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1 EVOLUCION DEL COMPLEJO PRINCIPAL DE HISTOCOMPATIBILlDAD (MHC) por Pedro García-Barreno (PUBLICADO EN LA REVISTA DE LA REAL ACADEMIA DE CIENCIAS EXACTAS, FíSICAS y NATURALES, DE MADRID. TOMO LXXXVI, CUADERNO PRIMERO) MADRID

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3 Evolución del Complejo Principalde Histocompatibilidad (MHC) POR PEDRO GARcíA-BARRENO * Escenario: MHC-Péptido (Antígeno procesado) - TcR El MHC se descubrió durante el estudio de las reacciones de rechazo de injertos; sus moléculas heterodiméricas fonnan dos familias multigénicas polimórficas (multialélicas): clase 1 y clase II, con relaciones tanto estructurales como funcionales y, presumiblemente, evolutivas. La molécula parental del MHC debe haber sido un homodímero fonnado a expensas de algún tipo de molécula similar a la cadena 1> de las de la clase II; por su parte, el gen correspondiente debió evolucionar mediante duplicaciones y delecciones hasta dar lugar a la familia de moléculas heterodiméricas de la clase II (Figueroa et al.). Las moléculas de clase 1 pudieron evolucionar posteriormente, a partir de la extrusión de un exón entre los genes ex y 1> de clase II; inmediatamente después, una simple inversión junto a una mutación puntual para la aceptación del fragmento, fueron suficientes para su recombinación y evolución inicial (Klein y Figueroa). En cualquier caso, las hipótesis propuestas para explicar la evolución del complejo principal de histocompatibilidad (MHC) se basan, casi exclusivamente, sobre el conocimiento de sólo dos de esos sistemas: el humano (HLA) y el del ratón (H-2). En ambas especies, así como en la totalidad de los mamíferos estudiados, el MHC es una enorme región génica que codifica un gran número de productos que presentan una gran variedad de funciones diferentes; funciones a veces no relacionadas y, en algunos casos, desconocidas (Lindahl). Poco se conoce acerca de la evolución molecular y funcional de las moléculas del MHC. La mayor parte de la especulación vertida en relación con la evolución funcional del complejo se ha estructurado sobre la base del conocimiento del sistema MHC en los vertebrados; esto es, en el extraordinario poliformismo génico implicado en la reacción del rechazo de injertos tisulares; fenómeno de rechazo que es consecuencia de la capacidad de reconocimiento alogénico existente en la totalidad de las especies de vertebrados estudiadas. La alorreactividad es la consecuencia.. Real Academia de Ciencias. Madrid.

4 122 PEDRO GARCÍA-BARRENO inevitable del compromiso de los linfocitos T de expresar receptores específicos para antígenos autólogos del MHC en relación con antígenos extraños; los receptores exhiben, a su vez,reactividad cruzada con las diferentes variantes de antígenos MHC autólogos expresados en otros individuos de la misma especie. El reconocimiento y reacción alogénica se debe por tanto a: 1) la heterogeneidad de receptores de células T expresados clonalmente, específicos para antígenos MHC y antígenos extraños, y 2) la reactividad cruzada que existe entre antígenos MHC autólogos y antígenos extraños y antígenos MHC alogénicos de la misma especie (Benacerraf). Es evidente que las moléculas de las clases 1 y II juegan un papel esencial en la detección y respuesta por parte del sistema inmune a los antígenos extraños, y ello porque una clase de linfocitos células T procesadas por el timo - reconocen tales antígenos, sólo cuando están asociados a una molécula MHC. Por tanto, sólo la comprensión del escenario de interacción entre moléculas MHC, antígenos y células T timodependientes, pennitirá comprender las especulaciones evolutivas del MHC (Kaufman). En los vertebrados, la discritninación entre lo propio y lo extraño se realiza a través de una complicada trama de células especializadas que fonnan parte del sistema inmunológico; intrincada red celular que ha evolucionado a partir de los vertebrados superiores más primitivos. El sistema inmune está diseñado para reconocer y responder ante moléculas extrañas (aloantígenos y xenoantígenos), a menudo etiquetadas como patógenos, parásitos o células neoplásicas; esta vigilancia operativa se asocia con la indiferencia o tolerancia ante lo propio (autoantígenos de identidad) (Raulet; Schwartz). Dos tipos de células T, que presentan receptores específicos -TcR- de reconocimiento antigénico, emergen del timo: aquellas que reconocen moléculas del MHC de la clase 1 mediante la utilización del TcR y otra molécula de superficie denolninada CD8 (células citotóxicas o killer); y aquellas otras que reconocen moléculas MHC de la clase II utilizando TcR y otra molécula denominada CD4 (generalmentee células de ayuda o helper). Ambos tipos células -killer y helper - comparten un complejo molecular denominado CD3 en asociación al TeR, así como otra serie de moléculas de interacción celular, tales como CD2 y LFA-1, pero difieren en otro tipo de moléculas, tales como linfoquinas o perforinas y otras con funciones diferentes. Las células T, en todo caso, son incapaces de reconocer antígenos libres y nativos; deben reconocer antígenos procesados (pequeños peptidos) y presentados por las moléculas del MHC; condiciones ambas necesarias para activar, por otro lado, los mecanismos de memoria imnunológica (Mackay). Los péptidos derivados del procesamiento de los antígenos son pequeños; no más de 8-9 aminoácidos en el sistema 1 y un límite de restos en el sistemaii (Rudensky et al.; Brown et a/.). En resumen, las moléculas del MHC son moléculas polimórficas de la superficie celular, que acoplan pequeños fragmentos peptídicos (antígenos procesados) para su presentación y reconocitniento por las células T, mediante sus TcR y las moléculas complementarias CD4 - células he/pero CD8 - células killer-. Las dos cadenas glicoproteicas (a y 13) de las

