EL ENSAYO CLINICO EN ESPAÑA

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1 EL ENSAYO CLINICO EN ESPAÑA

2 FARMAINDUSTRIA 2001 Realización: Equipo de Diseño La Luna de Madrid, S.A. Queda prohibida la reproducción total o parcial de la presente obra bajo cualquiera de sus formas, gráficas o audiovisuales, sin la autorización previa y escrita del editor, excepto citas en revistas, diarios o libros, siempre que se mencione la procedencia de las mismas. Depósito Legal: M ISBN: Imprime: Eurocolor, S.A.

3 EL ENSAYO CLINICO EN ESPAÑA Director ANTONIO G. GARCÍA Director Asociado LUIS GANDÍA Serie Científica Madrid, 2001

4 I N D I C E 9 INTRODUCCIÓN ANTONIO G. GARCÍA SECCIÓN I: FARMACOLOGIA PRECLINICA EN EL DESARROLLO DE UN FARMACO El fármaco y su receptor LUIS GANDÍA JUAN Y ANTONIO G. GARCÍA La circulación del medicamento en el organismo. Farmacocinética ALFONSO DOMÍNGUEZ-GIL HURLÉ Estudios de toxicidad ALVARO GALIANO SECCIÓN II: ESTUDIOS DE BIOEQUIVALENCIA GENERICOS Y SUSTITUCION DE MEDICAMENTOS Estudios de bioequivalencia: análisis y aspectos metodológicos FRANCISCO ABAD SANTOS, ESTHER MARTÍNEZ SANCHO Y MARÍA ANGELES GÁLVEZ MÚGICA Limitaciones de los estudios de bioequivalencia: aspectos prácticos JESÚS FRÍAS INIESTA, PEDRO GUERRA LÓPEZ, ARTURO SOTO MATOS-PITA Y ANTONIO J. CARCAS SANSUÁN

5 6 EL ENSAYO CLINICO EN ESPAÑA Sustitución de medicamentos: equivalencias e inequivalencias ANTONIO G. GARCÍA Y MANUELA G. LÓPEZ SECCIÓN III: LAS DISTINTAS FASES DEL ENSAYO CLINICO Ensayos clínicos fases I y II FRANCISCO ABAD SANTOS, ESTHER MARTÍNEZ SANCHO Y MARÍA ANGELES GÁLVEZ MÚGICA Ensayos clínicos fase III JESÚS HONORATO El ensayo clínico en oncología JOSÉ ENRIQUE ALÉS MARTÍNEZ Estudios de seguridad de medicamentos: métodos para detectar las reacciones adversas y valoración de la relación causa-efecto JUAN ANTONIO ARMIJO Y MARIO GONZÁLEZ RUIZ Análisis y gestión de riesgos en farmacovigilancia: organización de la farmacovigilancia en España FRANCISCO J. DE ABAJO, DOLORES MONTERO, MARIANO MADURGA Y RAMÓN PALOP Farmacoeconomía y desarrollo de medicamentos JOSÉ ANTONIO SACRISTÁN SECCIÓN IV: LA INVESTIGACION CLINICA EN ESPAÑA: ORGANIZACION Y PERSPECTIVAS Centros Nacionales de Investigación Biomédica: presente y futuro JOSÉ ANTONIO GUTIÉRREZ

6 INDICE El Instituto de Investigaciones Biomédicas August Pi i Sunyer JOAN RODÉS Organización de la investigación clínica en España: cómo ser competitivos con otros países europeos FERNANDO GARCÍA ALONSO Comité Etico de Investigación Clínica FRANCISCO ABAD SANTOS Y MARÍA ANGELES GÁLVEZ MÚGICA Buenas prácticas clínicas (BPC) y Normas ICH (Conferencia Internacional de Armonización) JESÚS FRÍAS INIESTA Papel de las CROs en la aplicación de las normas de buena práctica clínica y como puente entre el centro hospitalario y el promotor de un ensayo clínico MUNTHER ALAMI Y VICENTE ALFARO Investigación y desarrollo de nuevos fármacos en el umbral del siglo XXI PEDRO SÁNCHEZ GARCÍA

7 INTRODUCCION ANTONIO G. GARCÍA Catedrático de Farmacología Departamento de Farmacología y Terapéutica Facultad de Medicina Universidad Autónoma de Madrid Este libro recoge las conferencias presentadas en la III Escuela de Farmacología Teófilo Hernando, celebrada el pasado agosto de 2000 en la Universidad Internacional Menéndez Pelayo (UIMP). La historia de esta Escuela es la siguiente. En 1996, el recién nombrado rector de la UIMP, profesor José Luis G a rcía Delgado, me pidió que organizara una Escuela científica dentro de los cursos de verano que se celebran cada año en el imponente marco del Palacio de la Magdalena. Así inició su andadura la Escuela de Farmacología Te ó f i l o Hernando, que este año hemos dedicado a analizar la situación de El Ensayo Clínico en España, el pasado agosto. Como en ediciones anteriores, este curso contó con el generoso patrocinio de Farmaindustria y versó sobre la investigación clínica de nuevos medicamentos. Desde que en los años 60 se produjera el desastre de la talidomida (niños que nacieron con cuadros de focomelia, de madres que tomaron ese fármaco durante el primer trimestre de su embarazo), los Gobiernos han establecido rigurosas directrices para estudiar los efectos beneficiosos y perjudiciales de los nuevos medicamentos, en voluntarios sanos o en pacientes. De ahí que eligiéramos esta temática tan actual, que recogemos aquí, en la serie de publicaciones científicas de Farmaindustria. El primer día del curso El Ensayo Clínico en España estuvo dedicado, precisamente, al análisis de los estudios de laboratorio necesarios para que las agencias gubernamentales que regulan los medicamentos autoricen la administración de una nueva molécula a seres humanos. Las lecciones, mesas redondas y debates estuvieron a cargo de profesores de farmacología de las Universidades Autónoma de Madrid (yo mismo, que organizo esta Escuela

8 10 EL ENSAYO CLÍNICO EN ESPAÑA desde 1996, en la UIMP; y Luis Gandía, secretario de la Escuela), Salamanca (Alfonso Domínguez-Gil Hurlé) y los laboratorios farmacéuticos INIBSA (Alvaro Galiano). Muchos de los alumnos matriculados en el curso participaron también, de manera muy activa, en los debates. Un tema particularmente polémico fue el de los estudios de toxicología que es preciso realizar en varias especies animales, antes de que los Ministerios de Sanidad de los EE.UU., Europa y Japón den el visto bueno a estudios de nuevos fármacos en seres humanos. Se necesitan cientos de animales, dos años de investigaciones y más de millones de pesetas para conocer si un fármaco, que puede convertirse en el futuro en un buen medicamento, posee la suficiente seguridad para administrarlo a los primeros voluntarios sanos. Este tema despierta gran sensibilidad en organizaciones protectoras de animales, que consideran innecesarios tales estudios. Sin embargo, los encendidos debates sobre el tema concluyeron que los estudios de seguridad de nuevos fármacos, re a l i z a d o s en cultivos celulares, o en experimentos en tejidos aislados, no garantizan la inocuidad de un futuro fármaco cuando se administra por vez primera a personas sanas o enfermas. Como mal menor se intenta reducir el número de animales que son precisos para cada prueba de toxicidad de un nuevo fármaco. El segundo día del curso se dedicó al polémico tema de los fármacos genéricos y las marcas, y de la sustitución por el fármacéutico de los medicamentos prescritos por el médico. Este tema ha tenido un amplio eco en los diversos medios de comunicación, a raíz de la difusión de la Orden Ministerial de Precios de Referencia; esta Orden faculta al farmacéutico para sustituir un medicamento prescrito por el médico, por otro equivalente más barato, si el medicamento prescrito rebasa el dintel de un precio de referencia establecido por el Ministerio de Sanidad. Curiosamente, el paciente podrá evitar la sustitución siempre que esté dispuesto a pagar la diferencia de precio; pero al médico se le deja fuera de este proceso sustitutorio. Con esta Orden, un paciente que padezca una enfermedad crónica (hipertensión, artritis reumatoidea, insuficiencia cardíaca, depresión) puede ser tratado un mes con un genérico de un determinado medicamento, otro mes con una marca, y otro con otro genérico,... y así sucesivamente. Con la introducción de las especialidades farmacéuticas genéricas (EFG), el farmacéutico empieza a disponer de decenas de preparados farmacéuticos que contienen el mismo principio activo, aunque distintos excipientes y forma de preparación de los comprimidos, cápsulas, tabletas o soluciones. Ello puede ocasionar problemas de ajustes de dosis que pueden revestir relevancia clínica en pacientes con enfermedades cardiovasculares y neuropsiquiátricas. La duda radica en si todos los medicamentos genéricos de un mismo fármaco poseen las mismas propiedades de eficacia y seguridad, y si su inter-

9 INTRODUCCIÓN 11 cambiabilidad indiscriminada puede presentar riesgos para el paciente. El grado de semejanza entre una marca de un medicamento cuya patente ha expirado, y un genérico, se establece a través de los denominados estudios de bioequivalencia, que fueron analizados con rigor por los profesores Francisco Abad (Hospital Universitario de la Princesa, Madrid), Jesús Frías (Hospital Universitario La Paz, Madrid) y yo mismo. Estos estudios se realizan en voluntarios sanos, generalmente estudiantes de Medicina, a los que se administra la marca de referencia y el candidato a medicamento genérico. Tras la administración de uno u otro comprimido se toman muestras seriadas de sangre y se analizan las concentraciones del medicamento genérico problema y de la marca de referencia. Luego se estiman unas variables cinéticas para conocer si marca y genérico son esencialmente similares, dentro de unos márgenes de variación que fijan las agencias reguladoras de medicamentos. El punto álgido de la discusión se reflejó en el encendido debate que siguió a la Mesa Redonda sobre Sustitución de Medicamentos. Los ponentes fueron tres catedráticos de Farmacología, los pro f e s o res Fernando de A n d r é s (Universidad Complutense de Madrid), Jesús Honorato (Clínica Universitaria de Navarra) y Alfonso Domínguez-Gil Hurlé (Universidad de Salamanca). Se trataba de definir la calidad de los medicamentos genéricos, cuya única razón de ser es económica, ya que abaratarán los costes de la prestación farmacéutica, aunque no van a ser la solución para el creciente gasto sanitario. Médicos y farmacéuticos estuvieron de acuerdo en que la calidad de los medicamentos genéricos, con los criterios re g u l a d o res actuales, está asegurada en España. Sin e m b a rgo, hubo profundo desacuerdo en lo que se re f i e re a la sustitución por el farmacéutico de medicamentos equivalentes, a espaldas del médico. Entre los argumentos esgrimidos en contra de la sustitución se resaltó el deterioro de la relación médico-paciente, la pérdida de confianza del paciente en su médico, el riesgo de que se descontrole una enfermedad, falta de eficacia o aumento de toxicidad. Los argumentos a favor de la sustitución se relacionan con la semejanza y calidad de los genéricos y marcas, y con la preparación técnico-profesional del farmacéutico. Ni que decir tiene que en el intenso debate, que se extendió durante 3 horas, los argumentos en contra de la sustitución fueron esgrimidos mayoritariamente por los médicos, y los argumentos a favor de la sustitución por los farmacéuticos. Ello indica que unos y otros están lejos del consenso y que aún oiremos hablar mucho acerca de este problema, que levanta tanta polémica. Lo curioso es que en los otros países europeos en los que se han introducido los precios de referencia, es el médico quien decide si el medicamento que prescribe puede ser intercambiado o no por otro equivalente. Por qué en España se excluye a los médicos de esta decisión?. La pregunta quedó en el aire.

