DESARROLLO EMBRIOLÓGICO Y POSTNATAL DE LA PRÓSTATA

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1 2 DESARROLLO EMBRIOLÓGICO Y POSTNATAL DE LA PRÓSTATA JOSÉ IGNACIO LÓPEZ Servicio de Anatomía Patológica. Hospital de Basurto. Universidad del País Vasco. Bilbao. JAVIER ANGULO Servicio de Urología. Hospital Príncipe de Asturias. Universidad de Alcalá. Alcalá de Henares. Madrid. INTRODUCCIÓN La próstata comienza su desarrollo embrionario aproximadamente a las siete semanas, y alcanza su estructura funcional y morfológica completa y madura hacia los 18 a 20 años. Esta situación se mantiene aproximadamente durante diez años y desde ese momento, a partir de la cuarta década de la vida, la glándula comienza una lenta pero inexorable desintegración funcional que le lleva a perder de forma gradual su estructura funcional. Este proceso avanza con la edad del individuo y culmina con la aparición de patologías con repercusiones clínicas importantes: la HBP y el cáncer 1. Tanto la hiperplasia adenomiomatosa como el cáncer de esta glándula están entre las enfermedades más comunes de la población masculina en el mundo occidental. Esta elevada frecuencia contrasta con la escasa patología que presentan las glándulas vecinas a la próstata y relacionadas con ésta. En estas otras glándulas (vesículas seminales y glándulas de Cowper) el cáncer es extremadamente infrecuente. Existen, no obstante, diferencias biológicas que pueden explicar esta disparidad. Así, la 33

2 Fundamentos de la Urología: Hipertrofia Benigna Prostática vesícula seminal es una glándula derivada del ducto wolffiano que requiere exclusivamente de los andrógenos para su desarrollo, y sin embargo, la próstata tiene un origen mixto en el seno urogenital y requiere tanto de andrógenos como de estrógenos para su organogénesis. Independientemente del componente epitelial, del estroma fibromuscular y de las decisivas interacciones que se produzcan entre ambos, a la próstata migran a lo largo del desarrollo intrauterino células de estirpe neuroendocrina (endocrina-paracrina) similares a las que alcanzan otros órganos como páncreas, tiroides, pulmón y tracto gastrointestinal. Revisamos gráficamente el desarrollo pre y postnatal de la próstata. El conocimiento genérico de este desarrollo puede ayudar al clínico a comprender mejor la complejidad de esta glándula y los múltiples factores que subyacen en el desarrollo de la HBP. DESARROLLO EMBRIONARIO El seno urogenital y los ductos wolffianos La división de la cloaca por el septo urorrectal acontece alrededor del día 28 del desarrollo. Así, el recto y el seno urogenital primitivo son claramente identificables hacia el día 44. La zona del seno urogenital primitivo proximal al ducto mesonéfrico da lugar al canal vesicouretral, mientras que la región distal se convierte en el seno urogenital definitivo. El seno urogenital adyacente a la primitiva vejiga es un conducto estrecho que da lugar a la uretra prostática y membranosa (fig. 1). La gónada del embrión masculino induce la regresión del ducto mulleriano produciendo una sustancia llamada inhibidor del ducto mulle - riano. En condiciones normales, el único vestigio del ducto mulleriano en el adulto es el utrículo prostático. Hacia la semana 10 del desarrollo comienzan a crecer, desde el seno urogenital, las primeras yemas celulares epiteliales de la próstata (fig. 2). Éstas resultan notorias en la semana 12, momento a partir del cual se anastomosan en una trama de cordones celulares que luego se canalizan (fig. 3a y b) 2. El crecimiento y desarrollo prostáticos dependen de la producción de 34

3 Desarrollo embriológico y postnatal de la próstata 5 semanas 9 semanas Seno urogenital Mesonefros Cloaca Uréter incipiente Conducto mesonéfrico Conducto mesonéfrico Uréter 12 semanas 16 semanas Uréter Vejiga Epitelio prostático incipiente Vesícula seminal Conducto deferente Próstata Recto Figura 1. Esquema que muestra la embriogénesis de la próstata y del apara - to urinario. La glándula se desarrolla en la base de la vejiga a medida que crece desde la uretra y se une con el mesénquima circundante. 35