5 EVOLUCIÓN DEL COMPLEJO PRINCIPAL DE H1STOCOMPATIBILIDÁD 123 moléculas heterodiméricas de la clase n, presentan un pequeño extremo C-terminal citoplasmático, una corta región hidrofóbica transmembrana, un dominio extra celular proximal con homología con las regiones constantes de las inmunoglobulinas (ca o J)2), y un dominio N-terminal polimórfico extracelular distal sin homología inmunoglobulínica (al o PI). Por otro lado, los heterodímeros de la clase 1 están formados por un pequeño dominio extracelular del tipo de la región constante inmunoglobulínica denominado p2microglobulina (p2m), cuyo gen mapea fuera de la región del MHC (tanto en el mismo como en diferente cromosoma), y una gran cxglicoproteina con una cola citoplasmática C-terminal, una pequeña región hidrofóbica transmembrana, un dominio IgC extracelular (03), y dos dominios polimórficos no inmunoglobulínicos (al y P2) en el extremo N-terminal. Los dominios polimórficos N-terminales conforman, en ambas clases de moléculas, el receptáculo en el que se acopla el péptido (antígeno procesado) para su presentación (Madden et al.). La expresión de las moléculas de la clase 1 y n en la superficie de la célula es un proceso complejo que contempla la síntesis, procesamiento, transporte y secreción de las moléculas; ruta de biosíntesis que presenta una regulación ontogénica precisa, a la vez que está sometida a la modulación por interferón y por la disponibilidad y procesamiento del propio antígeno que ha de ser presentado (Bikoff et al.). En el contexto de esta regulación tiene particular interés la modulación de la expresión de los antígenos MHC por virus y oncogenes (Maudsley et al.). Por su parte, las moléculas de la clase 1 presentan antígenos endógenos procesados: bien como señales de identidad (que en situaciones patológicas se comportan o son reconocidos como extraños: enfermedades autoinmunes) (Altmann et al.; Todd et al.), o bien como antígenos que se expresan como resultado de un proceso patogénico (infección viral o transformación maligna, por ejemplo) (Rotzschke et al.). Las moléculas de la clase n presentan, en cambio, antígenos exógenos procesados y capturados previamente, bien de manera inespecífica por los macrófagos o de manera específica mediante las Igs de superficie en las células B; antígeno, por otro lado, que estabiliza el heterodímero durante el procesamiento de ambas estructuras en el sistema de Golgi durante su recorrido hacia la superficie (Germain et al.); acontecimiento que es igualmente válido para la clase 1 (Jardetzky et al.). Por tanto, las moléculas MHC de la clase 1 se presentan como marcadores universales sometidos a la vigilancia de células T CD8; por su parte, las moléculas de clase n se expresan exclusivamente en células relacionadas con el sistema inmunológico, cuya vigilancia corresponde a células T tipo CD4 (Karlsson et al.). Aún así, la capacidad de reconocer y reaccionar ante estímulos alogénicos es evidente a un nivel filogénico muy primitivo, tal como en eucariotes multicelulares tan inferiores como esponjas y celentéreos; escala zoológica donde el mismo locus polimórfico está implicado en los fenómenos de compatibilidad/incompatibilidad en la fecundación; a la vez que otros locus de similares características son responsables de la supervivencia de las quimeras tras la fusión, aparentemente en respuesta a la presión de selección que implica el parasitismo tanto germinal como somático. Sin

6 124 PEDRO GARCIA-BARRENO embargo, en tales organismos los mecanismos subyacentes son bastante diferentes a los identificados en vertebrados, pues no existen ni linfocitos ni anticuerpos; es más, es posible, incluso, que los fenómenos de alorreconocimiento en vertebrados e invertebrados hayan evolucionado de manera independiente, con sistemas en los últimos diferentes al MHC. Un ejemplo de un sistema similar 10 representa el sistema de incompatibilidad de la fertilización de algunas plantas que está determinado por un locus S extraordinariamente polimórfico; sistema que codifica proteinas que nada tienen que ver con las del sistema MHC (Ebert et al.). Por otro lado, se ha señalado que el reconocimiento alogénico en los invertebrados no depende de manera directa del polimorfismo intrínseco de las moléculas del MHC, sino del de los péptidos que a ellas se acoplan (Bjorkman et al.; Kourilsky et al.). Una de las muchas preguntas sin contestar en inmunología comparada se refiere al origen de los sistemas de reconocimiento alogénico; la posibilidad de distinguir 10 propio de lo extraño que capacita al individuo para repeler invasores patógenos o competidores del hábitat. Entre las contestaciones posibles están: 1) el reconocimiento alogénico es la consecuencia no-adaptativa de un sistema de respuesta enfermedad / patógeno; 2) dicho proceso es la reliquia de un sistema primitivo de adaptación; 3) se origina como un sistema de vigilancia antineoplásico, o 4) el reconocimiento alogénico se desarrolla a partir de un sistema de especificidad que opera en los procesos de adhesión celular y en el crecimiento de moléculas afines - entre otros y principalmente, en los procesos de desarrollo y morfogénesis-. Hipótesis, por otro lado, que no son mutuamente exclusivas; ni las posibilidades apuntadas exhaustivas. Otras funciones a primera vista tan dispares como la selección de apareamiento, aborto, transporte intracelular o transporte transepitelial digestivo, también han sido apuntadas (Mowbray et al,; Scott et al.; Shenk et al.). Las principales dificultades para encauzar la problemática señalada son: 1) los sistemas de reconocimiento alogénico mejor caracterizados se encuentran en organismos que carecen de un contexto ecológico actual en el que expresar su especificidad; 2) las bases celulares y moleculares del reconocimiento alogénico se desconocen en un gran número de especies animales. El proceso se conoce bien en los vertebrados, aun cuando estos organismos, en cuanto tales, no se vean coprometidos en momento alguno de sus vidas en situaciones de responder a una competencia alogénica; limitación que hace problemático el estudio de las consecuencias de la selección natural sobre la expresión del reconocimiento alogénico en los animales superiores. De igual modo, la escasez actual de datos relativa a los genes y moléculas implicadas en el reconocimiento alogénico, en las especies que utilizan dicho mecanismo a 10 largo de sus vidas, hace prácticamente imposible una iterpretación creíble de la fllogenia del proceso. Pueden existir genes de reconocimiento alogénico que estén lo suficientemente bien conservados para permitir comparaciones de secuencias nucleotídicas encaminadas a reconstruir la filogenia del fenómeno; o pudiera ser que los caracteres útiles estuvieran basados en

