sublingual una vez puestos de pie. Se determinó la sensibilidad, la especificidad, los valores predictivos positivo y negativo, y el valor global de la prueba. Resultados: el tilt test fue positivo en 46/76 casos (61,8%) y en 8/18 controles (44,5%). El tiempo entre la administración de DNI-SL y la presentación del síncope fue de 5,4 ± 0,6 min en los casos y de 4,6 ± 1,4 min en los controles (p = 0,5). La sensibilidad del estudio fue 61,8% (IC95% 49,9-72,5), la especificidad 55,6% (IC95% 31,3-77,6), el valor predictivo positivo 85,5% (IC95% 72,8-93,1), el valor predictivo negativo 25,6% (IC95% 13,6-42,4) y el valor global de la prueba 60,6% (IC95% 50-70,4). Conclusiones: el protocolo utilizado demostró ser exacto, sensible, breve, fácil de realizar y con un alto valor predictivo positivo para provocar reacciones VV. La utilidad diagnóstica de este protocolo sería semejante a la de aquellos de mayor duración. Rev Fed Arg Cardiol 2009; 38: Palabras clave: Sincope vasovagal. Tilt test. Dinitrato de isosorbide sublingual. Instituto Gamma (Rosario). * Cardiólogo. Neurólogo. Licenciada en Estadística. Domicilio postal: Oscar A. Pellizzón. Ocampo Rosario. Pcia. de Santa Fe. opeli@ciudad.com.ar La versión digitalizada de este trabajo está disponible en El síncope vasovagal (SVV) es un problema frecuentemente observado en la práctica clínica. Se estima que hasta el 50% de la población presenta durante su vida al menos un episodio sincopal 1,2. En general, se considera que tiene un pronóstico benigno, aunque en algunas oportunidades su recurrencia requiere tratamiento. El diagnóstico se realiza con la historia clínica y el tilt test (TT) o prueba de basculación. 3 El TT incrementa el número de diagnósticos en pacientes con sospecha de SVV y evita la utilización de exámenes costosos e innecesarios. 4,5 A pesar del tiempo transcurrido desde su introducción, aún no existe un protocolo universalmente aceptado. 6 Con el fin de aumentar la sensibilidad de la prueba y/o acortar su duración, manteniendo una especificidad aceptable, se han utilizado diferentes agentes farmacológicos. El isoproterenol fue el primero en ser utilizado; incrementa el número de respuestas positivas 7 pero requiere una infusión endovenosa, tiene frecuentes efectos secundarios, está contraindicado en ancianos y las dosis elevadas reducen la especificidad del TT. 8 Esto motivó la búsqueda de fármacos alternativos para potenciar la aparición del síncope durante la prueba. Raviele y colaboradores 9 fueron los primeros en utilizar nitratos como agentes provocadores de síncope, consiguiendo una eficacia diagnóstica similar a la obtenida con isoproterenol, con mayor tolerancia y comodidad de uso 10. Las guías actuales recomiendan la realización del TT con una fase pasiva de 20 min y una fase potenciada con nitroglicerina sublingual. 11 Sin embargo, existen varios protocolos que usan nitratos en diferentes formulaciones, preparaciones, dosis y vías de administración, lo cual genera dificultades en la comparación de los resultados. 10,12-17 Además, no hay consenso en relación con la duración y la utilidad clínica 66

2 OSCAR A. PELLIZZON ET AL UTILIDAD DIAGNOSTICA DEL TILT TEST en mantener una fase sin administrar drogas, ya que varios estudios, incluido uno publicado por nuestro grupo 18, demostraron que las respuestas positivas se producen preferentemente durante la fase estimulada o sensibilizada con nitroglicerina. Recientemente, Aerts y colaboradores 16 publicaron un trabajo en el cual evaluaron la duración óptima de un protocolo sin fase pasiva y sensibilizada directamente con nitroglicerina aerosol. Desconocemos la utilización, hasta el momento, de un protocolo