4 Fundamentos de la Urología: Hipertrofia Benigna Prostática andrógenos por la gónada masculina. Es necesario para ello la presencia de la forma 5-alfa-reductasa de la testosterona (dihidrotestosterona). Por el contrario, el desarrollo del ducto wolffiano sólo depende de la testosterona y en su diferenciación da lugar al epidídimo, ducto deferente, vesícula seminal y ducto eyaculador (fig. 1). Las interacciones epitelio-estromales El conjunto de canales interconectados nacidos del seno urogenital se hunden en el mesodermo adyacente e interaccionan con éste para iniciar el desarrollo propio de la glándula (fig. 2). De esta interacción el componente epitelial prolife- Figura 2. Embriogénesis de la próstata: proceso de yemación epitelial, inva - sión y diferenciación del mesénquima. 36

5 Desarrollo embriológico y postnatal de la próstata ra y se diferencia hacia diferentes estados funcionales, como se ha demostrado en varios estudios. El papel decisivo del mesénquima urogenital en la inducción de la diferenciación del epitelio prostático es evidente en el llamado síndrome de Prune-Belly, en el que la ausencia de músculo liso prostático lleva a la debilidad y dilatación de la uretra y la vejiga. La cronología del desarrollo inicial de la próstata La próstata nace en la zona del seno urogenital, donde se abren los ductos mesonéfricos y paramesonéfricos, y el proceso de diferenciación se inicia con la proliferación del mesénquima a ese nivel. La complejidad de todo el proceso, en el que intervienen múltiples y diferentes precursores y que implica a la uretra prostática, la próstata, los ductos eyaculadores y las vesículas, hace que sean relativamente frecuentes diversas anomalías del desarrollo 2,3. Hacia la semana 7 del desarrollo, en el embrión masculino se desarrolla el colliculum seminalis en la región craneal de la uretra, cuyo epitelio está constituido por dos o tres capas de células. A las 9 semanas, el epitelio del c o l l i c u l u m s e m i n a l i s se transforma en una monocapa de células columnares. Por su parte, el mesénquima prolifera y se diferencia en tres zonas concéntricas. La zona interna está constituida por fibroblastos bien diferenciados, la zona media por células mesenquimales indiferenciadas y la zona externa por mioblastos inmersos en abundante colágeno. La diferenciación del mesénquima en torno a los ductos es el primer signo del desarrollo incipiente de la próstata (fig. 2). A las 10 semanas, cuando el veru m o n t a n u m se ha desarrollado, comienza la la diferenciación histológica en la desembocadura de los ductos mesonéfricos, en donde se desarrollan varias yemas epiteliales que profundizan en el mesénquima circundante. El número de yemas varía considerablemente de individuo a individuo. Algo más tarde dichas yemas se ramifican ventral y caudalmente. Entre las semanas 11 y 14 el número de yemas aumenta progresivamente y éstas se canali- 37

6 Fundamentos de la Urología: Hipertrofia Benigna Prostática zan, dando lugar al inicio del sistema tubuloacinar de la glándula (fig. 3a). En este punto del desarrollo el epitelio tiene de dos a tres capas de células sin orientación alguna. Hacia la semana 13, las células apicales se polarizan y desarrollan gránulos apicales 3. Durante las semanas 15 y 16 del desarrollo la altura del epitelio glandular disminuye probablemente por efecto de los estrógenos maternos. Aparecen entonces unas células triangulares similares a las células basales de la próstata del adulto. Al mismo tiempo, células de características neuroendocrinas aparecen en la parte basal de las yemas. Estas células son especialmente frecuentes en torno al veru montanum y muestran intensa inmunorreactividad con cromogranina A, serotonina y calcitonina. Sin embargo, muy raramente se detecta en estas células positividad para somatostatina. Entre las semanas 16 a 22 se produce una reducción del componente glandular en la zona ventral, la quistificación del utrículo prostático y el desarrollo de una cápsula muscular incipiente 3. La histogénesis de las células epiteliales prostáticas El epitelio del primer vestigio prostático está constituido por células poliédricas, apolares, con núcleo oval o redondo y citoplasma rico en organelas, sobre todo en las zonas cercanas a los orificios uretrales (fig. 3c). A partir de la semana 12 algunas células desarrollan un inicio de polarización apico basal. Esto se acompaña, a nivel enzimológico, de la aparición de actividad fosfatasa ácida coincidiendo con el periodo de máxima producción fetal de andrógenos (semanas 8 a 14) 4. El complejo desarrollo epitelial de la próstata en la zona del seno urogenital donde se abren los ductos mesonéfricos y paramesonéfricos, proceso en el que, como ha se ha mencionado, intervienen múltiples precursores y que implica a la uretra prostática, próstata, ductos eyaculadores y vesículas seminales, la aparición de que sea relativamente frecuente anomalías en el desarrollo, entre las que destacan diversos quistes: mulleriano, utricular, eyac u l a d o r, deferencial, prostático y seminal (fig. 4). 38