10 12 EL ENSAYO CLÍNICO EN ESPAÑA El tema de la investigación biomédica en el hospital y de los ensayos clínicos (estudios realizados en enfermos para evaluar la eficacia y seguridad de nuevos medicamentos) ocupó el tercer día de actividades de la Escuela de Farmacología Teófilo Hernando de la UIMP. El doctor Francisco Abad (Hospital Universitario de la Princesa, Madrid) analizó la metodología de los ensayos clínicos fases I y II, que se hacen en pequeñas muestras de voluntarios sanos o de pacientes, para tantear la eficacia y seguridad de dosis crecientes de un nuevo fármaco. Por su parte, el doctor Jesús Honorato (Clínica Universitaria de Navarra, Pamplona) analizó la estructura del ensayo clínico en fase III, que se realiza en un gran número de pacientes para establecer definitivamente la eficacia terapéutica y el riesgo de producción de reacciones adversas de esa nueva medicación. Las agencias reguladoras de medicamentos (en España, la Agencia del Medicamento, del Ministerio de Sanidad y Consumo), a través de comisiones técnicas (en España, la Comisión de Evaluación de Medicamentos de uso humano; CODEM), se apoyan en los datos científicos obtenidos en los ensayos clínicos fases I, II y III para aquilatar la relación beneficio-riesgo de un nuevo medicamento. El doctor Fernando de Andrés, Presidente de la CODEM, expuso algunos ejemplos sobre la dificultad que existe en muchas ocasiones para delimitar con claridad esa relación beneficio-riesgo de los nuevos medicamentos. A pesar de todos los costosísimos estudios que se realizan (el desarrollo de un nuevo medicamento puede necesitar inversiones de hasta millones de pesetas), se autorizan medicamentos que, después de su utilización amplia en grandes poblaciones de pacientes, generan reacciones adversas no detectadas en las muestras de pacientes más reducidas de los ensayos clínicos. Por ello, las agencias reguladoras ponen cada vez más alto el listón para la autorización de nuevos medicamentos. Ello ha generado quejas en la industria farmacéutica europea, porque cada vez se exigen más estudios para la autorización del registro de un nuevo medicamento, con el consiguiente incremento de las inversiones para la investigación, una situación que afecta negativamente la actividad investigadora, particularmente la de las empresas farmacéuticas pequeñas o medianas. Como es habitual en la Escuela de Farmacología Teófilo Hernando, de la UIMP, el día se cerró con una mesa redonda, en este caso dedicada a la situación de la investigación clínica en España. La moderó el doctor José Antonio Gutiérrez, que ha dirigido varios años el Instituto de Salud Carlos III, que pretende servir de catalizador e impulsor de la investigación de calidad en los hospitales españoles. El doctor Fernando García Alonso, director del extinto FIS (Fondo de Investigación Sanitaria), asoció la práctica de una buena investigación clínica a la de una buena asistencia sanitaria en el hospital. Por su

11 INTRODUCCIÓN 13 parte, el doctor Jesús Frías (Hospital Universitario La Paz, Madrid) expuso las normas de buenas prácticas para desarrollar una investigación clínica con calidad y credibilidad. El doctor Francisco Abad describió el funcionamiento de los Comités Eticos de Investigación Clínica, que deben velar por la seguridad de los pacientes y la calidad de la investigación que se practica en ellos. Finalmente, el doctor Munther Alami (director de la Escuela del Medicamento, Barcelona) resaltó la creciente actividad de empresas que organizan la investigación clínica, y que sirven de puente entre los laboratorios farmacéuticos y los investigadores del hospital. En el animado debate que siguió a las ponencias se hizo énfasis en la necesidad de invertir más para ser más competitivos a nivel internacional. Pero se recalcó que la inversiones debían venir no solo del Estado sino también de la industria farmacéutica. Existe consenso internacional en que el Estado debería invertir en investigación biomédica el 1% del presupuesto sanitario total, es decir unos millones de pesetas. El doctor Gutiérrez estimó que en la actualidad se invierte la mitad de esa suma, a la que habría que añadir los presupuestos del FIS (unos millones de pesetas) y los del Instituto de Salud Carlos III. Por su parte, la industria farmacéutica invierte en ensayos clínicos unos millones de pesetas al año. Son cifras muy aproximadas pero que permiten concluir que todos, Gobierno e Industria, deberán duplicar sus inversiones en investigación biomédica en la presente legislatura. La cuarta jornada de la Escuela de Farmacología Teófilo Hernando discurrió por tres derroteros. Por un lado, el doctor José Enrique Alés (Hospital Ruber Internacional, Madrid y Departamento Técnico-Científico de Farmaindustria) analizó las peculiaridades de los ensayos clínicos de nuevas terapias para el cáncer. El avance en la última década ha sido lento pero, en algunos casos, espectacular; tal es el caso de la profilaxis del cáncer de mama con tamoxifeno, o de la combinación de varios fármacos en tumores sólidos de colon, pulmón o estómago. En el debate se suscitó una cuestión sumamente interesante; sabido es que la quimioterapia anticancerosa produce una pléyade de efectos adversos que deterioran considerablemente la calidad de vida del paciente. A pesar de ello, y de que muchos ensayos clínicos demuestran solo unos pocos meses de supervivencia con las nuevas terapias, a costa de severas reacciones adversas, muchos pacientes quieren someterse a ellas para prolongar su vida todo lo que puedan. Los familiares que cuidan al paciente que sufre tan devastadora enfermedad ven con más pesimismo estos pequeños avances de la quimioterapia anticancerosa. P recisamente fueron los efectos adversos de los fármacos el segundo tema objeto de debate de esta cuarta jornada. El doctor Juan Antonio Armijo (Hospital Valdecilla, Universidad de Cantabria) analizó los tipos de estudios de far-

12 14 EL ENSAYO CLÍNICO EN ESPAÑA macovigilancia que se realizan para detectar las reacciones adversas que producen los nuevos medicamentos tras su comercialización. Por su parte, el doctor Francisco de Abajo (Jefe del Servicio Español de Farmacovigilancia, de la Agencia Española del Medicamento, Ministerio de Sanidad y Consumo) puso algunos ejemplos de los complicados estudios que hay que realizar para imputar una determinada reacción adversa a un nuevo medicamento. Casos tan graves como el de la talidomida, que produjo drásticas malformaciones congénitas al filo de los años 60, no se han re p roducido, probablemente porque se han d e s a r rollado amplias redes de farmacovigilancia regionales, nacionales y supranacionales, para la generación de alarmas y la pronta detección de un efecto tóxico grave, asociado al uso masivo de un medicamento. Finalmente, el tercer tema de la jornada se relacionó con la organización y perspectivas de la investigación biomédica en España. El doctor José Antonio Gutiérrez (Hospital Clínico de Madrid) fue el artífice de la creación de centros nacionales de investigación, en el seno del Instituto de Salud Carlos III. Relató su experiencia con el Centro Nacional de Investigaciones Oncológicas que dirige el doctor Mariano Barbacid, y con el Centro Nacional de Investigaciones Cardiovasculares, que no pudo cuajar durante el periodo último de 4 años en que ha dirigido el Instituto de Salud Carlos III. Por su parte, el profesor Juan Rodés (Hospital Clinic, Barcelona) contó su experiencia con otro modélico instituto de investigaciones biomédicas, denominado Pi Suñer, que cuenta con más de un centenar de investigadores, unos presupuestos de varios cientos de millones de pesetas y una gran autonomía de gestión y de contratación de personal, a través de una Fundación para la investigación. La III Escuela de Farmacología Teófilo Hernando culminó sus actividades el viernes 25 de agosto, con dos temas muy actuales. Uno versó sobre farmacoeconomía y fue desarrollado por el doctor José Antonio Sacristán (Laboratorios Ely Lilly). El tema de la farmacoeconomía preocupa, cada vez más, y quizás veamos pronto que, además de eficacia y seguridad, se exigirá a los nuevos medicamentos estudios de coste-efectividad, antes de que se acepte su re g i s t ro. El tema que sirvió a modo de conferencia de clausura del curso, versó sobre el des a r rollo de nuevos medicamentos al filo del siglo XXI; fue expuesto por el Presidente de la Sociedad Española de Farmacología, profesor Pedro Sánchez García, catedrático y director del Departamento de Farmacología y Terapéutica de la UAM, quien destacó las nuevas estrategias que se seguirán en el nuevo siglo para buscar nuevos medicamentos: genómica, biotecnología, química combinatoria, cribado farmacológico intensivo y bioinformática. Espero que disfruten del contenido de estas ponencias, que nos han parecido interesantes para recogerlas en este libro de la serie científica de Farmaindustria.