de TT abreviado y potenciado con dinitrato de isosorbide sublingual (DNI-SL) en pacientes con SVV. El objetivo de nuestro estudio fue evaluar la utilidad diagnóstica de un protocolo de TT sin fase pasiva y sensibilizado con DNI-SL 1,25 mg en pacientes con sospecha de SVV. MATERIAL Y METODO Se estudiaron prospectivamente 76 pacientes con sospecha de SVV (casos) y 18 voluntarios sanos (controles). Se consideró sospecha clínica de SVV cuando el paciente había presentado durante el año precedente alguno de los siguientes signos y síntomas: 1) sensación de síncope inminente o pérdida del control postural; 2) ocurrencia en posición erecta o sentado; 3) síntomas premonitorios, como calor, palidez, náuseas, dolor abdominal, sudoración, visión borrosa; 4) precipitado por ansiedad, dolor, estrés mental, cefaleas; 5) rápida recuperación. Para excluir otras causas de síncope, a todos los pacientes se les realizó historia clínica, examen físico, masaje del seno carotídeo, toma de presión arterial (PA) acostado y parado durante 5 min para determinar hipotensión ortostática, ECG de 12 derivaciones, y laboratorio de rutina. Los pacientes que estaban utilizando drogas cardiovasculares o vasodilatadoras fueron excluidos de este estudio. Algunos exámenes complementarios, como Holter, ecocardiograma bidimensional, electroencefalograma, tomografía axial computada o resonancia magnética nuclear, fueron realizados en caso de que estuviesen clínicamente indicados. La prueba se realizó entre las y las hs, en una habitación con temperatura constante. Los pacientes observaron un ayuno de 4 horas. Para el estudio se utilizó una camilla basculante electromagnética, con apoyo para los pies. La frecuencia cardíaca (FC) fue registrada continuamente por un electrocardiógrafo. La PA se controló cada 1-2 min mediante esfigmomanómetro. Con el paciente puesto de pie en un ángulo de 60 durante 5 min, para constatar hipotensión ortostática, se administró directamente 1,25 mg de DNI-SL, manteniéndose la misma posición durante un máximo de 20 min, o hasta la aparición de síncope o presíncope. En este caso, la camilla fue puesta rápidamente en posición horizontal. El síncope fue definido como la pérdida transitoria de la conciencia, con recuperación espontánea. El presíncope fue definido como un estado de mareo acompañado de signos y síntomas como náusea, sudoración, palidez, vómito o debilidad, sugerentes de un síncope inminente. De acuerdo con las respuestas hemodinámicas positivas clasificamos al TT, según el VASIS (Vasovagal Syncope International Study) 19, como mixto, vasodepresor o cardioinhibitorio. Una respuesta mixta fue definida por una disminución de la FC > 20 lat/min y de la PA sistólica > 20 mmhg. La respuesta se consideró vasodepresora cuando se produjo una disminución de la PA sistólica > 20 mmhg sin cambios significativos en la FC. Se consideró respuesta cardioinhibitoria en los casos en que se produjo una brusca disminución de la FC > 20 lat/min sin disminución precedente de la PA sistólica. 17 El descenso progresivo, durante los primeros 5 min, de la PA sistólica asociado con mareos o náuseas, con ligera o nula bradicardia acompañante, fue definido como respuesta exagerada al DNI y no como un criterio de positividad. 