7 Desarrollo embriológico y postnatal de la próstata a b Uréter suelo de la vejiga Vaso deferente Vesícula seminal suelo de la vejiga Utrículo Grupo medial craneal Grupo ventral Grupo lateral Conducto eyaculatorio Aperturas del grupo ventral Uretra Grupo lateral Grupo medial caudal c d Figura 3. Desarrollo prostático fetal en fase precoz (a) y tardía (b). Este último con microfotografías que muestran en detalle la zona periuretral (c) y la zona periférica (d). 39

8 Fundamentos de la Urología: Hipertrofia Benigna Prostática Quiste de los vasos deferentes Quiste de Müller Quiste de la vesícula seminal Quiste utricular Quiste del conducto eyaculatorio Quiste de retención prostática Figura 4. Representación esquemática de los diversos quistes que pueden producirse en la región prostática. La diferenciación estromal prostática Las células mesenquimales que rodean los nidos epiteliales son células multipolares que contienen pocas organelas citoplásmicas. En fases más tardías del desarrollo la lámina basal que separa el epitelio del mesénquima se hace discontinua en cietas áreas, lo cual permite el contacto directo de ambos tipos celulares 3. Existen algunas evidencias que hacen suponer que el mesénquima induce en estas zonas la diferenciación epitelial secretora, pero no todos los investigadores están de acuerdo en este punto. La transformación de las células mesenquimales en mioblastos comienza en la zona más periférica de la glándula (fig. 3d), en la zona en donde se desarrollará la futura cápsula, y de ahí continúa de 40

9 Desarrollo embriológico y postnatal de la próstata manera centrípeta. El proceso se detiene al alcanzar la zona de fibroblastos periductales, los cuales son respetados. Las células neuroendocrinas Las células neuroendocrinas aparecen en la próstata hacia la semana 13 del desarrollo. Aunque el número de ellas es variable en el comienzo del periodo prenatal, pronto alcanzan el número definitivo que mantendrán constante durante la vida adulta. Existen evidencias que apoyan la teoría de que las células neuroendocrinas de la próstata tienen un origen común con las células exocrinas. Ambas se desarrollarían a partir de una célula intermedia con capacidades de diferenciación dual (fig. 5). El hecho de que a las 20 semanas del desarrollo coincidan ambas en su expresión apoya esta idea 5. Las células neuroendocrinas se localizan principalmente en la región ducto-acinar, por lo que parecen estar implicadas en el desarrollo y mantenimiento de las características secretoras de la glándula. Una célula endocrina indiferenciada puede desarrollarse en célula neuroendocrina madura o dar lugar a una célula neuroendocrina dormida o quiescente. Las células neuroendocrinas maduras parecen estimular la proliferación de las células madre negativas para el receptor androgénico (fig. 5) 6. Éstas, a su vez, podrían producir nuevas células madre en el seno urogenital o diferenciarse prepuberalmente en células inmaduras basales, intermedias y yuxtaluminares. Sólo estas últimas contienen receptores androgénicos. Durante la pubertad las células intermedias y yuxtaluminares son reemplazadas por células basales y secretoras, receptoras de andrógenos, formando así un compartimento bien diferenciado. A su vez, nuevas células basales que se diferenciarán en células secretoras se originan a partir de células madre negativas para el receptor androgénico 5,6. Los receptores de hormonas esteroideas Se han detectado receptores de andrógenos y actividad 5-alfa-reductasa en ductos ventrales de la prós- 41

10 Fundamentos de la Urología: Hipertrofia Benigna Prostática Figura 5. Representación esquemática de la hipótesis dual de células madre durante el desarrollo prostático. En el recuadro se expresa como durante la progresión tumoral existe diferenciación intermedia tumoral entre tipos celu - lares endocrinos y exocrinos. NE: neuroendocrina; RA: receptor androgénico. 42