13 SECCIÓN I: FARMACOLOGIA PRECLINICA EN EL DESARROLLO DE UN FARMACO

14 CAPÍTULO 1 EL FARMACO Y SU RECEPTOR LU I S GA N D Í A AN TO N I OG. GA R C Í A Departamento de Farmacología y Terapéutica Facultad de Medicina Universidad Autónoma de Madrid El conocimiento del mecanismo de acción de los nuevos productos constituye un elemento fundamental a la hora de solicitar la aprobación de un nuevo producto como Producto en Investigación clínica (PEI) y, por tanto, como paso previo a su uso en humanos. El estudio de los diferentes efectos y mecanismos de acción de los fármacos constituye el objetivo final de la rama de la Farmacología conocida como Farmacodinamia, que tratará por tanto de establecer las interacciones de carácter químico y/o físico entre el medicamento y las células diana, así como de identificar la sucesión o secuencia completa de acontecimientos que conducen al efecto final del fármaco. 1. Lugar de acción de los fármacos Los efectos de casi todos los fármacos se producen como consecuencia de su interacción con componentes macro m o l e c u l a res del organismo. Así, los fármacos, generalmente sustancias de naturaleza química, son capaces de pro v o- car modificaciones bioquímicas específicas sobre determinados órganos o sistemas modulando procesos patológicos (se producirá un efecto terapéutico ) o alterando funciones fisiológicas (se producirá un efecto tóxico ). Existen diferentes lugares sobre los que pueden interaccionar los fármacos de forma específica para producir sus acciones farmacológicas, tales como rec e p t o res, enzimas, canales iónicos y moléculas transportadoras, entre otros, pero no debemos olvidar que también existen fármacos cuyos efectos no pueden adscribirse a su acción sobre una de estas estructuras, por ejemplo, las sustan-

15 18 EL ENSAYO CLÍNICO EN ESPAÑA cias quelantes que se emplean en la clínica o los antiácidos alcalinos empleados para neutralizar el ácido gástrico. A n a l i z a remos a continuación las principales e s t ructuras orgánicas que pueden actuar como dianas farmacológicas: 1.1. Enzimas A este nivel, la administración de un determinado fármaco puede alterar la actividad de una determinada enzima a través de varios mecanismos: inhibición, activación, ejerciendo una actividad enzimática per se, o como falso substrato para la enzima. En el caso de los fármacos que inhiben la actividad de una determinada enzima (de forma total o parcial), el efecto farmacológico observado dependerá de la función que normalmente ejerce dicha enzima. Un ejemplo típico lo constituyen los fármacos inhibidores de la acetilcolinesterasa, que actúan impidiendo la degradación del neurotransmisor acetilcolina y, por tanto, favoreciendo el incremento de este neurotranmisor a nivel sináptico, lo que conduce a mejorar la neurotransmisión colinérgica, resultando de gran utilidad en pacientes con enfermedad de Alzheimer. En otras ocasiones, el fármaco va a ser capaz de estimular o incrementar la actividad enzimática, como es el caso de la heparina, cuya unión a la antitrombina III va a incrementar la actividad de ésta favoreciéndose así el efecto anticoagulante de esta enzima. Existen determinadas patologías genéticas en las que se puede producir un déficit de determinadas actividades enzimáticas y en las que se puede recurrir a la administración de fármacos como terapia sustitutiva de la enzima afectada. Es el caso de la administración de enzimas pancreáticas en pacientes que sufren determinados procesos de malabsorción, o de la administración de factores de la coagulación en pacientes con hemofilia. Finalmente, existe otra situación en la que el fármaco puede actuar como falso substrato para una determinada enzima, originándose un producto con una menor potencia que el producto endógeno o incluso un producto inactivo. El ejemplo más característico de este tipo de mecanismo de acción lo constituye la alfa-metil-dopa, cuya biotransformación va a dar lugar a un falso neurotransmisor con una menor actividad intrínseca que la dopamina Moléculas transportadoras Los fármacos que actúan a este nivel va a inhibir diversos procesos fisiológicos que re q u i e ren de la actividad de un transportador de membrana. Uno de los ejemplos más característicos lo constituyen muchos fármacos antidepre s i v o s, que actúan inhibiendo la recaptación de la noradrenalina y/o de la sero t o n i n a

16 EL FÁRMACO Y SU RECEPTOR 19 por las terminaciones nerviosas adre n é rgicas y sero t o n i n é rgicas, incre m e n t a n d o las concentraciones de estos neuro t r a n s m i s o res en la hendidura sináptica Canales iónicos La actividad de los diversos canales iónicos presentes en la membrana celular, especialmente en las células excitables, puede ser regulada de forma diferente por la administración de fármacos. Así, existen en primer lugar fármacos cuya unión a un receptor puede favorecer la apertura de un canal iónico acoplado a este receptor. Esto ocurre con los receptores para varios neurotransmisores, entre los que cabe destacar al receptor colinérgico nicotínico, el receptor de GABA A y los receptores de glutamato, aspartato y glicina. Desde el punto de vista terapéutico, muchos fármacos pueden actuar como moduladores alostéricos de estos canales iónicos, por ejemplo las benzodiacepinas, que modulan de forma alostérica el receptor GABA A, favoreciendo la entrada de cloruro en las células, o los moduladores alostéricos del receptor nicotínico neuronal (tacrina, galantamina), que mejoran la neurotransmisión colinérgica y resultan de gran utilidad en pacientes con enfermedad de Alzheimer. En otras ocasiones, la activación o modulación del canal iónico se producirá de forma indirecta, a través de diversos mecanismos de transducción receptorial (proteínas G, Ca 2+ intracelular, IP 3, proteína quinasas), y que comentaremos más adelante en este capítulo. Finalmente, es de destacar que en muchas ocasiones la actividad del canal iónico va a ser regulada directamente por la unión del fármaco a determinados puntos de la estructura del canal iónico. Es el caso de los anestésicos locales que bloquean los canales de Na + voltaje-dependientes, o los derivados dihidropiridínicos, que bloquean los canales de Ca 2+ voltaje-dependientes Receptores Si bien algunos autores utilizan el término receptor para referirse a cualquier molécula biológica con la que interaccionan los fármacos para ejercer sus efectos (según este criterio también se considerarían receptores las enzimas, los transportadores de membrana y los canales iónicos), los receptores propiamente dichos se pueden definir como aquellas moléculas biológicas o estructuras macromoleculares altamente especializadas cuya misión es servir como sitio de reconocimiento específico de neurotransmisores, hormonas y otros mediadores. Los fármacos podrán actuar sobre estos receptores fisiológicos, ejerciendo efectos de tipo agonista (mimetizando las acciones del ligando fisiológico) o de tipo antagonista (bloqueando al ligando fisiológico).

17 20 EL ENSAYO CLÍNICO EN ESPAÑA La unión de un fármaco a un receptor va a conducir indudablemente a la producción de un efecto biológico, que se puede producir de forma muy rápida (en milisegundos) o de forma lenta (horas e incluso días) gracias a existencia de distintos mecanismos de trasducción receptorial (regulación de expresión génica, proteínas G, proteínas quinasas, fosfatasas). Revisaremos a continuación algunos aspectos de la interacción fármaco-receptor que resultarán de gran utilidad a la hora de caracterizar el mecanismo de acción de nuevos fármacos con potencialidad terapéutica. 2. Interacción fármaco-receptor La magnitud de la respuesta biológica producida como consecuencia de la unión de un fármaco a su receptor va a ser proporcional al número de complejos fármaco-receptor formados y, por tanto, de la concentración del fármaco a nivel de su sitio de acción, que a su vez va a estar condicionada principalmente por la dosis de fármaco administrada y por otros factores de tipo farmacocinético que pueden afectar a la absorción, la distribución y la biotransformación del fármaco y que serán objeto de revisión en otro capítulo. Una vez alcanzadas concentraciones suficientes del fármaco en la vecindad de sus respectivos receptores, el establecimiento de la unión fármaco-receptor va a estar condicionada por dos propiedades fundamentales del fármaco, a saber: a) Afinidad: definida como la capacidad que posee un fármaco para unirse al receptor específico y formar el complejo fármaco-receptor. b) Actividad intrínseca: definida como la capacidad de un fármaco de, una vez unido a su receptor, activarlo, poniendo en marcha una cadena de acontecimientos que finalmente conducen al efecto farmacológico. Dependiendo de las características de afinidad y actividad intrínseca del fármaco, distinguiremos tres tipos de fármacos: 2.1. Fármaco agonista Es aquel que posee una gran afinidad por el receptor junto con una alta actividad intrínseca. Es capaz de generar una respuesta similar a la obtenida con el ligando endógeno Fármaco antagonista Es aquel que posee afinidad por el receptor (es capaz de unirse a él) pero que carece de actividad intrínseca (no produce respuesta farmacológica). Es-

18 EL FÁRMACO Y SU RECEPTOR 21 tos fármacos van a actuar disminuyendo o inhibiendo, dependiendo de la dosis, el efecto de los agonistas, ya sean fármacos o ligandos endógenos, bien por impedir la unión fármaco-receptor o bien impidiendo la generación de las reacciones secundarias a la formación de dicho complejo. Estos dos distintos mecanismos de acción permiten distinguir dos tipos de antagonistas: competitivos (el agonista y el antagonista compiten por su unión al mismo receptor) y no competitivos (el antagonista se une al receptor en un sitio diferente a donde lo hace el agonista, de tal forma que disminuye o evitan la activación del receptor por éste) Fármaco agonista parcial o antagonista mixto: Posee afinidad por el receptor pero su actividad intrínseca es menor que la del agonista o el ligando endógeno. Pueden provocar una respuesta agonista o antagonista, dependiendo de la concentración del agonista puro. Así, a bajas concentraciones del agonista puro, el agonista parcial puede incrementar el efecto agonista, mientras que a altas concentraciones del agonista puro el agonista parcial se va a comportar como antagonista. 3. Cuantificación del efecto farmacológico La teoría clásica de los receptores postulada por A.J. Clark (1933), asume que la unión de un fármaco a su receptor es de carácter reversible y que el efecto de un fármaco va a ser proporcional al número de receptores ocupados, alcanzándose la máxima respuesta del fármaco cuando todos sus receptores estén ocupados. Estos postulados fueron posteriormente modificados por Ariens (1954), Stephenson (1954) y Furchgott (1956), quienes sugirieron que si bien el efecto de un fármaco es proporcional al número de complejos fármaco-receptor formados, en última instancia depende de la actividad intrínseca del fármaco en cuestión. Este nuevo concepto permite deducir que se puede alcanzar una misma respuesta máxima con dos fármacos que tengan la misma actividad intrínseca, aunque ambos muestren diferentes afinidades por el receptor, simplemente incrementando suficientemente las concentraciones del fármaco. Actualmente, para caracterizar todos estos aspectos del mecanismo de acción de un fármaco, éste es habitualmente expresado en forma de curva dosis-respuesta, representando la relación existente entre la magnitud de la respuesta observada frente a la dosis administrada. Para la mayoría de los fármacos se obtiene una curva gradual, incrementándose el efecto farmacológi-

19 22 EL ENSAYO CLÍNICO EN ESPAÑA co progresivamente al incrementarse la dosis. La correspondiente representación utilizando una escala logarítmica suele originar una curva de tipo sigmoide en la que podemos determinar diversos parámetros, entre los que cabe destacar: a) Eficacia: se corresponde con la máxima respuesta que va a producir un fármaco y va a depender, en principio, del número de complejos fármaco-receptor y de la eficiencia con la que este complejo desencadena la secuencia de eventos que conduce al efecto farmacológico. b) Potencia: se corresponde con la actividad de un fármaco por unidad de peso o dosis. Generalmente la potencia de un fármaco se va a expresar en función de la concentración necesaria para alcanzar el 50% de la respuesta máxima (DE 50 ) en el caso de fármacos agonistas; o como la concentración necesaria para bloquear el 50% de la respuesta (CI 50 ) en el caso de fármacos antagonistas. La comparación de la DE 50 o la CI 50 de dos fármacos permitirá definir potencias relativas entre éstos, siendo más potentes aquellos fármacos cuyas DE 50 o CI 50 sean menores. c) Pendiente de la curva dosis-respuesta: es la pendiente de la parte media de la curva dosis-respuesta y expresa la gradación de los efectos del fármaco entre la dosis umbral y la dosis que produce el máximo efecto. Una pendiente elevada nos indicará que con pequeñas variaciones en la dosis del fármaco se conseguirán grandes variaciones en el efecto farmacológico, lo que resultará de gran importancia en el manejo clínico de los fármacos. Así, en fármacos con poca pendiente existirá un amplio margen de dosis y el peligro de intoxicación por sobredosificación será menor, y viceversa. La curva dosis-efecto nos facilitirá por tanto información sobre la respuesta máxima que podemos obtener con un nuevo fármaco, así como su comportamiento como agonista o antagonista. En el caso de los fármacos antagonistas, el desplazamiento y/o la modificación de la curva dosis-respuesta nos indicará de qué tipo de antagonismo se trata. Así, los antagonistas de tipo competitivo se caracterizan por desplazar la curva dosis-respuesta de forma paralela hacia la derecha, sin que se produzcan cambios en la pendiente de la curva o en el efecto máximo, pudiendo alcanzarse éste aumentando suficientemente la dosis del agonista. Por el contrario, los antagonistas de tipo no competitivo van a producir una modificación de la pendiente de la curva dosis-respuesta y una disminución del efecto máximo, no pudiendo alcanzarse éste por mucho que se incremente la dosis del agonista.