7 EVOLUCIÓN DEL COMPLEJO PRINCIPAL DE HISTOCOMPATIBILIDAD 125 mecanismos generales de reconocimiento. Es también posible que no exista una única senda filogénica de reconocimiento alogénico per se, sino un número variable de sistemas análogos que han emergido de manera independiente (Tabla 1). TABLA 1: TIPOS DE RESPUESTA DEFENSIVA Reconocimiento alogénico en invertebrados Existe en la actualidad un mooelo orgánico que posee un sistema de reconocimiento alogénico bien desarrollado y que está sometido a selección natural. Los hidroides hidractínicos son miembros del filum Cnidaria, un grupo al que la mayoría de los investigadores reconocen como una de las ramas más antiguas de los metazoos. Son animales coloniales marinos que se presentan en un estadio inmaduro o larva, y otro adulto o pólipo; compuestos por un limitado número de unidades estructurales repetidas pólipos y estolones- y dos láminas tisulares -ectooermo y endodermo-, separadas por una membrana basal acelular, así como una serie de estructuras funcionales. Las células más externas del ectooermo - células epiteliales - presentan marcadores de superficie a modo de carta de presentación del histotipo individual; los pólipos pueden especializarse en funciones de alimentación, defensa predatoria o de reproducciónj los estolones se extienden sobre el sustrato y mantienen conexiones gastrovasculares entre los pólipos. Los' hidroides presentan una ancha distribución geográfica por los océanos de todo el mundo; en el Atlántico occidental la Hydractinia symbiolongicarpus es un epibionte común del cangrejo ermitaño (Pagurus longicarpus), otros, como H. echinata, se cultivan con fines de investigación (Lange et al; Shenk); Si dos o más colonias se instalan en un mismo nicho ecológico pueden llegar a colisionar con la posibilidad de que se desarrollen contactos de

8 126 PEDRO GARClA-BARRENO reconocimiento, cuyo resultado depende del genotipo x 10 9 pb a pesar de su extraordinaria simplicidad - y de la capacidad de competencia de las cepas en contacto; competencia de base morfogénica que es simple función determinística de la morfología del desarrollo, resumida en la capacidad de la colonia para desarrollar o no estolones hiperplásicos tras el contacto. Contactos isogénicos resultan en la fusión de los tejidos en una única unidad fisiológica; los alogénicos ofrecen una doble posibilidad: rechazo o fusión, y cada una de ellas dos soluciones: los rechazos pueden ser agresivos o pasivos, y las fusiones, permanentes o metacrónicas (es decir, temporales y repetitivas) (Buss y Oreen). Todos los contactos siguen una secuencia similar de acontecimientos que se encuadran en los denominados mecanismos inducibles de defensa (Adler et al.): cuando los estolones se ponen en contacto, un gran número de nematoquistes - de los que se han estudiado al menos cinco tipos - se transportan hacia la zona de interacción, donde se orientan de manera específica; una vez que se alcanza una cierta concentración umbral de estructuras, los nematoquistes bien se dispersan por coalescencia en las interacciones compatibles, o descargan y dañan el tejido alogénico en las de rechazo; incompatibilidad que representa las interacciones más frecuentes ( < 0.5% de los contactos resultan en fusión). La intensidad del rechazo varía dependiendo de la tasa de producción de estolones hiperplásicos (capacidad eslolonífera) por parte de las colonias interactuantes, y que representa un índice de la capacidad competitiva relativa. La respuesta agresiva continua hasta que muere una de las colonias. El rechazo de tipo pasivo tiene lugar cuando contactan dos colonias con capacidad estolonífera atenuada; en este caso se produce un depósito de material fibrinoso electrondenso secretado a lo largo de la zona de contacto, con 10 que crean una barrera de aislamiento que resulta en la coexistencia de las dos unidades aisladas (Buss y Grosberg). Las interacciones compatibles implican la formación de una quimera por la fusión de ambas colonias en una sola unidad fisiológica, en la que se establece un flujo gastrovascular normal. Las uniones metacrónicas comienzan con un proceso de fusión normal para acabar, entre 3 y 21 días, en un proceso agresivo local al que siguen contactos subsecuentes que presentarán el mismo curso temporal en cuanto a secuencias de acontecimientos. En este proceso se ha implicado alguna forma de memoria rudimentaria, a la vez que la especificidad del reconocimiento varía a 10 largo de la ontogenia de la colonia (Shenk). Otro hecho característico de la diversidad de la capacidad de reconocimiento es la competencia frente a más de una unidad de selección: las interacciones de rechazo implican tanto individuos (una colonia entera), como entidades subindividuales (una línea celular, por ejemplo); en un rechazo agresivo un individuo muere y otro sobrevive y se reproduce. Cuando se produce una fusión la competencia se establece a nivel de líneas celulares, lo que es posible, en primer lugar, porque los hidroides mantienen lineas celulares troncales autorreplicativas a todo lo largo de su ciclo vital, células que son sensibles al estímulo por contacto inmediatamente antes o durante la fase S del ciclo celular; y, en segundo