11 Desarrollo embriológico y postnatal de la próstata tata de las ratas. En el hombre se ha conseguido detectar receptores de andrógenos mediante hibridación i n s i t u en el epitelio glandular prostático. En cuanto a la actividad 5-alfareductasa, se ha demostrado positividad franca en el epitelio ductal prostático, positividad débil en las células estromales y negatividad en las células uretrales. Por otro lado, los estrógenos han sido considerados también reguladores potenciales del crecimiento prostático. El epitelio de la uretra y de los ductos periuretrales adyacentes muestra inmunorreactividad frente a 17-beta-hidroxiesteroide oxidorreductasa, obtenida a partir de placenta humana. Los factores de crecimiento Los factores de crecimiento pueden ser responsables de la regulación del microambiente epiteliomesenquimal a través de vías autocrinas o paracrinas y además modulan la producción de andrógenos. Éstos, por su parte, influyen en la expresión de diversos factores de crecimiento en las células prostáticas. Forman parte de una familia de factores reguladores de la diferenciación y la proliferación y se ha demostrado experimentalmente que juegan un papel muy importante en el crecimiento prostático. La interacción epitelio-estromal, base para el desarrollo prostático, se modula mediante la contraposición del efecto estimulante de algunos de ellos epidermal growth factor (EGF), transforming growth factoralfa (TGFα), insulin-like growth fac - tor (IGF), fibroblast growth factor (FGF) con el efecto inhibidor de otros transforming growth factorbeta (TGFβ) T G Fα y EGF utilizan el mismo receptor para estimular la proliferación celular. T G Fα se expresa preferentemente en periodos pre y postnatales del desarrollo ductal prostático, ya que, según algunos estudios, la sobreproducción de éste en ratones transgénicos induce hiperplasia ductal. EGF son una familia de sustancias con efecto mitogénico tanto en las células mesenquimales como epiteliales. T G Fβ son también un grupo de sustancias y presentan propiedades biológicas múltiples. Así, inhi- 43

12 Fundamentos de la Urología: Hipertrofia Benigna Prostática ben el crecimiento epitelial y estimulan el mesenquimal. La sobreproducción de T G Fβ modifica el desarrollo prostático disminuyendo la ramificación ductal y aumentando las fibras musculares en torno a los ductos acinares. En general, los factores de crecimiento pueden considerarse los inductores embrionarios que inician el crecimiento prostático adulto. Asimismo, se han implicado a los FGF y T G Fβ en el desarrollo de la hiperplasia benigna del adulto. Aunque la implicación exacta de todas estas sustancias en el desarrollo prostático está aún por dilucid a r, sin duda su papel es de gran i m p o r t a n c i a. Los cambios metaplásicos prenatales La metaplasia escamosa del epitelio de los ductos grandes es la forma más común de metaplasia en la próstata perinatal. También se puede observar metaplasia transicional, pero es menos frecuente. El responsable puede ser el aumento de la sensibilidad a los estrógenos que se produce en ese periodo y que afecta preferentemente a los ductos cercanos al veru montanum. La citada metaplasia regresa posteriormente, pero pueden verse restos de la misma hasta el inicio de la pubertad. DESARROLLO POSTNATAL La regresión postnatal y el periodo infantil quiescente La metaplasia que se observa en la uretra prostática y en los ductos periprostáticos regresa paulatinamente tras el nacimiento. Después aparecen en estos ductos yemas sólidas que se ramifican hacia la periferia. Este proceso dura hasta la pubertad y afecta preferentemente a la parte ventral de la uretra 3. En los ductos prostáticos prepuberales se pueden distinguir tres zonas: Zona uretral, que muestra un epitelio estratificado con metaplasia escamosa. Zona intermedia, que presenta luces bien formadas y epitelio pseudoestratificado columnar. 44

13 Desarrollo embriológico y postnatal de la próstata Zona periférica, que es la constituida por cordones sólidos con imágenes de ramificación periféricas. El periodo prepuberal Aunque existen múltiples variaciones, la llegada de la pubertad se refleja en la próstata con un aumento brusco de su peso. La altura del epitelio disminuye en la zona periuretral de los grandes ductos hasta alcanzar la configuración pseudoestratificada en bicapa característica (células columnares y células basales). Estas modificaciones tienen también su traducción inmunohistoquímica 3. Desde el periodo fetal hasta la pubertad, el epitelio de las glándulas prostáticas, ductos prostáticos, ductos eyaculadores y vesículas seminales, así como el urotelio de la uretra prostática, son fuertemente positivos para las queratinas 7, 8, 18 y 19. El epitelio de los ductos eyaculadores y vesículas seminales muestra además positividad para la vimentina. Sin embargo, según el epitelio se diferencia en células basales y células secretoras, la inmunorreactividad para las queratinas también cambia. Así, las queratinas de alto peso molecular se expresan solamente en las células basales y las queratinas 8 y 18 en las secretoras. El urotelio de la uretra prostática marca con todas las queratinas. En las áreas periféricas subcapsulares, las ramificaciones del sistema se tubulizan desarrollándose lóbulos separados por septos estromales gruesos que contienen abundantes fibras musculares. La diferenciación y maduración puberales El periodo de maduración puberal comienza alrededor de los 11 o 12 años de edad y se caracteriza por el desarrollo de un epitelio pseudoestratificado con células basales y secretoras a todos los niveles de la glándula (fig. 6). También se produce un aumento generalizado del diámetro de los ductos. Los pocos restos de metaplasia escamosa que pudieran quedar en éstos desaparecen definitivamente. Las células neuroendocrinas se distribuyen por toda la glándula, pero 45