20 EL FÁRMACO Y SU RECEPTOR Métodos para el estudio de los receptores La localización del sitio de acción de los fármacos (receptor) va a estar condicionada en gran medida por las características físico-química del fármaco. Así, aquellos fármacos con características polares e hidrosolubles van a presentar una gran dificultad para atravesar barreras biológicas (membranas celulares), por lo que necesariamente sus receptores se van a tener que localizar en la superficie celular. Por el contrario, los fármacos lipofílicos pueden atravesar fácilmente la membrana celular, pudiendo actuar tanto a nivel extracelular como a nivel intracelular. Un ejemplo de los primeros lo constituyen las hormonas peptídicas, que actúan sobre receptores de membrana; mientras que un ejemplo de los segundos lo constituyen las hormonas esteroideas, que actúan sobre un receptor citoplasmático. Para la identificación, localización, cuantificación y caracterización de los diferentes receptores se han venido utilizando a lo largo de los últimos años diversos criterios, fundamentalmente aquellos de tipo farmacológico y los de tipo bioquímico Criterios bioquímicos El principal criterio bioquímico que se viene utilizando para caracterizar la selectividad receptorial de un determinado fármaco lo constituyen los estudios de unión de radioligandos, que han adquirido una gran importancia gracias al desarrollo de ligandos específicos marcados radiactivamente, con elevada afinidad y especificidad por receptores individuales. Este tipo de estudios nos ofrece información sobre la interacción fármaco-receptor, incluyendo las constantes cinéticas de la interacción, las constantes de afinidad y disociación, y el número de receptores presentes en la preparación utilizada. Este es un método muy utilizado en los estudios de cribaje ( screening ) de centenares de nuevas moléculas, ya que de forma muy sencilla se puede obtener información sobre la selectividad por uno u otro subtipo de receptor analizando los desplazamientos o competición entre los fármacos marcados y no marcados para su unión a un determinado receptor. Los estudios de fijación de radioligandos también resultan de gran utilidad para identificar la localización de subtipos de receptores en determinadas zonas del organismo, así como para la identificación, purificación, caracterización y clonaje de diversos tipos de receptores Biología molecular La reciente y creciente aplicación de diversas técnicas de biología molecular está proporcionando datos importantes para el estudio de los receptores y

21 24 EL ENSAYO CLÍNICO EN ESPAÑA para el desarrollo de nuevos fármacos. Así, ya se conoce la secuencia completa de aminoácidos de las diversas subunidades que componen un determinado receptor, lo que permite el clonaje y expresión del receptor nativo, así como el desarrollo de mutaciones selectivas de determinados aminoácidos y estudiar así qué partes de la molécula del receptor son esenciales para la función del mismo y/o para la unión de los fármacos a estos receptores. Las técnicas de biología molecular también han permitido identificar y purificar muchas de las proteínas transductoras y efectoras asociadas a diversos receptores, con lo que hoy día se conocen con mayor detalle sus mecanismos de acción 4.3. Criterios farmacológicos Se basan en el uso de fármacos agonistas y antagonistas selectivos y la comparación de los nuevos fármacos en estudio con fármacos de referencia cuya selectividad receptorial está ampliamente caracterizada. Como hemos comentado anteriormente, este tipo de estudios nos proporcionará información fundamentalmente sobre el carácter agonista/antagonista y la potencia relativa de un determinado fármaco, así como de la naturaleza competitiva o no competitiva de un posible antagonismo. Para esta caracterización farmacológica de un nuevo fármaco se desarrollará este tipo de estudios en preparaciones biológicas sobre las que se pretende inducir un efecto farmacológico del fármaco y que, por consiguiente, dispondrán del tipo de receptor sobre el que pretendemos ejercer un efecto agonista o antagonista. 5. Mecanismos de transducción receptorial Como ya hemos comentado anteriormente, la unión de un fármaco agonista a su receptor va a producir un efecto biológico, pudiendo producirse éste de forma muy rápida (en milisegundos) o de una forma lenta (en horas o incluso días). Un ejemplo de efecto rápido lo constituye la transmisión sináptica, mientras que como ejemplo de mecanismo de acción lento podemos citar aquellos cambios metabólicos que se producen por la acción de las hormonas tiroideas y que se desarrollan a lo largo de varias horas. Estas notables diferencias en cuando a la rapidez del efecto se van a deber fundamentalmente a diferencias en los mecanismos de transducción, que median entre la activación de un determinado receptor por un fármaco y la aparición del efecto farmacológico correspondiente.

22 EL FÁRMACO Y SU RECEPTOR 25 Según el mecanismo de transducción implicado en la respuesta se pueden distinguir varios tipos de receptores: 5.1. Receptores citoplasmáticos Las hormonas esteroideas, las hormonas tiroideas, la vitamina D y los retinoides, entre otros, se van a unir a proteínas citoplasmáticas solubles o intranucleares que actúan como receptores y que, una vez activadas mediante la unión del agonista se van a unir al ADN de la célula, regulando de esta manera la transcripción de determinados genes Receptores acoplados a proteína-quinasas Los receptores para algunas hormonas de carácter peptídico, factores de crecimiento y ciertas linfoquinas se encuentran directamente acoplados a proteína-quinasas que inducen la fosforilación de ciertas proteínas celulares Receptores acoplados a guanilato-ciclasa La unión del agonista (p.ej. el óxido nítrico) a estos re c e p t o res conduce a la producción de GMP cíclico, que será el responsable de los efectos farmac o l ó g i c o s Receptores acoplados a canales iónicos Diversos receptores para neurotransmisores rápidos (acetilcolina, GABA) presentan en su estructura un canal iónico (no selectivo) cuya apertura se produce tras la unión del neurotransmisor Receptores acoplados a proteínas G Los receptores para la mayoría de las hormonas, los neurotransmisores lentos y las aminas biógenas se encuentran acoplados a una serie de proteínas fijadoras de GTP, denominadas proteínas G. La unión de GTP activa la proteína G, que va a regular la actividad de diversos efectores específicos, entre los que se incluyen diversas enzimas, tales como la adenilato ciclasa y las fosfolipasas A 2, C y D, que catalizan la formación de segundos mensajeros (AMPc, IP 3, diacilglicerol, Ca 2+ ), que a su vez pueden controlar la actividad de proteína-quinasas específicas (PKA, PKC). En muchas ocasiones, estos receptores acoplados a proteínas G van a regular la actividad de canales iónicos selectivos (canales de Na +, Ca 2+, K + ) bien directamente o bien a través de la formación de estos segundos mensajeros, lo que desembocará en el efecto farmacológico esperado.

23 26 EL ENSAYO CLÍNICO EN ESPAÑA 6. Segundos mensajeros En muchas ocasiones la unión de un fármaco a un receptor va a desembocar en la producción de un segundo mensajero que será el encargado de integrar las señales fisiológicas en el interior de las células. Hasta el momento se conocen relativamente pocos segundos mensajeros citosólicos, estando todos ellos estrechamente interrelacionados. Entre los segundos mensajeros actualmente conocidos podemos destacar a: 6.1. AMP cíclico Es sintetizado por la enzima adenilato ciclasa como consecuencia de la activación de numerosos receptores. La actividad de la enzima está regulada por proteínas G, de tal forma que su estimulación es mediada por la proteína G s y su inhibición por una o mas proteínas G muy afines (p.ej. G i y G o ). El AMPc formado sirve de sustrato para la activación de la proteína quinasa A (PKA; dependiente de AMPc), que va a regular la actividad de numerosas proteínas intracelulares (enzimas, transportadores de membrana y/o canales iónicos) al catalizar su fosforilación Calcio El incremento de los niveles citosólicos de este catión constituye hoy día uno de los principales sistemas de segundos mensajeros y constituye un claro ejemplo de interrelación con otros segundos mensajeros. Los incrementos de la concentración citosólica de Ca 2+ ([Ca 2+ ] i ) pueden deberse bien a la entrada de Ca 2+ desde el exterior celular a través de canales iónicos de membrana (canales de Ca 2+ voltaje-dependientes, canales acoplados a receptores, entrada capacitativa), o bien a la liberación de Ca 2+ desde depósitos intracelulares (retículo endoplásmico, mitocondria). La actividad de los canales de Ca 2+ puede ser modulada (incrementada o inhibida) por la activación de determinados receptores, muchos de ellos acoplados a proteínas G, que a su vez pueden favorecer la fosforilación o desfosforilación del canal. Por otro lado, la liberación de Ca 2+ desde depósitos intracelulares suele estar modulada por otros segundos mensajeros, principalmente el inositol trifosfato (IP 3 ). Los iones Ca 2+ pueden regular la actividad celular por interaccionar con diversas proteínas, siendo de destacar su interacción con la proteína quinasa C (PKC) y la calmodulina. La PKC va a actuar sobre numerosos sustratos, de forma similar a la PKA, induciendo la fosforilación de múltiples proteínas intracelulares, incluso proteínas que intervienen en otros sistemas de señaliza-