20 Análisis estadístico Para realizar comparaciones se utilizó la prueba t de Student y el test de probabilidad exacto de Fischer. Se calcularon la sensibilidad, la especificidad y los valores positivo, negativo y global de la prueba, así como sus respectivos intervalos de confianza del 95% (IC 95%). La sensibilidad fue definida como la proporción de pacientes con síncope o presíncope con un TT positivo; la especificidad, como la proporción de voluntarios sanos con un TT negativo; el valor predictivo positivo, como la probabilidad de padecer SVV si el resultado del TT fuera positivo; el valor predictivo negativo como la probabilidad de que un sujeto con resultado negativo en la prueba esté realmente sano; y el valor global del test, como la probabilidad de obtener un resultado correcto (negativo en los controles y positivo en los casos de SVV). RESULTADOS Fueron evaluados 76 pacientes con sospecha de SVV, con una edad de 39,6 ± 2,4 años (media ± desvío estándar) y predominio del sexo femenino (59,2% versus 40,8%). El número de síncopes en el año previo fue 1,4 ± 0,1, y el de presíncopes 0,5 ± 0,1; en el 55,3% de los casos se produjeron en posición parado, en el 41,1% en posición sentado y en el 9,2% en estados postprandiales. El tiempo entre el último síncope y el TT fue de 53,2 ± 8,3 días. Los síntomas prodrómicos más frecuentes Vol 38 Nº 2 Abril-Junio

3 Vómitos Injuria Dolor Abdominal Náuseas Calor Palidez Sudoración Debilidad Mareos 1,3 PRODROMOS CASOS (n = 76) 7,9 9,2 18,2 22,4 22,4 27,8 34, % 50 Figura 1 fueron mareos, debilidad y sudoración (Figura 1). Se constataron situaciones estresantes en el 47,2% de los casos. El grupo control estuvo integrado por 18 pacientes asintomáticos cuya edad fue de 46,1 ± 5,4 años (sin diferencia significativa respecto de los casos; p = 0,2). Al igual que en los casos, predominó el sexo femenino (66,7%) no existiendo diferencias significativas (p = 0,4). Las características hemodinámicas en el estado basal, en los primeros 5 min y provocadas por el DNI se muestran en la Tabla 1. Las PA, sistólicas y diastólicas, y las FC de las diferentes etapas del protocolo no presentaron diferencias significativas entre los casos y los controles. Ninguno de los pacientes analizados tuvo TABLA 1 VARIACIONES DE LA PRESION ARTERIAL Y LA FRECUENCIA CARDIACA EN LAS DIFERENTES ETAPAS DEL PROTOCOLO Variable Casos (n = 76) Controles (n = 18) p Basal (acostado) PAS 123,7 ± 2,1 130,3 ± 5,3 0,183 PAD 75,6 ± 1,3 77,2 ± 2,9 0,593 FC 72,7 ± ,7 ± 2,8 0,076 Parado (5 minutos) PAS 121,1 ± 1,7 123,9 ± 4,0 0,483 PAD 80,1 ± 1,4 79,4 ± 2,6 0,841 FC 82,3 ± 1,6 79,8 ± 3,3 0,498 Provocada (DNI-SL) PAS 83,2 ± 3,0 90,0 ± 6,7 0,331 PAD 49,9 ± 2,7 57,2 ± 5,3 0,230 FC 82,0 ± 3,0 83,4 ± 4,9 0,825 PAS: presión arterial sistólica. PAD: presión arterial diastólica. FC: frecuencia cardíaca. hipotensión ortostática. El TT fue positivo en 46/76 casos (61,8%) y en 8/18 controles (44,5%). El tipo de SVV más frecuente fue el vasodepresor, tanto en los casos como en los controles, seguido por el tipo mixto y el cardioinhibitorio, sin mostrar diferencias significativas entre los grupos (Tabla 2). El tiempo entre la administración de DNI-SL y la presentación del síncope fue de 5,4 ± 0,6 min, en los casos, y de 4,6 ± 1,4 min en los controles (p = 0,5). No se observaron respuestas exageradas al DNI-SL. Según estos resultados, la sensibilidad del protocolo utilizado fue 61,8% (IC95% 49,9-72,5), la especificidad 55,6% (IC95% 31,3-77,6), el valor predictivo positivo 85,5% (IC95% 72,8-93,1), el valor predictivo negativo 25,6% (IC95% 13,6-42,4) y el valor global de la prueba 60,6% (IC95% 50-70,4). DISCUSION El TT, desde su introducción en 1986, es un método utilizado para el diagnóstico de síncopes de origen desconocido. 5,10 Al comienzo se realizaba en una sola etapa, pero posteriormente se incorporó al protocolo una fase con estimulación farmacológica, para incrementar TABLA 2 RESPUESTAS OBTENIDAS DURANTE EL TILT TEST Tilt test Casos Controles p Positivo 61,8% (n = 47) 44,4% (n = 8) 0,082 Vasodepresor 34,20% 27,80% 0,412 Mixto 23,70% 16,70% 0,382 Cardioinhibitorio 3,90% 0% 0,572 Negativo 38,2% (n = 29) 55,6% (n = 10) 0,082 68