14 Fundamentos de la Urología: Hipertrofia Benigna Prostática Figura 6. Maduración prostática epitelial puberal. sobre todo en las regiones periuretrales 7. La formación de los ácinos maduros comienza entre los 15 y 16 años. Cuando están plenamente desarrollados muestran una capa de células basales y otra de células luminales con capacidad secretora y con inmunorreactividad para PSA y PA P. ENDOCRINOLOGÍA DEL DESARROLLO PROSTÁTICO El desarrollo de la próstata, tanto prenatal como postnatal, es andrógeno-dependiente, siendo la 46

15 Desarrollo embriológico y postnatal de la próstata dihidrotestosterona (DHT) el andrógeno activo intracelular. Esto se ha demostrado mediante la castración de ratones en el periodo neonatal. En estos animales de experimentación, los receptores de andrógenos se expresan en el periodo prenatal en el estroma, no en el epitelio. Así, por lo tanto, la diferenciación, crecimiento y morfogénesis temprana del seno urogenital y de las estructuras wolff i a- nas son dependientes de los andrógenos que actúan en sus receptores específicos situados en el estroma. La sensibilidad para los andrógenos, no obstante, es diferente según la zona 8. Por otra parte, se ha demostrado que existen receptores de estrógenos en el estroma indiferenciado prostático. Cuando éste se diferencia hacia músculo liso, pierde la expresión de dichos receptores, que sin embargo se mantienen en los fibroblastos. El epitelio de la próstata nunca expresa receptores de estrógenos. Una breve exposición neonatal a estrógenos disregulará la expresión de los receptores de andrógenos y retrasará significativamente el desarrollo ductal, aunque no bloqueará la diferenciación epitelial. ORÍGENES Y PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS DEL MÚSCULO LISO PROSTÁTICO La próstata está compuesta por epitelio, estroma y luces glandulares. La proporción estroma/epitelio en la próstata normal es 2:1. La H B P es un proceso primordialmente estromal, ya que la proporción estroma/epitelio llega a ser 5:1. Una porción significativa del estroma es músculo liso, cuyas propiedades contráctiles originan el componente dinámico de la obstrucción vesical. Los estudios de Tanagho y Pugh basados en disecciones anatómicas sugieren que la musculatura lisa del trígono y de la próstata se deriva del uréter, mientras que la musculatura lisa de la uretra se origina en la vejiga. La vejiga se desarrolla de la cloaca y el uréter del conducto mesonéfrico, por lo que sus orígenes son completamente diferentes. Este distinto origen va en consonancia con distintas propiedades fisiológicas de las 47

16 Fundamentos de la Urología: Hipertrofia Benigna Prostática fibras musculares lisas de estos t e j i d o s 9. El vaciado vesical depende del músculo liso del detrusor, mientras que la resistencia al flujo en el varón depende del tono del cuello vesical y del músculo liso prostático. La respuesta contráctil de la próstata y del cuello vesical está mediada por adrenorreceptores α-1. El origen embriológico de la musculatura lisa del tramo genitourinario inferior supone una evidencia racional para el uso de a- bloqueantes selectivos. HBP: LA HIPÓTESIS DEL DESPERTAR EMBRIOLÓGICO De todas las observaciones descritas puede inferirse una hipótesis integradora acerca de la génesis del proceso dinámico que constituye la HBP: nos referimos al despertar de procesos embriológicos de forma distorsionada que suceden durante la vida adulta. El desarrollo de la zona transicional de la próstata, el principal sustrato para el desarrollo de la H B P, sugiere que se trata de una región particularmente susceptible a padecer desarreglos del control del crecimiento 3. En la próstata prepuberal la morfogénesis de toda la zona transicional parece retardada respecto a la del resto del órgano. Así, en el adulto, la represión postpuberal normal del crecimiento podría manifestarse en menor medida en esa región, lo que concuerda con el gradual aumento de volumen de la zona transicional con la edad. Este aumento ha sido confirmado en series autópsicas y en morfometría practicada sobre especímenes quirúrgicos, tanto procedentes de resección transuretral como de prostatectomía radical. Tal vez el entrecruzamiento de la zona transicional con un estroma esfinteriano extraño a la glándula podría aumentar la probabilidad de un desorden en las interacciones epitelio-estromales que contribuyen a mantener el tejido prostático normal adulto. De hecho, la porción de zona transicional más proclive a desarrollar nódulos de HBPes la región más cercana al esfínter. No existe duda, que se trata de una estructura focalmente predispuesta a ello 9. Por el contrario, si se debiera a un trastorno endocrino generalizado mas probablemente debiera expresarse de forma difusa. Además, los nódulos de HBP s e 48