24 EL FÁRMACO Y SU RECEPTOR 27 ción. La activación de la PKC por el Ca 2+ puede ser potenciada por el diacilglicerol, otro segundo mensajero IP 3 y diacilglicerol La activación de la fosfolipasa C va a producir la hidrólisis de los fosfolípidos de inositol de la membrana plasmática (fosfatidil inositol 4,5 bifosfato, PIP 2 ), generándose IP 3 (inositol 1,4,5 trifosfato) y diacilglicerol. El IP 3 pasa al citosol y se va a unir a receptores específicos a nivel de depósitos intracelulares de Ca 2+, favoreciendo la liberación de este catión desde el retículo endoplásmico. Por otro lado, el diacilglicerol permanece en la membrana y va a actuar junto al Ca 2+ para activar a la proteína quinasa C (PKC), que actuará fosforilando gran cantidad de proteínas intracelulares y modulando de esta manera la actividad celular. Bibliografía Ariens, E.J. (1954). Affinity and intrinsic activity in the theory of competitive inhibition. Arch. Intern. Pharmacodyn. 99: Berridge, M.J. (1993). Inositol trisphosphate and calcium signalling. Nature 361: Clark, A.J. (1933). The mode of action of drugs on cells. E Arnold and Co., London. Furchgott, R.F. (1956). Receptor mechanism. Ann. Rev. Pharmacol. 4: 21. Gandía. L., Lara, B. y Sánchez-García, P. (1995). Mecanismos generales de acción de los fármacos. Medicine 6: Hille, B. (1994). Modulation of ion-channel function by G-protein-coupled receptors. Trends Neurosci. 12: Kenakin, T. (1989). Challenges for receptor theory as a tool for drug and drug receptor classification. Trends Pharmacol. Sci. 10: Limbird, L.E. (1995). Cell surface receptors. A short course on theory and method. 2ª ed. Boston. Schild, H.O. (1957). Drug antagonism and pax. Pharmacol. Rev. 9: Stephenson, R.P. (1954). A modification of receptor theory. Br. J. Pharmacol. 11:

25 CAPÍTULO 2 LA CIRCULACION DEL MEDICAMENTO EN EL ORGANISMO. FARMACOCINETICA ALFONSO DOMÍNGUEZ-GIL HURLÉ Catedrático de la Universidad de Salamanca 1. Introducción A principios de los años 70, la OMS definió la Farmacocinética como el estudio de la absorción, distribución, metabolismo y excreción de los fármacos. Sin e m b a rgo, esta definición no alcanza a recoger todo lo que supone y estudia esta disciplina y es preferible, de acuerdo con Wa g n e r, considerar la Farmacocinética como el estudio de la evolución temporal de las concentraciones y cantidades de fármaco y sus metabolitos en los diferentes fluidos, tejidos y emuntorios del o rganismo, así como el estudio de la evolución de la respuesta farmacológica y la construcción de modelos adecuados para interpretar los datos obtenidos. La Farmacocinética se ha consolidado durante los últimos 30 años como una disciplina de gran interés sanitario. Su aplicación se centra, principalmente, en dos grandes áreas: el desarrollo de nuevos medicamentos y la optimización de regímenes de dosificación de los tratamientos farmacológicos. No obstante sus objetivos son múltiples como se muestra en la tabla 1. Los resultados obtenidos en los estudios farmacocinéticos, con los procedentes de los ensayos clínicos de eficacia y seguridad, son los que configuran el perfil farmacológico de un nuevo medicamento, permitiendo establecer las directrices para su correcta utilización en la práctica clínica. Unas propiedades farmacocinéticas desfavorables, como baja biodisponibilidad, escasa distribución tisular, intensa inactivación metabólica, etc., pueden llegar a comprometer el potencial terapéutico de un fármaco y aconsejar la interrupción de los ensayos clínicos programados. Actualmente se considera, por muchos laboratorios investigadores que una farmacocinética desfavorable es la causa más frecuente de interrupción de los ensayos clínicos en las fases iniciales de

26 30 EL ENSAYO CLÍNICO EN ESPAÑA desarrollo. La legislación sanitaria de los países desarrollados establece los estudios farmacocinéticos que deben incluirse en los protocolos de los ensayos clínicos, preferentemente en la Fase I, como exigencia para la incorporación de nuevos fármacos a la práctica clínica. Tabla 1 Objetivos de la farmacocinética Desarrollar nuevos medicamentos Seleccionar la vía de administración Diseñar la formulación farmacéutica Conocer la capacidad de acceso a órganos y tejidos Establecer las vías metabólicas Caracterizar los procesos de eliminación Diseñar los regímenes de dosificación Establecer relaciones con la respuesta Mejorar el resultado de los tratamientos farmacológicos La investigación de nuevos medicamentos se ha orientado, con frecuencia, a mejorar las características farmacocinéticas, especialmente en cuanto a la absorción gastrointestinal, la distribución tisular y la velocidad de eliminación. De esta forma se incrementa el potencial terapéutico al permitir, por ejemplo, la administración por vía oral, la dosificación una vez al día, la mejora del cumplimiento de la prescripción, etc. El desarrollo de formulaciones de liberación modificada y el uso de vectores para conseguir una distribución tisular selectiva, pretende modificar el perfil farmacocinético de algunos medicamentos para mejorar su rendimiento terapéutico. En esta área de desarrollo farmacéutico ha sido fundamental el progreso alcanzado por la tecnología de polímeros, especialmente aquellos biodegradables. El éxito de un tratamiento farmacológico depende en gran medida del regimen posológico utilizado, pero la selección del mismo se ve dificultada por las variaciones o diferencias interindividuales en el perfil, tanto farmacocinético como farmacodinámico, del medicamento. En consecuencia, la respuesta observada tras la administración de una dosis fija de un medicamento a una población de pacientes es, con frecuencia, difícil de prever siendo posible obtener efectos terapéuticos, ineficacia e incluso respuestas tóxicas en un porcentaje variable de pacientes. Los posibles factores que condicionan esta variabilidad en la respuesta, que presenta un doble componente farmacocinético y farmacodinámico, y que justifican la necesidad de individualizar los tratamientos farmacológicos adaptándolos a las características de cada paciente se resumen en la tabla 2. Distintas situaciones fisiopatológicas, especialmente los extremos de edad y ciertas patologías como la insuficiencia renal, determinan modificaciones

27 LA CIRCULACIÓN DEL MEDICAMENTO EN EL ORGANISMO. FARMACOCINÉTICA 31 farmacocinéticas y, en ocasiones, farmacodinámicas, tan significativas, que justifican desde hace décadas los distintos esquemas posológicos utilizados en este tipo de pacientes. De igual modo, las variaciones genéticas, sobre todo a nivel del metabolismo, o las interacciones por administración concurrente de varios fármacos explican muchas de las diferencias observadas en la respuesta. En ocasiones el paciente muestra una respuesta anómala debida a otros factores como la no adherencia al tratamiento, determinados hábitos como el tabaco o las drogas, la ingestión de ciertos alimentos o bebidas e incluso por problemas relacionados con la formulación o vía de administración utilizadas. Tabla 2 Variabilidad interindividual en la terapéutica farmacológica Factores variables Variaciones genéticas Receptores, enzimas Transportadores de fármacos (MDR1, P-glycoproteína) Enzimas que metabolizan fármacos (citocromo P450s) Interacciones Inducción Inhibición Factores fisiopatológicos (edad, enfermedad, etc.) Consecuencias Afecta a la interacción del fármaco y targets Afecta a la absorción, distribución y excreción Afecta al metabolismo de fármacos Disminuyen concentraciones séricas Aumentan concentraciones séricas Afecta a la farmacocinética y farmacodinámica La selección del régimen posológico inicial para un paciente concreto puede efectuarse de forma empírica de acuerdo a los datos clínicos, experiencia profesional y criterio del médico o bien de acuerdo a diferentes métodos o estrategias basadas en la aplicación de criterios farmacocinéticos. El ajuste de la posología se realiza en algunos casos a partir de las concentraciones séricas de los fármacos y siempre tomando en consideración sus propiedades farmacocinéticas. 2. Procesos farmacocinéticos básicos Toda sustancia con actividad farmacológica se define por su configuración estructural y por sus propiedades fisico-químicas y biológicas, entre las que se incluye el perfil farmacocinético, que cuantifica, mediante diversos parámetros, los procesos de absorción, distribución y eliminación.

28 32 EL ENSAYO CLÍNICO EN ESPAÑA Así, el objetivo general de la Farmacocinética puede resumirse en traducir los datos o cifras a parámetros significativos y usar los datos simplificados para realizar predicciones. Por tanto, para que pueda hablarse de Farmacocinética es precisa la aplicación de modelos y ecuaciones matemáticas a los resultados obtenidos en los estudios de absorción, distribución, metabolismo y excreción. Es generalmente aceptado que, para fármacos que actúan de forma reversible, la intensidad y la duración del efecto farmacológico están condicionadas por la concentración de fármaco en el lugar de acción, también denominado biofase. Puesto que, de forma habitual, la biofase no es un lugar fácilmente accesible, suele recurrirse a la determinación de las concentraciones de fármaco en sangre, suero o plasma, como alternativa razonable, ya que éstos fluidos están en contacto directo con los receptores y, por tanto, cualquier cambio que se produzca en las concentraciones será un reflejo de las modificaciones en el efecto farmacológico. La evolución temporal de las concentraciones está determinada por el conjunto de procesos que sufre el fármaco en el organismo, designados mediante el acrónimo LADME: Liberación a partir de la forma farmacéutica; acceso del fármaco inalterado a la circulación sistémica (absorción), distribución a distintos lugares del organismo, incluyendo la biofase; y eliminación del fármaco del organismo por biotransformación de la molécula original a uno o varios metabolitos, que suelen ser menos tóxicos y menos efectivos que aquélla (metabolismo) o excreción del fármaco o los metabolitos del organismo por cualquier vía (renal, biliar, salivar, etc.). La medida de la concentración del fármaco en el organismo, generalmente en plasma, a diferentes tiempos tras su administración, origina una curva de concentraciones plasmáticas-tiempo que, cuando la administración es extravasal, presenta la forma recogida en la figura 1. Aunque los procesos cinéticos experimentados por un fármaco en el organismo concurren en el tiempo, al principio (parte ascendente de la curva) predomina la absorción y posteriormente el predominio corresponde a los procesos de distribución y eliminación (metabolismo y excreción) que en conjunto reciben el nombre de disposición. La relación de la curva de concentraciones plasmáticas con algunos parámetros farmacodinámicos se recoge en dicha figura, dónde CME y CMT representan la concentración mínima eficaz y la concentración máxima tolerada, respectivamente. Puesto que, realmente, el efecto farmacológico está en relación con las concentraciones en el lugar de acción y la concentración plasmática está en equilibrio con la concentración en tejidos, la CME representa a la concentración mínima necesaria en los receptores para que se produzca el efecto farmacoló-

29 LA CIRCULACIÓN DEL MEDICAMENTO EN EL ORGANISMO. FARMACOCINÉTICA 33 C max CMT Duración CME Tiempo de inicio t max Tiempo Figura 1 Curva de concentraciones plasmáticas-tiempo gico deseado; de forma similar, la CMT representa la concentración a la cual se comienzan a manifestar los efectos indeseables. El tiempo de inicio corresponde al tiempo necesario para que se alcance la CME. La intensidad del efecto farmacológico es proporcional al número de receptores ocupados, lo cual queda reflejado en el hecho de que cuanto mayor es la concentración plasmática mayor es la respuesta farmacológica observada (hasta alcanzar un máximo). La duración de la acción farmacológica es la diferencia entre el tiempo de inicio de la actividad y el tiempo necesario para que la concentración plasmática descienda por debajo de la CME. Asimismo, las curvas de concentraciones plasmáticas muestran directamente los valores de dos parámetros cinéticos. La concentración máxima (Cmax), que depende de la dosis administrada y de la relación entre las constantes de velocidad de absorción (Ka) y eliminación (Ke) y el tiempo necesario para que se alcance Cmax (tmax) que es proporcional a la velocidad media de absorción. Al visualizar las curvas de concentraciones plasmáticas frente al tiempo también se adquiere información sobre el área bajo la curva (ABC), relacionada con la cantidad de fármaco que accede inalterada a la circulación sistémica, y la semivida de eliminación (t 1/2 ), que es el tiempo que tarda la concentración plasmática en reducirse a la mitad.

