PARÁMETROS BIOQUÍMICOS PARA EL DIAGNÓSTICO DE INSULINO RESISTENCIA Y DE SÍNDROME METABÓLICO EVALUADOS MEDIANTE TEST DE TOLERANCIA ORAL A LA GLUCOSA.

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1 Página 1 de 6 PARÁMETROS BIOQUÍMICOS PARA EL DIAGNÓSTICO DE INSULINO RESISTENCIA Y DE SÍNDROME METABÓLICO EVALUADOS MEDIANTE TEST DE TOLERANCIA ORAL A LA GLUCOSA. Parte 4: Estudio de la forma de la curva de Insulina y de los tiempos de pico máximo. Correlación con Insulino Resistencia y Síndrome Metabólico. Autores Daniel Leonardo Wolfthal Bioquímico - Especialista en Bioquímica Endocrinológica Graciela Susana Buccini Bioquímica - Especialista en Bioquímica Endocrinológica Institución Laboratorio 12 de Octubre Avda. 12 de Octubre 928 Quilmes- Pcia de Buenos Aires

2 Página 2 de 6 RESUMEN Se observó que el 58% de los IR(+) coincide con un desplazamiento del pico de Insulina (>60 minutos). Una de las hipótesis consiste en la disminución del clearence de Insulina por efecto de la IR muscular y hepática. Dada la frecuencia, se evaluó su utilidad como marcador complementario de IR, en aquellos casos SM(+)IR(-) por parámetros TTOGdependientes y no contándose con los cálculos para ISI0,120 y OGIS. Los individuos con picos a 90 y 120 presentan 66 y 10 de IR(+) respectivamente. El marcador desplazamiento-del-pico tiene un VPP:76% y Especificidad:82%. En la definición de SM-ATPIII y en SM-WHOy/oATPIII el empleo del marcador desplazamiento del pico luego de los datos de GLU0 GLU120 INS0 INS120, permite alcanzar Sensibilidad:10 en la detección de IR, equivalente al ISI0,120. La Especificidad es, respectivamente de 39 y 43%. En conclusión, el desplazamiento del pico de Insulina hacia tiempos mayores a 60 minutos post sobrecarga es un predictor de Insulino Resistencia que puede emplearse como observación agregada en un estudio secuencial para IR, luego de los datos de GLU0 GLU120 INS0 (HOMA) INS120, cuando no se dispone del cálculo del ISI0,120. SUMMARY We observed that 58% of IR(+)subjects show a bias of the Insulin peak from 60 onwards. The reason may be reduction of Insulin-clearence as consequence of muscular and hepatic IR. Due to the frequence of this bias, we considered evaluating it as complementary IR-marker for MS(+)IR(-)-subjects as obtained from OGTT-data: (0 - GLU 120 -GLU 0 -INS HOMA 120 -INS) and in case of no availability for calculation of ISI0,120 and OGIS. NCEP/ATPIII-SM definition is one of most popular among physicians. By it, 0 -GLU 120 -GLU 0 -INS are not enough to detect 10-IR in MS(+)-subjects. Consideration of ISI0,120 led to 10-Sensitivity for screening ATPIII-MS(+); yet, use of ISI0,120 is not widely spread. Prevalence of IR(+) among subjects with 90 -peak and 120 -peak are 66 and 10. Considering it as an IRmarker, Bias-of-peak has PPV:76%, Sensitivity:82%. In the ATPIII-MS definition and in the suggested (who-atpiii)- MS mixed definition, consideration of the Bias of the peak - marker after the (0 -GLU 120 -GLU 0 -INS HOMA 120 -INS) data leads to 10 Sensitivity for IR-detection, equivalent to the use of ISI0,120. Specificity of the marker ranges 39-43%. CONCLUSION: Bias-of-peak is an added observation to be used as IR-marker on IR-screening, after considering data from 0 - GLU, 120 -GLU, 0 -INS(HOMA), and120 -INS, in case calculations of ISI0,120 are not available.

3 Página 3 de 6 INTRODUCCIÓN En una anterior presentación se observó que en un número significativo de individuos el aumento en la prevalencia de IR coincide con un desplazamiento de los picos de Insulina hacia tiempos mayores a 60 minutos. Una de las hipótesis para explicar esto consiste en la disminución del clearence de Insulina por efecto de la IR muscular y hepática. Dado que este desplazamiento es un suceso frecuente, se pensó en evaluar su utilidad como marcador complementario de IR, con especial interés en aquellos casos de SM(+) en que resultara negativa la IR por los parámetros mencionados en la parte 3 de este estudio (GLU0, GLU120, INS0 con HOMA, INS120 ) y cuando no se contara con los programas para calcular los índices complementarios ISI0,120 y OGIS, que habitualmente permiten aumentar la Sensibilidad en la detección de IR, según se demostró en dicha presentación. Dado que para detectar el 10 de los individuos SM(+) según WHO o según EGIR no se requiere más que el dosaje de GLU0, GLU120, INS0 con HOMA, parece importante focalizar la atención en la definición de SM según el NCEP/ATPIII, una de las más empleadas por clínicos y cardiólogos. Se mostró que en esta definición la GLU0, GLU120, INS0 no alcanzan para detectar IR en el 10 de los individuos clasificados como SM(+). El agregado sucesivo de ISI0,120 permite llegar a 10 de Sensibilidad para SM por ATPIII, pero dicho índice aún no está difundido extensamente y disponer de un marcador simple como el desplazamiento del pico de Insulina sería de utilidad para orientar el diagnóstico. OBJETIVOS 1) Análisis de la forma de la curva de Insulina y de los tiempos de pico máximo en relación a la presencia de Insulino Resistencia y de Síndrome Metabólico. 2) Valor Predictivo Positivo, Sensibilidad y Especificidad del desplazamiento del pico de Insulina a tiempos mayores de 60 minutos como marcador alternativo de IR en la detección de SM. RESULTADOS Se evaluó el desplazamiento del pico de Insulina en el TTOG hacia tiempos mayores a 60 minutos como un marcador complementario de IR dinámica. La figura 20 muestra los % de IR(+) observados en los