9 EVOLUCIÓN DEL COMPLEJO PRINCIPAL DE HISTOCOMPATIBILIDAD 127 lugar, porque las colonias alogénicas que presenten haplotipos apropiados fusionarán a pesar de que el resto de sus genomas sean diferentes. En este caso, debido al parentesco de las colonias, las consecuencias del parasitismo celular somático son moderadas; a su vez, la aparente diversidad de alelos de reconocimiento alogénico hace que la fusión entre colonias no emparentadas sea excepcional. En resumen, los hidroides son animales simples que presentan, en cambio, un sistema de reconocimiento alogénico muy softsticado. En la actualidad existe una selección contra la fusión indiscriminada, con 10 que la selección hacia el reconocimiento alogénico parece ser muy fuerte en Hydractinia (Lange et al.). El origen del reconocimiento alogénico en la Hydrattinia está lejos de ser comprendido. Existen datos que indican que el fenómeno no emergió como un sistema de defensa frente a agentes extraños en general, pues las colonias presentan menor capacidad de respuesta frente a contactos xenogénicos que alogénicos; muchos de tales contactos tienen costes significativos, tal como la muerte selectiva por sobrecrecimiento, a pesar que los hidroides no suelen responder mediante rechazo hiperplásico contra la mayoría de los competidores interespecíftcos. No es posible determinar a partir de la simple observación, si este déftcit refleja la incapacidad de la Hydractinia para reconocer a otras especies como extrañas, o si la inducción morfogénica de los estolones no se lleva a cabo y las colonias son incapaces de responder. En cualquier caso, el análisis teórico del contexto de las interacciones alogénicas naturales entre invertebrados coloniales sedentarios, sugiere que los costes de la fusión alogénica puede ser un mecanismo importante por el que la selección frequency-dependent puede mantener la variación alotípica; 10 que está menos claro es como los costes y beneftcios del comportamiento agresivo pueden mantener, directa o indirectamente, la especiftcidad alotípica (Ayala et al.). La pleiotropía puede dar cuenta del mantenimiento de la variación alotípica, pero no explica por qué el comportamiento agonístico en cnidarianos está tan a menudo condicionado por el alotipo; para que tal asociación pueda evolucionar debería existir algún tipo de beneftcio en la agresión condicionada alotipicamente (Grosberg). Reconocimiento alogénico en vertebrados Se ha propuesto que la existencia de reconocllruento alogénico y especiftcidad alotípica en los organismos que no contactan alogénicamente en cuanto individuos que no compiten por el mismo habitat, representa una reliquia evolutiva de sus ancestros coloniales. Aunque la hipótesis pudiera ser cierta, es difícil explicar cómo el polimorfismo requerido para conferir especiftcidad puede mantenerse en ausencia de selección; más aún, incluso en ausencia de interacciones alogénicas, los múltiples efectos pleiotrópicos de la variación alotípica confunden cualquier análisis simple de los mecanismos que mantienen la aloespeciftcidad. Por ejemplo, en otros taxones el fenómeno de reconocimiento alogénico regula 1) la respuesta inmunológica y su intensidad, 2) la diferenciación tisular, 3) patrones de apareamiento y compatibilidad de gametos, o 4) reconocimiento parental

10 128 PEDRO GARCfA-BARRENO y comportamiento altruístico en una población; hechos, algunos de ellos, ya apuntados (Buss y Green; Grosberg). En cualquier caso, la contestación sobre el origen del reconocimiento alogénico en los metazoos está lejos de resolverse. Kaufman, Skjoedt el al. señalan modelos para tres hechos importantes: 1) el origen de la molécula primordial del MHC; 2) el origen de las regiones V de los genes Ig/TcR, y 3) el origen de las moléculas de clase I y clase n. La molécula originaria del MHC se defme como una con un dominio no-ig N-terminal y un dominio Ig C-terminal; la posibilidad más simple es que el primero se originara como un miembro de una superfamilia génica no relacionada con la inmunoglobulínica, y que los dos dominios llegaran a formar parte de una misma molécula merced a una mezcla de exones, tal como sucede para muchas otras proteinas. Otra posibilidad es que la molécula inicial fuera similar al marcador neuronal en la rata Ox2, que presenta dos dominios extracelulares inmunoglobulínicos: uno tipo V N-terminal y el C-terminal tipo C; este modelo permite reconstruir una interacción TcR/lg inicial por similitud, en la misma manera que puede esperarse en la evolución de CD2 y LFA-3. Tales moléculas de interacción célula-célula. está claro que se originaron por duplicación de un gen ancestral común y que, de hecho, tienen similitudes con Ox2. Es posible también que las moléculas MHC hayan evolucionado independientemente de las TcR, y sólo después llegaron a interactuar. El segundo modelo se refiere al origen de las regiones V en los genes IglTcR. Se ha propuesto que inicialmente hubo una interacción entre la protusión de una molécula tipo MHC nopolimórfica y el acodamiento tipo CDR de una región invariable tipo V, pertenecientes a una molécula ancestral común a CD8, TcR e Ig. El gen para este ancestro CD8/TcR/Ig se duplicó, y divergió en un gen que condujo a CD8 y otro gen que 10 hizo hacia TcR/Ig; este último fue invadido por un transposon para crear la región V del TeR inicial, el que con posterioridad dió lugar a los genes de los anticuerpos. El modelo predice, entre otros, que la aparición de TcR precede a los genes Ig (anticuerpos), y que cuando aparecieron los genes V, las moléculas MHC estaban ya implicadas en el acoplamiento de péptidos y en las interacciones célula-célula. La superfamilia génica de las inmunoglobulinas El tercero de los modelos apuntados se refiere al origen de las moléculas de las clases I y n del MHC. Tal como se señaló al comienzo, se especula que la primitiva molécula MHC fue un tipo de homodímero clase n tipo ~, que por duplicación génica dió lugar a la familia de moléculas heterodiméricas de la clase n; con posterioridad, mecanismos de recombinación y exclusión dieron lugar a las moléculas de la clase 1: cadenas la y ~2m. La presunción de que la molécula ancestral estuvo implicada en la presentación de antígenos a los lionfocitos T, no aclara si la función primitiva fue reguladora o citotóxica, pues las células T citotóxicas reconocen moléculas de la clase n. Las tres suposiciones