30 34 EL ENSAYO CLÍNICO EN ESPAÑA Para que un fármaco ejerza una acción sistémica debe absorberse una vez que ha sido liberado de su forma de dosificación cuando se administra por vía extravascular. Cuando un fármaco se administra por vía intravenosa, ya sea en bolus o perfusión, no existe proceso de absorción, pues el fármaco se deposita directamente en el torrente circulatorio. La absorción gastrointestinal de los fármacos es variable y está condicionada por sus propiedades fisicoquímicas por las características de la formulación y por la situación clínica del paciente. La elevada polaridad que presentan algunos fármacos limita su paso a través de las membranas biológicas de carácter lipídico restringiendo su uso a la vía parenteral. En algunos casos, la absorción gastrointestinal puede incrementarse mediante la introducción de grupos hidrófobos que enmascaren uno o más grupos funcionales polares de la molécula del fármaco de biodisponibilidad por vía oral de algunos medicamentos. La disolución es, con frecuencia, un factor limitante de la absorción de los medicamentos. La tabla 3 recoge los factores que afectan a la velocidad de disolución y que deben ser tomados en consideración en el desarrollo galénico de una formulación farmacéutica. Tabla 3 Factores que afectan a la velocidad de disolución I) Factores relacionados con el principio activo A) Factores que afectan a la solubilidad Polimorfismo Estado amorfo y solvatación Acido libre, base o sal Complejos, disoluciones sólidas, eutécticos Tamaño de partícula B) Factores que afectan a la superficie disponible para disolución Tamaño de partícula Variables de preparación II) Factores relacionados con la formulación III) Otros factores Cantidad y tipo de excipientes Características de los granulados Fuerza de compactación o compresión Características de las cápsulas Humedad durante la preparación Condiciones de almacenamiento Envejecimiento

31 LA CIRCULACIÓN DEL MEDICAMENTO EN EL ORGANISMO. FARMACOCINÉTICA 35 En la práctica clínica la absorción de un fármaco se expresa en función de dos parámetros, la concentración sérica máxima (Cmáx) y el tiempo en el que se alcanza dicha concentración (t máx ). Estos valores no expresan realmente las características de absorción de un fármaco, aunque sí su capacidad para alcanzar la circulación sistémica. En realidad, las concentraciones séricas y los tiempos a que éstas se alcanzan son el resultado del equilibrio dinámico establecido entre los diferentes procesos cinéticos que regulan la disposición del fármaco en el organismo. El concepto de biodisponibilidad, ampliamente utilizado en la actualidad, expresa la fracción de la dosis administrada que accede en forma inalterada a la circulación sistémica y la velocidad a que dicho acceso se produce. La biodisponibilidad de un fármaco no depende sólo de la absorción sino también de aquellos procesos que disminuyen su exposición sistémica, como el metabolismo presistémico, al que se denomina, genéricamente, efecto del primer paso. La tabla 4 recoge los valores de biodisponibilidad por vía oral establecidos para algunos medicamentos en la población adulta. Tabla 4 Biodisponibilidad oral de medicamentos Fármaco Biodisponibilidad (%) Fármaco Biodisponibilidad (%) Amoxicilina 93±10 Imipramina 40±12 Ampicilina 62±17 Labetalol 18±5 Captopril 65±10 Levofloxacino 95±2 Cimetidina 62±6 Litio 100 Clonidina 93±8 Nifedipino 50±13 Digoxina 70±13 Ranitidina 52±11 Diltiazem 44±10 Ribavirina 45±5 Furosemida 61±17 Sotalol 95±4 Gentamicina Vancomicina La distribución es el proceso mediante el cual el fármaco se incorpora desde la circulación sanguínea a los diferentes órganos y tejidos corporales. Los procesos de distribución son, en consecuencia, procesos cinéticos en los que se realiza una transferencia, en general reversible, del fármaco entre distintos compartimientos corporales. Este proceso tiene especial importancia en fármacos que ejercen su acción en localizaciones específicas como citotóxicos, antimicrobianos y psicofármacos. La distribución tisular depende de características del fármaco, del régimen de dosificación y de la situación fisiopatológica del paciente. Las propiedades fisicoquímicas (peso molecular, coeficiente de distribución, pka) y las propiedades farmacocinéticas (volumen de distribución, grado de fijación a proteí-

32 36 EL ENSAYO CLÍNICO EN ESPAÑA nas plasmáticas, velocidad de eliminación) condicionan el acceso a diferentes órganos y tejidos corporales y pueden llegar a comprometer el éxito de un tratamiento en procesos de localización extravascular. Así, las características de solubilidad de los antibióticos β-lactámicos y su peso molecular facilitan su penetración en las diferentes estructuras tisulares como, por ejemplo, el líquido cefalorraquídeo. Sin embargo, la vancomicina, con un peso molecular de daltons, difunde con dificultad al SNC, alcanzando concentraciones insignificantes en el LCR en ausencia de inflamación meníngea. El volumen aparente de distribución constituye un parámetro utilizado para poder expresar las características de distribución de un fármaco. Es un parámetro que debe ser tenido en cuenta a la hora de interpretar las concentraciones de fármaco en el organismo en relación con la dosis administrada, puesto que se trata del factor que relaciona la cantidad de fármaco en el organismo (Q t ) con la concentración (C t ) determinada a un tiempo dado (t). Q t V d = Ct Se trata pues de un parámetro sin un verdadero significado fisiológico en términos de espacio real, es decir no se refiere necesariamente a ningún compartimento identificable del cuerpo. Es simplemente el tamaño de un compartimento hipotético necesario para contener la cantidad de fármaco existente en el organismo si todo él presentase la misma concentración que se encuentra en plasma. Los valores de volumen aparente de distribución de los fármacos oscilan entre 0,14-0,20 l/kg (cefazolina, ketoprofeno, furosemida, ácido valproico) y 1,5 l/kg (diazepam, oxitetraciclina). La anfotericina B y digoxina, con un volumen de distribución superior de 3 l/kg, constituye un buen ejemplo de acumulación extravascular. La figura 2 recoge los valores de volumen aparente de distribución de algunos medicamentos. El principal factor que puede afectar al V d es el grado de fijación a las proteínas plasmáticas y tisulares. Por ejemplo una disminución en la unión a las proteínas tisulares originará una disminución del V d por aumento de la concentración plasmática; por el contrario una disminución en la unión a las proteínas plasmáticas tenderá a incrementar el V d, como consecuencia de un aumento de la fracción libre de fármaco que es la fracción capaz de distribuirse y eliminarse. Los fármacos se unen en diferentes grados a las proteínas plasmáticas en un proceso inmediato y de naturaleza reversible. Sólo la fracción no unida a proteínas presenta actividad farmacológica.

33 LA CIRCULACIÓN DEL MEDICAMENTO EN EL ORGANISMO. FARMACOCINÉTICA 37 Plasma Clorpropamida Cefazolina Furosemida Acido valproico Agua extracelular Ampicilina Agua intracelular Metotrexato Agua corporal Fenitoína Litio Cimetidina Diazepan Digoxina Imiprimina Cloroquina Volumen de distribución (litros) Figura 2 Volumen de distribución de algunos fármacos La fracción de fármaco que permanece libre en el plasma tiene capacidad para difundir a los espacios extravasculares. Así, se ha demostrado una buena correlación entre el grado de unión a proteínas plasmáticas y la capacidad de penetración tisular de diferentes antibióticos. El grado de fijación de los fármacos a las proteínas plasmáticas es variable, pudiendo establecerse tres grupos: 1. Porcentaje bajo (0-50%): amoxicilina, gentamicina, litio, vancomicina. 2. Porcentaje medio (50-80%): cefoxitina, vincristina. 3. Porcentaje alto (80-100%): cloxacilina, imipramina, nortriptilina cefazolina. Las posibles modificaciones en el grado de fijación a las proteínas plasmáticas (insuficiencia renal, interacciones, etc.) pueden tener significación clínica cuando el porcentaje supera el 80%. El paso de los fármacos desde la circulación a órganos y tejidos se produce por procesos a favor de gradiente. Los fármacos con una semi-vida de eliminación corta ven limitada su capacidad de acceso a los compartimientos extravasculares, por lo que no alcanzan concentraciones hísticas elevadas con

34 38 EL ENSAYO CLÍNICO EN ESPAÑA los regímenes posológicos convencionales. Por el contrario, los fármacos con valores de semi-vida de eliminación elevados pueden alcanzar concentraciones altas y persistentes en órganos y tejidos accesibles. La eliminación engloba los procesos que contribuyen a la desaparición del fármaco del organismo, es decir, la biotransformación y la excreción. Algunos fármacos experimentan una importante inactivación, como ocurre con el fenobarbital, mientras que otros se transforman en metabolitos activos, como sucede con la cefotaxima y midazolam. La tabla 5 recoge los tipos de metabolitos activos de los psicofármacos. Por el contrario, el litio, los aminoglucósidos y la vancomicina se eliminan prácticamente inalterados a través del riñón, siendo ésta su única vía de eliminación. Las reacciones metabólicas se consideran de Fase I cuando se producen cambios en la molécula que suponen frecuentemente alteraciones en el estado de oxidación (ej. oxidación microsomal, oxidación de alcoholes, etc.). Las denominadas reacciones de Fase II se producen por conjugación con metabolitos metabolitos exógenos como el ácido glucurónico. Tabla 5 Tipos de metabolitos de psicofármacos I. Metabolitos activos procedentes de fármacos pre c u r s o res inactivos (Dopa, Clorazepato) II. Metabolitos activos que contribuyen a la duración del efecto del fármaco precursor (Norfluoxetina) III. Metabolitos activos con diferente mecanismo de acción que el fármaco precursor (Desmetilclomipramina/Clomipramina) IV. Metabolitos activos con mecanismos de acción antagónico al fármaco precursor (Clorofenil-piperazina/Trazodona) Los procesos de eliminación de un fármaco pueden expresarse mediante el aclaramiento (Cl), relación existente entre la velocidad de eliminación (Ke) y la concentración en plasma (C), (Cl = Ke/C). Esta relación permanece prácticamente constante para cada fármaco y expresa el volumen de plasma que es depurado del fármaco por unidad de tiempo. Cuando se considera el proceso de eliminación global de un fármaco se hace referencia al aclaramiento plasmático (Clp), que es la suma de diferentes aclaramientos (renal, metabólico, biliar, etc.). El aclaramiento es un parámetro cinético que evalúa los procesos de eliminación, si bien no expresa el tiempo que tarda un fármaco en eliminarse del organismo. Para ello se re c u r re a otro parámetro, derivado del anterior, denominado semi-vida de eliminación (t 1 / 2 ), que expresa el tiempo necesario para que la concentración plasmática de un fármaco se reduzca a la mi-