4 OSCAR A. PELLIZZON ET AL UTILIDAD DIAGNOSTICA DEL TILT TEST el porcentaje de estudios positivos y mantener una buena especificidad 12,20, aunque hasta ahora no se estandarizó 7,9,12,24. Raviele y colaboradores 9 fueron los primeros que utilizaron nitroglicerina como estímulo farmacológico durante el TT para diagnosticar SVV. El mecanismo fisiopatológico del SVV no está totalmente dilucidado. Los nitratos, por su efecto vasodilatador sobre los vasos de capacitancia, disminuyen el retorno venoso durante la posición de pie, lo cual conduce a una reducción del volumen ventricular, generando un incremento reflejo del tono simpático y contracciones ventriculares intensas en una cavidad relativamente vacía. Presumiblemente, en pacientes susceptibles activa mecanorreceptores que desencadenan el reflejo de Bezold-Jarish, provocando hipotensión, bradicardia y síncope 10. La sensibilidad, especificidad y exactitud del TT es difícil de calcular porque no existe un criterio estándar para el diagnóstico de SVV. Solamente la exclusión de etiologías cardiovasculares o neurológicas, y/o la selección de pacientes con síntomas típicos de SVV permiten la real sensibilidad y exactitud del test. La mayoría de los estudios han evaluado la sensibilidad y la especificidad del TT con nitroglicerina sublingual, y pocos han utilizado DNI-SL. Además, todos ellos fueron realizados con una fase pasiva Valor diagnóstico del TT sin fase pasiva y potenciado con dinitrato de isosorbide sublingual Las guías europeas 10,17 establecieron una fase pasiva de 20 minutos y la posterior administración de nitratos; sin embargo, aún no hay consenso en relación con la duración y con la utilidad clínica de mantener una fase libre de fármacos. Nuestro grupo, en un trabajo previo 18 observó que el 87% de los síncopes se produjeron en la fase sensibilizada con DNI-SL. Aerts y Dendale 16 publicaron recientemente un estudio que evaluó al valor diagnóstico de un TT estimulado con nitroglicerina sublingual 0,4 mg en aerosol, sin fase pasiva, en pacientes con sospecha de SVV comparados con un grupo control sano. Nuestro trabajo se realizó con un protocolo semejante, pero utilizando DNI-SL, ya que la formulación nitroglicerina en aerosol no existe en nuestro medio. Además, este estudio incluyó un número mayor de casos (76 vs 31) y menos controles (18 vs 31). También difirieron las edades de nuestros casos (39,6 ± 2,4 años vs 46 ± 16 años) y las de los controles (46,1 ± 5,4 años vs 40 ± 18 años). El tiempo entre la administración del fármaco y el síncope fue de 5,4 ± 0, 6 min en nuestro estudio y de 7 ± 6 min en el de Aerts. Nuestro trabajo mostró una sensibilidad del 61,8%, semejante a otros trabajos 24-27, pero menor que la del estudio de Aerts (79%), lo cual podría deberse a que la cantidad de episodios sincopales previos al estudio, en nuestra evaluación, fue menor que en la de Aerts y colaboradores (3 ± 3 vs 1,4 ± 0,1). La especificidad en nuestro trabajo fue del 55,6% mientras que en el de Aerts fue del 87%; esta diferencia podría deberse a que el número de controles en nuestro estudio fue menor, de modo que el azar pudo haber influido en los resultados. Además, por consideraciones éticas, no creímos conveniente incluir a más pacientes sanos en una intervención farmacológica. Otra razón podría ser que la edad de nuestros controles fue mayor que en el trabajo mencionado y es sabido que la susceptibilidad a reacciones vagales puede incrementarse con los años 28. También hay que tener en cuenta que la nitroglicerina SL aerosol es de más rápida absorción que el DNI-SL; de todas maneras, es cuestionable