11 EVOLUCIÓN DEL COMPLEJO PRINCIPAL DE HlSTOCOMPATlBILIDAD 129 señaladas parecen razonables de acuerdo con el conocimiento actual del sistema MHC, pero se ignora si es cierto y, de serlo, cuándo ocurrió. Genes tipo 19 implicados en adhesión celular se han detectado en invertebrados, pero no está aclarado si estos utilizan un sistema del tipo MHC{fcR en el reconocimiento alogénico, o bien es un sistema que aparece como tal en los vertebrados primitivos. Todos los vertebrados presentan tanto 19 sérica que indica la presencia de linfocitos B, como alguna forma de rechazo de injertos y - con excepción de los agnatos - algún tipo de timo, que indica la presencia de linfocitos T con la interrogante de los agnatos y de los condrictios -, y no es segura la presencia en peces de moléculas de las clases 1 y TI, que sí están presentes en anfibios, reptiles y aves. Las inmunoglobulinas (lg) están, en cambio. mejor comprendidas. El mecanismo por el que se generó la diversidad de las 19 está bastante bien documentado: implica procesos de yuxtaposición - de recombinación - de diversos genes; recombinaciones que se ven facilita~s por cortas secuencias de nucleotidos que flanquean los diversos sistemas génicos y que se denominan secuencias indicadoras de recombinación (RSSs). La respuesta inmune de los vertebrados consta de un' conjunto de series de reacciones complejas, celulares y séricas, que proporcionan protección, en principio, contra diferentes estructuras macromoleculares extrañas o propias (antígenos). Tal respuesta está mediatizada por un dispositivo igualmente complejo de elementos de reconocimiento inmunológico, cuyos componentes moleculares han sido caracterizados durante la última década: todos ellos comparten un precursor evolutivo común, la denominada unidad de homologia inmunoglobulinica (!HU), presente también en otras moléculas que, hasta el momento, se desconoce que tengan algún tipo de función inmunológica. Los genes que codifican todas esas moléculas relacionadas se conocen como superfamilia génica inmunoglobulinica (lggsf), e incluye representantes tanto multí como monogénícos. Una superfamilia defme una serie de genes que comparten una homología evolutiva (por ejemplo un ancestro común o un dominio primordial inicial de los que han derivado por duplicación y divergencia) sin que necesariamente compartan características funcionales, acoplamiento génico o regulación coordinada. Los miembros de la 19G5F se defmen por la presencia de una o más regiones homólogas a la unidad estructural básica de las moléculas de inmunoglobulina, y donde el criterio de inlusión, basado en esa homología de secuencia, asume criterios estadísticos defmidos por el programa denominado AUGN (Williams et al). Las moléculas implicadas en el reconocimiento específico de los antígenos son los representantes principales de la 19G5F: las 19 de las células B, los receptores antigenoespecíficos de las células T (TcR), y las proteinas de la clase 1 y de la clase TI del MHC. Las 19 pueden expresarse tanto como receptores acoplados a la membrana celular, como anticuerpos secretados libres. T cr, por el contrario, sólo existen como moléculas acopladas a la membrana celular y sólo son capaces de reconocer antígenos cuando se presentan asociados con moléculas de las clases 1 o II del MHC; se dice por ello que los T cr están restringidos por el MHC. Los componentes del MHC lo son de la membrana celular; en general, las moléculas de la

12 130 PEDRO GARCÍA-BARRENO clase 1, expresadas en la totalidad de las células, presentan antígenos a células T citotóxicas, mientras que las de clase n, que se expresan selectivamente en la superficie de las células inmunocompetentes (tales como células presentadoras de antígenos: macrófagos y células dentríticas; linfocitos B y linfocitos T activados) lo hacen a células T del tipo regulador o helper. En todos los casos la estructura básica es un tetrámero heterodimérico (Apiller et al). El sistema inmune en los peces. El vertebrado filogénicamente más pnmlt1vo en el que se han caracterizado anticuerpos heterodiméricos estables es el Heterodontus francisci (tiburón cerdo), si bien estudios anteriores habían demostrado que los escualos tienen una mínima respuesta inmune humoral; los esfuerzos encaminados a explicar tan reducida capacidad de respuesta a nivel génico-molecular, han demostrado que los heterodontifonnes poseen una organización del gen correspondiente a la cadena pesada (IgH), completamente diferente a la de los mamíferos (Kokubo et al.). A pesar de que el tiburón utiliza los mismos componentes génicos que los mamíferos, esto es: variable (Vh), hipervariable (Dh) y acoplamiento (Jh), junto a un único gen para la región constante de tipo Il. se organizan, en cambio, en agrupaciones discretas (clusters) : toman la forma (V-D1-D2-J-C)n versus la organización de los mamíferos V1V2V3Vn D1D2D3Dn-J1J2J3Jn-Cn, donde n varía desde 4 a varios cientos dependiendo del segmento en particular. Cada cluster comprende, aproximadamente, unas 16 kb, Y existen unas 200 agrupaciones en el genoma del tiburón. Existen de igual modo típicas RSSs flanqueando los diferentes segmentos, lo que debería facilitar la recombinación durante la diferenciación de las células By, sin embargo, no se realizan reagrupamientos, circunstancia que limita la generación de diversidad combinatoria de anticuerpos (Amemiya et al. (b); Hins et al.). Diversas características de la organización multiagrupacional son más similares a las características exhibidas por los genes TeR, 10 que indica la posibilidad de que los escualos representen una transición inmunogénica entre las inmunoglobulinas específicas de las células B y los receptores T de las células T. Los hallazgos característicos de la organización génica multiagrupacional del sistema IgH del tiburón, plantean una serie de preguntas básicas relativas a la evolución de esta familia multigénica: 1) la organización en agrupaciones es específica de los escualos o se encuentra en algún otro vertebrado ectotérmico?; 2) cómo se realizó la transición desde la organización en grupos a la que existe en los mamíferos?, y 3) existe alguna otra forma de organización inmunoglobulinogénica? La molécula heterodimérica de anticuerpo emergió, probablemente, hace 500 millones de años; de ahí que para estudiar la evolución de la superfamilia de las inmunoglobulinas sea imperativo examinar taxones existentes que representen los puntos de bifurcación a 10 largo del árbol evolutivo de los vertebrados. Dado que la respuesta inmune mediada por