35 LA CIRCULACIÓN DEL MEDICAMENTO EN EL ORGANISMO. FARMACOCINÉTICA 39 tad. La ecuación que relaciona ambos parámetros es la siguiente: t 1 / 2 = 0,693 Vd/Clp, donde Vd es el volumen aparente de distribución y Clp el aclaramiento plasmático. La tabla 6 muestra los valores de semi-vida de eliminación de diversos medicamentos usuales en la práctica clínica. Tabla 6 Semivida de eliminación de algunos fármacos Fármaco Semivida (t 1/2 ) horas Fármaco Semivida (t 1/2 ) horas Aciclovir 2,4±0,7 Imipramina 1,5±0,1 Alprazolam 12,0±2 Labetol 18,0±2,0 Amikacina 2,3±0,4 Litio 22,5±8,3 Ampicilina 1,3±0,2 Metoprolol 3,2±0,2 Cimetidina 1,9±0,3 Nifedipino 1,8±0,4 Clonidina 12,0±7,2 Paracetamol 2,0±0,4 Diazepam 43,0±13,1 Prazosin 2,9±0,2 Digoxina 39,0±13,0 Ribavirina 28,0±7,4 Etambutol 3,1±0,4 Sotalol 12,0±3,1 Furosemida 1,5±0,1 Sumatriptan 1,9±0,3 La insuficiencia renal es el factor responsable de las modificaciones más importantes en la semi-vida de eliminación de los fármacos poco metabolizados que se excretan fundamentalmente a través del riñón. En estos pacientes es necesaria una aceptación de la posología a fin de evitar su acumulación en el organismo, sobre todo en el caso de fármacos potencialmente tóxicos, como los aminoglucósidos y la vancomicina. Habitualmente la posología se ajusta en función de la creatinina sérica o el aclaramiento de creatinina. 3. Modelos farmacocinéticos Para que la interpretación de las relaciones entre concentraciones y efecto sea correcta es necesario proponer un modelo farmacocinético que simplifique el complejo sistema biológico que es el organismo y los procesos que el fármaco experimenta en él. Los modelos se conciben mediante términos matemáticos que son una forma concisa de expresar relaciones cuantitativas. Para simular los procesos de absorción, distribución y eliminación se pueden utilizar diferentes tipos de modelos matemáticos, a partir de los cuales se desarrollan las ecuaciones que describen la evolución temporal de las concentraciones plasmáticas de fármaco en el organismo.

36 40 EL ENSAYO CLÍNICO EN ESPAÑA El número de parámetros necesarios para describir un modelo dependerá de la complejidad de los procesos implicados y de la vía de administración y puesto que los parámetros no se determinan experimentalmente sino a partir de pares de datos concentración (variable dependiente)-tiempo (variable independiente), la limitación en el número de datos disponibles es una de las más importantes a la hora de estimar parámetros farmacocinéticos. En cualquier caso los modelos farmacocinéticos son útiles para: 1. Predecir concentraciones plasmáticas, tisulares y urinarias con cualquier régimen de dosificación. 2. Calcular el régimen de dosificación óptimo para cada paciente. 3. Estimar la posible acumulación del fármaco o sus metabolitos. 4. Correlacionar concentraciones de fármaco con efecto farmacológico o toxicológico. 5. Evaluar diferencias en la biodisponibilidad y bioequivalencia de las formulaciones. 6. Describir el efecto de los cambios fisiológicos o patológicos en la absorción, distribución y eliminación de los fármaos. 7. Explicar interacciones entre fármacos. Sin embargo, como los modelos no dejan de ser simplificaciones y hacen numerosas asumciones, a la hora de describir los sistemas biológicos en términos matemáticos es preciso actuar con cierta precaución hasta que estén perfectamente validados para un determinado fármaco. En Farmacocinética se utilizan dos tipos de modelos fundamentalmente: 3.1. Modelos compartimentales Los modelos compartimentales son modelos determinísticos, porque las concentraciones observadas determinan el tipo de modelo requerido para describir el perfil cinético del fármaco. Estos modelos representan al organismo como una serie de compartimentos conectados reversiblemente unos con otros. El número de compartimentos necesarios para describir adecuadamente el comportamiento del fármaco en el organismo es el índice utilizado para categorizar estos modelos. Así, se habla de modelos monocompartimentales, bicompartimentales o multicompartimentales. Un compartimiento no tiene porque ser una entidad anatómica o fisiológica real, sino que está constituido por un tejido o grupo de tejidos con similar flujo sanguíneo o afinidad por el fármaco. Se asume que en cada comparti-

37 LA CIRCULACIÓN DEL MEDICAMENTO EN EL ORGANISMO. FARMACOCINÉTICA 41 mento la absorción es instantánea y homogénea y que la concentración en un punto del mismo es representativa del resto del compartimento. Desde el punto de vista matemático se construyen utilizando ecuaciones d i f e renciales lineales. Conceptualmente, el fármaco tiene un comportamiento dinámico y la velocidad de los procesos su cuantifica mediante constantes de velocidad de entrada y salida del compartimento como se muestra en la figura 3. 1 Modelo 1. Monocompartimental abierto. Inyección IV K a 1 K e Modelo 2. Monocompartimental abierto. Absorción de primer orden K K 21 K e Modelo 3. Bicompartimental abierto. Inyección IV K a K K 21 K e Modelo 4. Bicompartimental abierto. Absorción de primer orden Figura 3 Modelos farmacocinéticos compartimentales

38 42 EL ENSAYO CLÍNICO EN ESPAÑA 3.2. Modelos fisiológicos Los modelos fisiológicos son también conocidos como modelos de flujos o modelos de perfusión y están basados en el conocimiento de datos anatómicos y fisiológicos. La principal diferencia entre estos modelos y los modelos compartimentales es que los modelos fisiológicos pueden ser aplicados a diferentes especies animales y, con algunos fármacos, la extrapolación de resultados al hombre es relativamente sencilla y fiable mientras que la extrapolación no es posible con los modelos compartimentales. Estos modelos se construyen considerando el flujo sanguíneo en cada órgano o tejido y su volumen, excluyendo aquellos en los que los fármacos no penetran. Así, órganos tales como el cerebro, los huesos y otras partes del sistema nervioso central son, generalmente, excluidos, ya que la mayoría de los fármacos apenas penetran en ellos. Para describir cada órgano separadamente con ecuaciones diferenciales se requerirían modelos muy complejos y con gran dificultad matemática. La importancia real de los modelos fisiológicos reside en su potencial aplicación para predecir el comportamiento cinético de los fármacos en humanos a partir de datos obtenidos en la experimentación animal, sin embargo, su aplicabilidad en la práctica clínica está muy limitada, debido al tipo de información que requiere su utilización. Existen otros tipos de modelos o sistemas con aplicación en farmacocinética como pueden ser los modelos estocásticos o sistemas modelo-independientes, pero su uso es más restringido. 4. Regímenes de dosificación Un tratamiento con antimicrobianos se define por la dosis y el intervalo, establecidos a partir de la relación farmacocinética-farmacodinamia. Las concentraciones séricas oscilarán entre un valor máximo (Cmáx) y un valor mínimo (Cmín) que corresponde al tiempo inmediatamente anterior a la administración de una nueva dosis. El valor de Cmáx se producirá a un tiempo variable después de la administración, dependiendo de la vía de administración utilizada y de las características farmacocinéticas del antibiótico. En la figura 4 se muestra la evolución de las concentraciones séricas de dos antibióticos durante un régimen de dosis múltiples. Los valores de Cmáx y Cmín se incrementan progresivamente en el transcurso del tratamiento hasta alcanzar un estado estacionario (C ss mín y C ss máx) y se mantienen si no se modifican las pautas de dosificación y no se producen cambios en los parámetros que definen el perfil farmacocinético. El tiempo para alcanzar el estado estacionario

39 LA CIRCULACIÓN DEL MEDICAMENTO EN EL ORGANISMO. FARMACOCINÉTICA 43 A D τ D τ D τ D τ D τ D τ D τ D Estado de equilibrio C máx 3 C máx 4 C ss máx C máx 2 C ss C ss mín C mín 3 C 0 C mín 2 C mín 1 Tiempo B D τ D τ D τ D τ D τ D τ D τ D Estado de equilibrio C máx 2 C máx 3 C máx 4 C ss máx C 0 C ss C mín 1 C mín 2 C mín 3 Tiempo C ss mín Figura 4 Evolución de las concentraciones séricas (Cmáx, Cmín y C ss ) de dos fármacos (A: t 1/2 > t ; B: t 1/2 < t)

40 44 EL ENSAYO CLÍNICO EN ESPAÑA equivale a 5 veces el valor de la semi-vida de eliminación para fármacos que se ajustan a una cinética lineal no dependiente de la dosis, situación que se produce en la mayoría de los fármacos administrados a dosis terapéuticas. La evolución de las concentraciones séricas está directamente relacionada con la relación entre la semi-vida de eliminación del fármaco (t 1/2 ) y el intervalo de dosificación (τ). Si los, por ejemplo, aminoglucósidos (t 1/2 = 2 h) se administran con las pautas convencionales (τ = 8 h) la relación t 1/2 / τ es aproximadamente 0,25. Por el contrario si la teicoplanina (t 1/2 = 60 h) se administra a intervalos de 24 horas, la relación es próxima a 2,5, lo que provocará una acumulación progresiva hasta alcanzar la situación de equilibrio. 5. Optimización de la posología La individualización de las dosis es una práctica habitual destinada a mejorar la relación beneficio-riesgo en fármacos con estrecho margen terapéutico. La variabilidad en el perfil farmacocinético es, con frecuencia, la causa principal de modificaciones en la respuesta a un tratamiento farmacológico que va desde la ineficacia a la toxicidad severa. Algunos parámetros farmacocinéticos se relacionan mejor con la respuesta que con la dosis administrada, lo que proporciona un índice indirecto, pero fiable, para mejorar la eficacia y seguridad de los tratamientos. La tabla 7 recoge los métodos utilizados para la optimización farmacocinética, incluyendo la información disponible y los procedimientos utilizados. Actualmente se recurre a diferentes estrategias para optimizar la dosificación que están basadas en la aplicación de principios farmacocinéticos. Los métodos de dosificación a priori utilizan características conocidas del fármaco, del paciente y de la enfermedad que influyen en los parámetros farmacocinéticos. Estos métodos se utilizan habitualmente para el ajuste de la dosis en pacientes con insuficiencia renal y, con mayores dificultades, en la insuficiencia hepática. La farmacocinética de poblaciones es de gran utilidad ante la posibilidad que ofrece de incluir diversas covariables que mejoran significativamente la capacidad de predicción. Finalmente deben destacarse los métodos con sistema de ajuste feedback, basados en la aplicación de la farmacocinética poblacional que trata de sistematizar la información sobre la farmacocinética de un fármaco en g rupos de pacientes y cuyos objetivos fundamentales podrían resumirse en los siguientes: Determinar el valor medio de los parámetros farmacocinéticos en distintos grupos de población.