4 Página 4 de 6 individuos que presentan su pico de Insulina a los 60 minutos, aquellos que lo presentan a los 90 y aquellos que a los 120 aún no muestran descenso. Figura 20 - % de IR en los individuos divididos según el tiempo en que ocurre el pico de Insulina: 60 minutos (presuntamente normal), 90 y 120. Se observa que todos los individuos con pico a 120 son IR(+). % IR según el pico de INS 10 8 % IR Pac con pico a 60' Pac con pico a 90' Pac con pico a 120' % IR 42% 66% 10 En vista de los datos del la fig.20, se consideró como marcador de IR el desplazamiento del pico de Insulina. Se calcularon para dicho marcador los VPP, Sensibilidad y Especificidad para detectar IR en la población estudiadada. La figura 21 izquierda muestra dichos valores para el desplazamiento en conjunto (pico mayor de 60 ). La figura 21 derecha muestra al marcador desplazamiento subdividido según el pico se produzca a los 90 o a los 120. Figura 21 - Izquierda: VPP, Sensibilidad y Especificidad para detectar IR mediante desplazamiento del pico de Insulina (>60 ). Derecha : los mismos datos, con los individuos agrupados según que el pico ocurra a 90 ó a 120. Desplaz pico INS (>60') como marcador de IR Desplazam pico INS (90' y 120') como marcador de IR % IR 5 % IR VPP Especif Sensib pico >60' 76% 82% 49% VPP Especif Sensib pico a 90' 64% 81% 36% pico a 120' %

5 Página 5 de 6 Para evaluar el incremento de la capacidad de detección de IR (en cuanto a Sensibilidad), se efectuó un estudio secuencial similar al presentado en la parte 3 de este trabajo, en el cual de los parámetros incorporados en el algoritmo C ( Irwho INS0 INS120 ISI0,120 OGIS ) se reemplazó al ISI0,120 y al OGIS por el marcador desplazamiento del pico. Al igual que en la parte 3 de esta presentación, se calculó para cada parámetro agregado en la secuencia el incremento en la Sensibilidad así como las variaciones en VPP y Especificidad. Esto se hizo sólo con las definiciones de SM ATPIII y la hipotética (propuesta en la parte 3) SM mixta (WHO y/o ATPIII).. Estos resultados se observan en la Fig.22. Figura 22 Estudio del marcador desplazamiento del pico de Insulina en un algoritmo secuencial. Izquierda: para la detección de SM según ATPIII. Se observa que el marcador desplazamiento del pico (>60 ) permite alcanzar el 10 de Sensibilidad para detectar SM por ATPIII. Derecha: para la detección de SM por criterio mixto propuesto(who y/o ATPIII). También en esta definición de SM se observa que el marcador desplazamiento del pico (>60 ) permite alcanzar el 10 de Sensibilidad para detectar SM. detección de SM por ATPIII detección de SM defin WHO-ATPIII IRwho (homa) más INS0' más INS120' más pico>60' VPP 44% 43% 41% 38% Sens 88% 91% 98% 10 Espec 59% 56% 49% 39% IRwho (homa) más INS0' más INS120' más pico>60' VPP 56% 55% 52% 47% Sens 9 93% 99% 10 Espec 64% 62% 54% 43% DISCUSION La incidencia de IR en los individuos aumenta a medida que el pico de Insulina se desplaza de 60 a 90 y 120 minutos, siendo en este último caso de 10. Esto significa que, más allá del análisis de cada parámetro individual, la totalidad de los individuos que en nuestra base de datos tuvieron pico a 120

6 Página 6 de 6 minutos son IR, mientras que lo es el 66% de aquellos con pico a 90 minutos, y sólo el 42% de los que presentan el pico habitual, a los 60 minutos. El VPP del marcador desplazamiento del pico a tiempos mayores de 60 minutos es del 76% para detectar IR; si consideramos a los individuos con pico máximo a los 120 de la sobrecarga de glucosa llega al 10, al igual que la Especificidad pero es importante tener en cuenta que su Sensibilidad es del 28%. Esto permite postularlo no como un marcador aislado sino como un elemento agregado a observar y tener en cuenta en un estudio o algoritmo secuencial. Según se observa en la Figura 22 aquellos pocos casos de pacientes que calificando SM(+) por ATPIII resultan ser IR(-) y continúan así aún luego de evaluar la INS120, pueden ser recategorizados como IR (+) con el empleo del marcador desplazamiento del pico, y lo mismo ocurre cuando consideramos en forma conjunta los criterios WHO-ATPIII, llegándose en ambos casos al 10 de Sensibilidad. También es cierto que el agregado de este marcador produce disminución en el VPP y en la Especificidad.. CONCLUSIONES El desplazamiento del pico de Insulina hacia tiempos mayores a 60 minutos post sobrecarga oral de glucosa es un elemento predictor de Insulino Resistencia que, por sus características puede emplearse como observación agregada en un estudio secuencial para definir IR, luego de los datos de Glucosa basal y 120minutos post sobrecarga glucídica, las Insulinemias a los mismos tiempos, el HOMA y los índices TTOG-dependientes (ISI0,120 y OGIS). CORRESPONDENCIA Dr. Daniel L. Wolfthal Laboratorio 12 de Octubre Avda. 12 de Octubre 928 (1878) QuilmesPcia de Buenos Aires wdaniel@xlnet.com.ar