17 Desarrollo embriológico y postnatal de la próstata generan tan pronto como en la cuarta década, momento en el que aún no se ha descrito ninguna alteración endocrinológica; ahora bien, el concepto de que la génesis de nódulos de HBPsuceda en el contexto de una alteración local no se encuentra reñido con el hecho de que las hormonas jueguen un papel en su patogénesis. Los andrógenos tienen un papel permisivo en la génesis de los nódulos y los estrógenos en la fase de agrandamiento de los mismos. A d e m á s, otras hormonas no esteroideas podrían estar también comprometidas 3, 9. La génesis de los nódulos (fig. 7) parece la reversión espontánea de Figura 7. Nódulos fibroglandulares en la zona transicional que producen el aumento de volumen prostático y configuran el adenoma. 49

18 Fundamentos de la Urología: Hipertrofia Benigna Prostática un clon de células estromales al estado embrionario, tal y como evidencia el aspecto mesenquimal de algunos nódulos de la zona periuretral. No sucede igual en los nódulos de la zona transicional, más glandulares y proliferativos. Ahora bien, al igual que sucede en los órganos embrionarios, el crecimiento epitelial podría estar organizado por el estroma. A la vez, el epitelio proporcionaría el estímulo inductor para que el estroma madure a músculo liso adulto 3, 4. La formación de una nueva arquitectura es el elemento primordial del desarrollo embrionario. La próstata es el único órgano que presenta nuevo crecimiento como parte del proceso de envejecimiento. El sistema ductal de la HBP se forma de manera distinta al de la próstata embrionaria. Durante la embriogénesis, los ductos se ramifican en paralelo mientras se separan unos de otros, a diferencia de lo que sucede en los nódulos de HBP, en los que los ductos son confluyentes. Ahora bien, no existe duda de que el desarrollo de HBP remeda de alguna forma el desarrollo embrionario. 50

19 Desarrollo embriológico y postnatal de la próstata Bibliografía 1. Foster CS, Bostwick DG. Pathology of the prostate. Vol 34, Major Problems in Pathology. Philadelphia: WB Saunders Co.; McNeal JE. Prostate. En: Sternberg SS, editor. Histology for pathologists. Cap ª ed. Philadelphia: Lippincott-Raven; p Xia T, Blackburn WR, Gardner WA, J., Fetal prostate growth and development. Pediatr Pathol 1990; 10: Shapiro E. Embryologic development of the prostate. Insights into etiology and treatment of benign prostatic hyperplasia. Urol Clin North Am 1990; 17: Xue Y, Smedts F, Verhofstad A, Debruyne F, De la Rosette J, Schalken J. Cell kinetics of prostate exocrine and neuroendocrine epithelium and their differential interrelationship: new perspectives. Prostate 1998 Suppl 40: Xue Y, Van der Laak J, Smedts F, Schoots C, Verhofstad A, De la Rosette J, Schalken J. Neuroendocrine cells during human prostate development: Does neuroendocrine cell density remain constant during fetal as well as postnatal life? Prostate 2000; 42: Aumüller G, Leonhardt M, Rennenberg H, Von Rahden B, Bjartell A, Abrahamsson PA. Semiquantitative morphology of human prostatic development and regional distribution of prostatic neuroendocrine cells. Prostate 2001; 46:

20 Fundamentos de la Urología: Hipertrofia Benigna Prostática 8. Hayward SW, Cunha GR. The prostate: Development and physiology. Radiol Clin North Am 2000; 38: McNeal J. Pathology of benign prostatic hyperplasia. Insight into etiology. Urol Clin North Am 1990; 17:

21 Desarrollo embriológico y postnatal de la próstata 53