41 LA CIRCULACIÓN DEL MEDICAMENTO EN EL ORGANISMO. FARMACOCINÉTICA 45 Identificar y valorar las relaciones cuantitativas que existen entre los diferentes factores demográficos, fisiológicos y de tratamiento. Evaluar la variabilidad inter e intraindividual del comportamiento farmacocinético que existe entre los individuos que componen la población. Tabla 7 Métodos de optimización farmacocinética de antimicrobianos I. METODOS A PRIORI Información: Valores medios de parámetros farmacocinéticos y características somatométricas de los pacientes: peso, función renal, etc. Procedimiento: Cálculo de dosis en ecuaciones farmacocinéticas. Métodos poblacionales: Información: Relaciones establecidas en la población entre parámetros farmacocinéticos y características fisiopatológicas: edad, patología, comedicación, etc. Procedimiento: Nomogramas Estimación de parámetros individuales en modelos poblacionales y cálculo de dosis. II. METODOS ESTOCASTICOS Información: Datos de concentración sérica del fármaco en el paciente Procedimiento: Estimación de parámetros individuales por regresión y cálculo de dosis. Métodos bayesianos: Información: Datos de concentración sérica en el paciente y parámetros farmacocinéticos poblacionales (valores medios y varianzas) Procedimiento: Estimación bayesiana de parámetros individuales y cálculo de dosis. Para caracterizar el perfil cinético de un fármaco en una determinada población es preciso definir y cuantificar tres tipos de parámetros poblacionales: los parámetros de efectos fijos, los parámetros de efectos aleatorios interindividuales y los parámetros de efectos aleatorios intraindividuales. Para conseguir la correcta caracterización de estos parámetros cinéticos es precisa información referente a las concentraciones que alcanza el fármaco en los fluidos biológicos así como definir a los pacientes según sus características demográficas y su situación clínica. Los estudios farmacocinéticos convencionales en pacientes, especialmente en algunos subgrupos de población (pacientes críticos, niños, ancianos, etc.), presentan muchas dificultades. Ello ha dado lugar a una nueva metodología

42 46 EL ENSAYO CLÍNICO EN ESPAÑA propuesta inicialmente por Sheiner que utiliza modelos farmacoestadísticos que facilitan la obtención de parámetros farmacocinéticos poblacionales a partir de la información generada durante el cuidado rutinario de los pacientes o en el transcurso de los ensayos clínicos en fase III y IV. Un modelo farmacoestadístico está constituido por un modelo estructural y un modelo estadístico. El primero incluye un modelo farmacocinético que describe la evolución de las concentraciones séricas predichas en función de los parámetros farmacocinéticos individuales. El modelo estadístico se diseña con el objeto de evaluar la magnitud de la variabilidad de los parámetros farmacocinéticos y de la variabilidad residual. La caracterización de los parámetros farmacocinéticos de población tiene su aplicación más importante en el campo de la dosificación de medicamentos, tanto en el diseño del régimen inicial, dosificación a priori, como en la individualización de la posología mediante técnicas de estimación bayesiana. Cuando se establece un régimen inicial de dosificación interesa predecir las concentraciones séricas que se pueden alcanzar, así como la posibilidad de que éstas se sitúen fuera del intervalo terapéutico a fin de prever la necesidad y frecuencia de seguimiento del paciente. Habitualmente se utilizan los parámetro s de efectos fijos para establecer las pautas de dosificación iniciales; no obstante, de esta forma se predice únicamente la curva media de concentraciones, de la cual puede diferir significativamente la evolución de las concentraciones del fármaco en un determinado paciente. Sólo el conocimiento de los parámetro s de efectos aleatorios permite estimar en qué medida puede desviarse del valor medio la concentración sérica que realmente se va a alcanzar en cada paciente. Se puede afirmar, por tanto, que los parámetros de efectos aleatorios interindividuales constituyen un indicador muy útil para la seguridad del fármaco, mientras que los parámetros de efectos aleatorios residuales permiten establecer límites de modificaciones mínimas en la dosificación y ayudan a identificar erro res en la determinación de las concentraciones séricas. En los últimos años se han desarrollado diferentes estrategias que facilitan la optimización de la posología a partir de la determinación de las concentraciones séricas de fármacos o de sus metabolitos. Las técnicas bayesianas han demostrado presentar la mejor capacidad predictiva y constituyen una aplicación del teorema de Bayes a la estimación de los parámetros farmacocinéticos individuales. Las bases de la aproximación farmacocinética de Bayes fue propuesta por Sheiner y el método fue implementado en un ordenador por Peck y cols. Actualmente los métodos bayesianos están incorporados en diversos programas informáticos de farmacocinética clínica. En esencia, este método combina la información de los parámetros farmacocinéticos de población con los datos de las concentraciones séricas determinadas en el pa-

43 LA CIRCULACIÓN DEL MEDICAMENTO EN EL ORGANISMO. FARMACOCINÉTICA 47 ciente para obtener las estimadas de los parámetros farmacocinéticos individuales. Este proceso puede repetirse a medida que se dispone de más información hasta que las concentraciones séricas observadas y la respuesta clínica se consideren aceptables. La correcta implementación de estas técnicas bayesianas requiere disponer de estimadas exactas y precisas de los tres tipos de parámetros de población que caracterizan el comportamiento cinético del fármaco. Es importante considerar que las estimadas de estos parámetros deberán ser obtenidas a partir de datos procedentes de poblaciones específicas de pacientes de características similares a las de la población sobre la que se aplican las técnicas bayesianas. La farmacocinética de poblaciones proporciona un instrumento esencial y con enormes perspectivas de futuro ya que permitirá considerar todas aquellas covariables que hayan demostrado influir significativamente en la cinética de disposición del fármaco. Con ello se debería conseguir un descenso de la variabilidad de las concentraciones predichas y por tanto asegurase una optimización de la posología. Estos métodos han sido aplicados en diferentes campos de la terapéutica y especialmente en el tratamiento de las enfermedades infecciosas en pacientes de UCI, grandes quemados, pacientes hematológicos, neonatos, etc. La aplicación de criterios farmacocinéticos en la planificación de los esquemas posológicos y en el seguimiento del tratamiento mejora la calidad de la prescripción y reduce los costes sanitarios. Bibliografía Libros de texto 1. J.M. Aiache, J.G. Besner, P. Buri, P.P. Leblanc, M. Lesne. Traite de Biofarmacie et Pharmacocinéti - que. Deuxieme Edition. Editions Vigot. Paris J.M. Aiache, J. Devissaguet, A.M. Guyot-Hermann. Biofarmacia. Editorial el manual moderno. Mexico J. Domenech Berrozpe, J. Martínez Lanao, J.M. Plá Delfina. Biofarmacia y Farmacocinética. Volumen I: Farmacocinética. Editorial Síntesis J. Domenech Berrozpe, J. Martínez Lanao, J.M. Plá Delfina. Biofarmacia y Farmacocinética. Volumen II: Biofarmacia. Editorial Síntesis M. Gibaldi, R. Perrier. Farmacocinética. Reverte. Barcelona M. Gibaldi. Biopharmaceutics and Clinical Pharmacokinetics. 4 th Ed. Leo and Febiger. Philadelphia J.P. Labaune. Pharmacocinétique: Principes Fondamentaux. Masson. París W.A. Ritschel. Handbook of Basic Pharmacokinetics. 4 nd Ed. Drug Intelligence Publication. Hamilton.1992

44 48 EL ENSAYO CLÍNICO EN ESPAÑA 9. W.A. Ritschel. Graphic approach to clinical pharmacokinetics. 4 nd Ed. Drug Intelligence Publication. Hamilton M. Rowland, T.N. Tozer. Clinical Pharmacokinetics. Concepts and Applications. 3 nd Ed. Lea and Febiger. Philadelphia L. Shargel, A.B.C. Yu. Applied Biopharmaceutics and Pharmacokinetics. 4 nd Ed. Appleton and Lange Norwalk J.G.Wagner. Farmacocinética Clínica. Editorial Reverté. Barcelona, S. Niazi. Texbook of Biopharmaceutics and Clinical Phamacokinetics. Appleton Century. New York M.E. Winter s. Basic clinical pharmacokinetics. Applied Therapeutics, Inc. Vancouver, WA., W.E. Evans. Applied pharmacokinetics. 3 ed Edition. Applied Therapeutics, Vancouver, H. Derendorf. Pharmacokinetic/Pharmacodynamic correlation. CRCPress. BocaRaton. USA Libros electrónicos de acceso a través de Internet 1. M.C. Makoid, P.J. Vuchetich, U.V. Banakar. Basic Pharmacokinetics ( creighton.edu/pkinbook/) 2. D. Bourne. A first Course in Pharmacokinetics and Biopharmaceutics ( /gaps/pkbio/) 3. Principles of Clinical Pharmacology. The Warren Grant Magnusson Clinical Center. National Institutes Of Health. Programas multimedia de interés (CD) 1. PC Cal. Biopharmaceutics. 2. Computer AIDED learning for pharmaceutical and life sciences. College of Pharmacy University of Michigan. USA Programas informáticos 1. PKS. Abbott Laboratories PC Nonlin.

45 CAPÍTULO 3 ESTUDIOS DE TOXICIDAD ALVARO GALIANO Director General Instituto de Investigación y Desarrollo Químico- Biológico, S.A. Los estudios de toxicidad constituyen hoy día una parte muy importante dentro del desarrollo de un nuevo fármaco (figura 1) y se extienden prácticamente a lo largo de todo el mismo. REGISTRO FARMACOLOGIA CLINICA PRODUCTO FINAL CLINICA DISEÑO PROGRAMA FA R M A C O L O G I A C L I N I C A E S T U D I O S DE TO X I C I D A D D I S E Ñ O P R O G R A M A FA R M A C O L O G I C O P R O P I E D A D E S FA R M A C O L O G I C A S PEI PRODUCTO INICIAL GALENICA INICIAL APLICACION TERAPEUTICA CARACTERIZACION FISICO-QUIMICA NUEVO FARMACO Figura 1 Impacto del programa toxicológico en el desarrollo de un nuevo fármaco. Los primeros estudios toxicológicos empiezan al mismo tiempo que la caracterización físico-química y la evaluación farmacológica y se extienden hasta la fase II e incluso la fase III de estudios clínicos. La detección de una seria reacción biológica adversa (por ejemplo, la hepatotoxicidad o la embriotoxidad) puede hacer que se cancele el proyecto o que se vuelva a la fase inicial de diseño.