13 EVOLUCIÓN DEL COMPLEJO PRINCIPAL DE HISTOCOMPATIBILIDAD 131 anticuerpos se restringe, aparentemente al menos, a los vertebrados, los peces representan un material de estudio adecuado (Tabla 2). Los peces cartilaginosos (condrictios) comprenden los holocéfalos (quimeras) y los elasmobranquios (tiburones, rayas y torpedos). Se acepta que los condrictios divergieron de la lín~ que condujo a 105 peces óseos hace 450 millones de años. Junto al tiburón, la Raja erinacea es una especie que pertenece a un linaje de elasmobranquios distinto al de los escualos, y presenta una organización génica 19H similar a la señalada para el tiburón cerdo; estos hallazgos indican que la organización génica en grupos de la cadena pesada de las inmunoglobulinas, debe haberse originado antes de que pleurotremados (tiburón) e hipotremados (rayas) divergieran. El Hydrolagus collie; (quimera) es un holocéfalo que representa al linaje más primitivo que dió origen a los elasmobranquios. El análisis secuencial de elementos Vh, Jh y Ch en el- Hydrolagus ha confirmado estrechas similitudes con las regiones correspondientes tanto de la Raja como del Heterodontus ; el genoma de la quimera incluso parece poseer, en análisis de restricción, una organización génica en grupos, si bien algunos géneros parecen escapar a este modelo. De ahí, que todavía no se haya aclarado si la organización génica de 19H en agrupamientos, presente ya en el Hydrolagus, sea una característica universal de los condrictios. Dos hechos concomitantes han sido observados en los peces cartilaginosos que no han sido documentados en la organización génica de las 19H en ningún otro taxón de vertebrados: 1) ausencia del octámero de regulación transcripcional del promotor específico de 19Vh, y 2) existencia de genes fusionados en la linea germinal B. Respecto a lo primero, el octámero regulador se ha mostrado como un componente invariante de la expresión del gen de las cadenas pesadas en todos los vertebrados superiores; su ausencia es sorprendente y sugiere alguna modalidad específica de regulación del gen 19H en los condrictios. Es interesante que la secuencia tampoco exista en la región S' de los genes mamíferos para el receptor TcR. Con respecto al punto segundo, la fusión de elementos génicos (tales como VD-J, VD1-D2J o VDJ) se ha observado en, aproximadamente, la mitad de los agrupamientos génicos en la línea germinal de la raya y del tiburón, y, al menos uno de estos genes, el VDJ, ha sido observado en Hydrolagus. En todos los casos examinados hasta la fecha, los genes completamente fusionados, como el señalado, mantienen una fase de lectura correcta; si la fusión se hubiera realizado al azar, debería esperarse que sólo una secuencia de cada tres codificara correctamente el segmento J. Por su parte, no ha sido posible establecer de manera definitiva si estos genes fusionados se expresan en su totalidad. La naturaleza de la organización en agrupamientos de 19H da lugar, por si misma, a varias preguntas tanto génicas como inmunológicas. Por ejemplo: 1) Cómo se regulan los genes durante la diferenciación de las células B, sobre todo ante los niveles extremadamente altos de 19 en muchos peces cartilaginosos?; 2) se expresan todos los genes en las células B diferenciadas o existe una exclusión de tipo alélico? Quizás pudiera avanzarse en la dinámica y diversificación de la organización en agrupaciones a partir del conocimiento de la estructura global, pero hasta

14 132 PEDRO GARCtA-BARRENO TABLA2: RESUMEN CLASIFlCACIÓN PECES TRONCO: VERTEBRADOS SUBTRONCO:AGNATÓSTOMOS Clase: Agnatos Petromizóntidos (lampreas) Petromyzon marinus (lamprea) Mixínidos (mixines) SUBTRONCO:GNATÓSTOMOS Clase: Condrictios Seláceos o elasmobranquios. Pleurotremados (escualos o tiburones) Herterodontus francisci (tirurón cerdo) Hipotremados (rayas y torpedos) Raja erinacea (pequeño torpedo) Bradiodontos Quiméridos (quimeras) Hydrolagus colle; (quimera) Clase: Osleictios Crosopterigios Latimeria chalumnae (celacanto) Dipnoos Ceratodifonnes Neoceradotus forsteri (barramuda) Lepidosirénidos Propopterus aethiopius (pez pulmonado) Actinopterigios Braqui0l'teri~ios Poliptendos Polipterus palmas (biquir) Condrósteos Acipenséridos. Acipenser fulvescens (esturión de lago) Poliodóntidos Polyodon spathula (espatula o pez hoja) Holósteos Lepisósteos Atractosteus spathula (pez caimán) Teleósteos Elópidos Elops surus (elops) Salmónidos Salmo gairdneri (trucha arco iris) Ciprinifonnes Cyprinus carpis (carpa) Ictalurus punctatus (pez gato)

15 EVOLUCiÓN DEL COMPLEJO PRINCIPAL DE HISTOCOMPATIBILlDAD 133 el momento actual no ha podido establecerse la superorganización de los agrupamientos dentro del genoma. Existen pocas razones a priori para creer que las agrupaciones ocupan, necesariamente, un locus cromosómico - tal como ocurre en los mamíferos - o bien que no estén dispersos a través del genoma. Por último, debe señalarse que ha sido identificado un segundo gen isotípico para la cadena pesada de inmunoglobulina en una raya. A nivel nucleotídico este gen posee regiones Vh y Ch que se relacionan solo remotamente con las secuencias correspondientes de los genes tipo Il en el tiburón. Se sospecha que este segundo isotipo codifica una cadena pesada para inmunoglobulina tipo R, una segunda clase de Ig de bajo pm descrita en varias especies de escualos. Los peces pertenecientes a la subclase de los actinopterigios pertenecen a la clase de los osteictios, una linea filogénicamente más moderna y avanzada que la de los peces cartilaginosos. Los actinopterigios constan de, entre otros, 3 taxones conocidos como: condrosteanos, a los que pertenecen los esturiones; los olosteanos, como el pez caimán, y los teleostelanos, que agrupan la vasta mayoría de los peces óseos y en la que uno de los representantes más antiguos es el elops. Al contrario que los condrictios, el elops posee una organización génica muy similar a la observada en los mamíferos, incluso al contrario de los condrictios posee el octamero de regulación transcripcional así como un gran número de pseudogenes manifiestos. En resumen, en términos de 1) la complejidad del gen Vh, 2) la presencia de pseudogenes, 3) un único gen aparente de tipo Ch y, 4) la organización global de los segmentos Vh, Jh, Ch y, presumiblemente, Dh, el sistema génico de IgH del elops parece ser el precedente inmediato de la organización moderna observada en los mamíferos (Amemiya et al. (a». Los datos obtenidos en el elópido han sido confirmados, al menos, para el pez caimán y el esturión de lago, lo que sugiere que todos los actinopterigios podrían presentar una organización génica similar. Todos los datos apoyan la premisa de que los osteictios poseen una organización IgH similar a la de los mamíferos; más aún, la divergencia entre los peces cartilaginosos y óseos puede haberse acompañado por cambios manifiestos en la organización y, presumiblemente, en la regulación de los genes de las cadenas pesadas de las inmunoglobulinas. Los genes Ig de los condrictios estuvieron sometidos a duplicación de unidades génicas completas (agrupamientos), mientras que los genes correspondientes en la linea que condujo a los actinopterigios estuvieron sometidos a duplicaciones en tandem de elementos génicos individuales. Como remate de un rastreo general de los sistemas inmunoglobulinogénicos primitivos, se dispone de datos sobre especies asumidas como de transición, tal como el biquir, un actinopterigio muy primitivo, y el del celacanto, un crosopterigio representante único vivo de los osteictios ancestrales (Forey). Antes del descubrimiento del celacanto en las costas surafricanas en 1938, los crosopterigios se conocían exclusivamente en su forma fósil; aquel acontecimiento sólo ha supuesto constantes discrepancias taxonómicas, problemática a la que el análisis inmunogénico puede