que las diferencias farmacocinéticas entre ambas presentaciones tenga relevancia clínica. En nuestro trabajo determinamos los valores predictivos de la prueba, análisis que no fue realizado en otros estudios. El valor predictivo positivo fue del 85,5%, demostrando que esta metodología, en un alto porcentaje, sirve para corroborar o confirmar el diagnóstico ante la sospecha de un SVV. El valor predictivo negativo fue del 26,3%, relativamente bajo, lo que indica que aquellos que tengan un TT negativo no es seguro que realmente no presenten un SVV; esto no implicaría que pudiera haber recurrencias o evite la prosecución de más estudios. El valor global del test fue del 60,6%, que no difiere de las sensibilidades observadas en otros estudios, aunque no se puede hacer un análisis comparativo porque se utilizaron diferentes metodologías y fármacos. CONCLUSIONES Nuestros resultados indican que el TT estimulado con DNI-SL 1,25 mg sin una fase pasiva previa demostró ser exacto, sensible y con un alto valor predictivo positivo para provocar reacciones VV en pacientes con sospecha clínica de SVV. La utilidad diagnóstica de este breve protocolo sería semejante a la de aquellos de mayor duración realizados hasta el momento. Esto nueva metodología de TT es práctica, breve y fácil de realizar. SUMMARY DIAGNOSTIC VALUE OF ISOSORBIDE DINITRATE- STIMULATED TILT TEST WITHOUT THE PRIOR PASSIVE PHASE IN PATIENTS WITH SUSPECTED VASOVAGAL SYNCOPE The contribution of the passive phase for the tilt test protocol stimulated with isosorbide dinitrate may be of low value. We investigated the diagnostic value of sublingual isosorbide dinitrate without the preceding passive tilt phase in patients with suspected vasovagal syncope. Material and method. Seventy six patients (mean age 39.6 ± 2.4 years) with clinically suspected vasovagal syn- Vol 38 Nº 2 Abril-Junio

5 cope and 18 healthy volunteers (mean age 46.1 ± 5.4 years) were studied. Patients were studied in a motorized table at 60 and after attaining erect posture 1.25 mg of sublingual isosorbide dinitrate was administered. Sensitivity, specificity, positive and negative predictive value and overall value of the test were calculated. Results. The tilt test was positive in 46/76 cases and in 8/ 18 controls. The time between the administration of sublingual isosorbide dinitrate and syncope development was 5.4 ± 0.6 min and 4.6 ± 1.4 min, for cases and the controls, respectively (NS). Estimates were as follows: sensitivity 61.8% (IC95% ), specificity 55.6% (IC95% ), positive predictive value 85.5% (IC95% ), negative predictive value 25.6% (IC95% ) and overall test value 60.6% (IC95% ). Conclusions. Sublingual dinitrate isosorbide stimulated tilt protocol without a prior passive phase proved to be accurate, sensitive, quick and easy to perform; yielding a high positive predictive value to provoke vasovagal reactions. The diagnostic value of this protocol may be similar to those of longer duration. Key words: Vasovagal syncope. Tilt test. Sublingual isosorbide dinitrate. Bibliografía 1. Pellizzón OA: Síncope vasovagal o mediado neuralmente. Disponible en: 2. Sutton R: Vasovagal syncope. Prevalence and presentation. Eur Heart J 1999; 1 (Suppl): Kapoor WN, Smith MA, Miller NL: Upright tilt testing in evaluating syncope: a comprehensive literature review. Am J Med 1994; 97: Calkins H, Byrne M, el-abassi R, Kalbfleisch S, Langberg JJ, Morady F: The economic burden of unrecognized vasodepressor syncope. Am J Med 1993; 95: Brignole M, Disertori M, Menozzi C, Raviele A, Alboni P, Pitzalis MV, et al: Evaluation of Guidelines in Syncope Study Group. 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