16 134 PEDRO GARCÍA-BARRENO contribuir a descifrar. Si bien Gorr et al. construyen árboles filogénicos en base al estudio de secuencias de hemoglobina mediante los algoritmos CLUSTRAL (algoritmo fénico) y PROTPARS (algoritmo filogénico), que apuntan al celacanto como el antecedente inmediato de los tetrápodos, otros autores (Scientific correspondence) rechazan la idea, critican la metodología empleada, y señalan a los peces pulmonados (lepidosirénidos) como el eslabón ancestral sobre la base de estudios del ONA nuclear y mitocondrial. Las marcadas diferencias entre las organizaciones génicas de las Igs - en agrupamientos en los elasmobranquios frente al modelo de los mamíferos en los actinopterigios - pueden proporcionar un diagnóstico sistematizado, taxonómico. Cuál es entonces el origen de las inmunoglobulinas, antecedente inmediato del sistema de reconocimiento alogénico? Filogénicamente los agnatos o ciclóstomos, representados en principio por las lampreas, se consideran como un grupo primitivo segregado del resto de los vertebrados. En la actualidad, tanto la tecnología basada en sondas de ácidos nucleicos como el inmuno-screening han sido incapaces de aislar posibles genes Ig en los ciclóstomos; los agnatos no tienen tejido linfoide organizado, más aún, sus moléculas tipo Ig son extremadamente lábiles. Sobre la base de: 1) las inusuales propiedades fisic(x)uímicas de estas moléculas; 2) el fracaso, hasta lo que se conoce, para detectar hibridación específica (cona o genómica) entre esos genes y una amplia variedad de sondas empleadas con éxito en el aislamiento de otros genes Ig en vertebrados; 3) la ausencia de tejido linfoide organizado, y 4) los bajísimos niveles de inmunogiobulina sérica (l/50 de los niveles presentes en elasmobranquios); es por todo ello, por lo que es razonable presumir que en los ciclóstomos puede existir un rudimentario y muy diferente sistema inmune humoral. La transición: aparición del MHC. Una hipótesis antigua es que las Igs específicas de las células B y los receptores T cr específicos de las células T comparten un origen filogénico común. En la actualidad existen muy pocos datos empíricos que puedan ayudar a resolver si la inmunidad T precedió a la de tipo B, o viceversa. La evolución de las Igs y la de los receptores TcR como sistemas génicos independientes es de capital interés e importancia. En heterodontiformes y en la raya: 1) las secuencias codificadoras '(Vh, Oh, Jh y Ch); 2) la organización exón/intrón de la región constante, tanto como 3) el procesamiento diferencial de la secreción de RNA versus a un RNA transmembrana, son inequivocamente de tipo Ig. Sin embargo: 1) la posesión y diferente utilización de dos elementos Oh; 2) la ausencia de un octámero regulador de la transcripción, y 3) la organización global en agrupamientos; son hechos asociados con algunos genes TcR de mamíferos. Mientras estos datos sugieren que los peces cartilaginosos pueden representar un estadio intermedio en el desarrollo de las inmunidades de los tipos B y T, la identificación de presumibles genes TcR en vertebrados a niveles filogénicos inferiores al de las aves han resultado problemáticos, especialmente en relación con la biología del T cr.

17 EVOLUCiÓN DEL COMPLFJO PRINCIPAL DE HISTOCOMPATIBILlDAD 135 En relación con los genes de las cadenas ligeras de las Igs, los estudios en escualos han demostrado que presentan una organización en agrupamientos similar a la observada para las cadenas pesadas. La secuencia de aminoácidos de la región constante muestra una relación más estrecha con las cadenas ligeras de tipo lambda de los vertebrados superiores, mientras que la secuenciación global del DNA muestra una mayor identidad con las cadenas f) del receptor de las células T. La correspondencia entre las organizaciones génicas de las cadenas pesada y ligera de las Igs en escualos, aves y mamíferos (en este caso con ellocus de las cadenas ligeras kappa), es sugerente de una coevolución molecular de los genes Igs. Por otro lado, el avance en la posición filogénica se correlaciona con un incremento en el número de clases de inmunoglobulinas. El tiburón posee sólo una única clase de cadena pesada (IgM), con múltiples genes isotípicos ell. El Xenopus posee ya 3 clases (IgM, Ig X e Ig Y) que son codificadas, respectivamente, por 3 genes isotípicos. Los mamíferos, por su parte, expresan S clases diferentes, codificadas por 8 ó 10 genes isotípicos diferentes. El dogma de que la divergencia de clases no ocurre hasta el nivel de los dipnoos (una clase de osteictios casi tan primitiva como el celacanto) ha sido negado, en parte, por el descubrimiento reciente del segundo isotipo en escualos. A pesar de este ejemplo, la divergencia de clases puede correlacionarse con la complejidad de la respuesta inmune humoral, 10 que es importante tanto desde la perspectiva génica como de la inmunológica. Los tres genes eh en Xenopus exhiben una identidad nucleotídica inferior al 30%, lo que permite presumir que los isotipos eh evolucionaron a partir de un único gen ancestral, donde la diversidad isotípica ocurrió, probablemente, antes de la emergencia de los anuros. Los peces pulmonados (dipnoos) suponen una posición intermedia, y lo que es más importante, poseen 3 formas - o tal vez clases - de inmunoglobulinas antigénicamente diferentes. Estudios en el pez gato (lctalurus punctatus), un telósteo, muestra un amplio repertorio de regiones Vh que defmen cinco familias génicas diferentes; su análisis comparativo en cuanto a la diversidad de secuencias, señala que es similar en magnitud a la divergencia que existe entre los miembros de diferentes familias Vh en ratón y hombre. Tales estudios sugieren también que la presión evolutiva parece que se ha ejercido muy precozmente en el arbol filogénico con la consecuente separación temprana entre Vh y las secuencias que codifican los factores del complemento (Ghaffari et al.) (Figura 1). Por otro lado, los peces óseos presentan, sin duda, un timo, así como evidencian funciones de reconocimiento dependientes de células T, tales como rechazo de injertos, una fuerte MLR y el requerimiento de la cooperación de células T en la respuesta de anticuerpos. Por el contrario, la presencia de timo está cuestionada en los peces cartilaginosos y nunca se ha detectado en agnatos; a la vez, ambos taxones presentan una reacción de rechazo de injerto de tipo crónico, que sugiere la participación de células B y sus anticuerpos y la acción subsecuente de células inflamatorias; sin embargo, no existe dato alguno sobre una citotoxicidad celular mediada por células T ni que estas

18 136 PEDRO GARCiA~BARRENO Flguru 1. Arbol filogénico de 5 familias de secuencias Vh del pez gato (lctajurus puncfalus), que se representan en comparación con algunas otras de vertebrados: Vh 7183 del ratón, Vhl del Xe1lOpus y HX LA del tibulúll. El análisis cor:responde al progl11ma ALIGN (citado en el texto); la longitud de las romas del arbol cor:responde a unidades PAM (accepted point mutalion per 100 aminoacids residues). El punto original de la arborización corresponderla a un ancestro común no identificado. Los estudios apuntan dos hipótesis: 1) la diversidad de secuencias definida entre los diferentes miemblui de una familia Vh en el ictalwus es similar en magnitud a la divergencia representada entre miembros de diferentes familias Vh humanas y de ratón; hecho que sugiere que la presión evolutiva se ha ejercido muy precozmente en la ftlogenia de los vertebmdos. 2) Las familias Vh del pez gato divetgieron en un ancestro que filogénicarnente precedió a la l11diación de los osteictios Y condrlctios, lo que sugiere que aunque los tiburones se les considel11 peces primitivos, es posible que no sean, en realidad, más antiguos que los peces óseos (tomada de Gbaffari et al.).

19 EVOLUCIÓN DEL COMPLEJO PRINCIPAL DE HISTOCOMPATIBILIDAD 137 participen en la prooucción de anticuerpos. En resumen, no existen datos que permitan definir en los peces, ni siquiera en los óseos, la existencia de un MHC en el sentido de una región génica defmida responsable del rechazo de injertos y otros fenómenos de reconocimiento dependientes de células T. Si bien diferentes aloantisueros en teleosteos detectan antígenos en la superficie celular con epítopos compartidos entre eritrocitos y leucocitos, e inmunoprecipitan una serie de moléculas de aproximadamente 75 kd, la relación de tales antígenos con moléculas de la clase 1 no está clara. Por su parte, Hashimoto et al. han señalado en la carpa (Cyprinus carpis), un teleósteo, dos secuencias génicas que presentan una razonable homología con otras de aves y mamíferos: TLAIa-l, homóloga a las cadenas pesadas clase 1 del MHC y TLAITr>-l, homóloga a la cadena ~ de la clase II. Este hallazgo permite apuntar que los telósteos poseen no sólo un sistema inmune bien organizado sino también un esbozo de MHC. La característica principal de este complejo sistema es su marcado polimorfismo, resultado extremo de la evolución del sistema inmune. Aunque las moléculas de las clases 1 y II son similares desde el punto de vista estructural y de su polimorfismo, son bastante diferentes tanto en su distribución como en sus vias de biosíntesis. Además, mientras que la familia de genes de la clase II presenta una evolución típica en el sentido que especies muy divergentes poseen familias homólogas de genes, los de la clase 1 son más flexibles en su evolución, pues no hay familias discernibles de moléculas polimórficas de la clase 1. Las moléculas MHC de las clases 1 y II se encuentran en la totalidad de los vertebrados estudiados hasta la fecha; sin embargo, datos génicos moleculares referidos a la evolución del MHC se limitan, exclusivamente, a unos pocos mamíferos y a un más reducido número de especies de aves (Tabla 3). Dado que los genes de las clases 1 y II son aparentemente similares en cuanto a estructura, debe haber existido un momento en el que existió una molécula ancestral común; pero para pcx:ler comprender su historia evolutiva, es necesario aislar y caracterizar las moléculas del MHC y sus genes en una amplia variedad de animales. Con tal fin se han utilizado una serie de aproximaciones como pueden ser la prooucción de aloantisueros y xenoanticuerpos, hibridación cruzada de fragmentos de DNA y la reacción en cadena de la polimerasa (PCR) utilizando oligonucleótidos degenerados. También se ha investigado el uso de anticuerpos monoclonales (mabs) dirigidos contra moléculas MHC de mamíferos y pollos para identificar y caracterizar dichas moléculas, que presentan reacciones cruzadas con las de otras especies y tratar de comprender la naturaleza de ese tipo de reacciones. Los antisueros contra la cadena ~ clase II o contra la cadena a clase 1 reaccionan en mucho mayor grado que los antisueros contra ~2m o contra la cadena a de la clase II, debido, quizá, a la presencia de residuos polimórficos o de puentes disulfuro intracadena en los dominios no Ig. Los mabs que presentan reacción cruzada con las moléculas clase II de anfibios van dirigidos, de hecho, contra una serie de epítopos lineales del dominio ~l de la clase II humana. La mayoría de las subpoblaciones prevalentes de anticuerpos que reaccionan de manera cruzada con el antisuero están dirigidos, aparentemente, contra determinantes crípticos no lineales que

20 138 PEDRO GARCÍA-BARRENO participan, posiblemente, en las interacciones entre varios dominios. Utilizando estos reactivos se han identificado moléculas tanto del tipo 1 como del tipo n en aves, reptiles yanfibios; sin embargo, tal como se señaló, en peces no se han encontrado moléculas con la constelación de propiedades esperadas. Además, glicoproteinas homodiméricas en asociación no covalente con las cadenas a. de la clase 1 se pueden detectar en la superficie de los eritrocitos de anfibios y reptiles. TABLA 3: FlLOGENIADEL SISTEMA INMUNE laxón espeeie timo Ig TeR el en j)2m rcb agnatos petromizontes lamprea -? + mixínidos mixin -? + peces condrictios escualos tiburón + + quiméridos quimera + + osteíctios crosopterigios celacanto + + dipnoos pez pulmonado + + acipenseridos esturión + + cupleifonnes trucha + + anfibios ápodos cecilia + urodelos axolote ? -? anuros sapo reptiles quelónidos tortuga ofidios serpiente ? + crocodilios caimán aves mamíferos pollo ? marsupiales horno hombre canguro + +

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