Reacciones alérgicas a fármacos

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1 ACTUALIZACIÓN Reacciones alérgicas a fármacos M.J. Sánchez-González, J. Barbarroja-Escudero, D. Antolín-Amérigo y M. Rodríguez-Rodríguez Servicio de Enfermedades del Sistema Inmune-Alergia. Hospital Universitario Príncipe de Asturias. Departamento de Medicina. Universidad de Alcalá. Alcalá de Henares. Madrid. España. Palabras Clave: - Reacción adversa/alérgica - Base inmunológica - Célula T sensibilizada - Provocación controlada - Desensibilización Resumen Las reacciones adversas a fármacos se consideran, según la Organización Mundial de la Salud, un efecto perjudicial o indeseado que ocurre tras la administración de un fármaco en dosis normalmente usadas en el hombre para la profilaxis, el diagnóstico o el tratamiento de sus enfermedades. Los fármacos más comúnmente implicados son los antiinflamatorios no esteroideos y los antibióticos, sobre todo betalactámicos. Hablaríamos de una reacción alérgica a fármacos cuando se demuestra una base inmunológica, esto es, si existe producción de anticuerpos específicos, células T sensibilizadas o ambos; aquí estarían englobadas el 6-10% de las reacciones. El diagnóstico se basa en la historia clínica, las pruebas in vivo (cutáneas y exposición controlada) y las pruebas in vitro. Como tratamiento principal está la evitación del fármaco y su grupo farmacológico, pero también se puede recurrir a la desensibilización. Keywords: - Adverse/allergic reaction - Immunologic base - Sensitized T cell - Controlled challenge - Desensitization Abstract Adverse reactions to drugs An adverse reaction to drugs, according to the World Health Organization, refers to any injury caused by the drug at normal dosage used in humans for prophylaxis, diagnosis or treatment of the diseases. The commonly implicated drugs are non steroideal antiinflammatories and antibiotics, especially, betalactams. We speak of an allergic reaction when we demonstrate an immunologic base, this is, when there is a production of specific antibodies, sensitized T cells or both. They represent a 6-10% of the total adverse reactions. Diagnosis is based on clinical history, in vivo tests (cutaneous tests and controlled challenge) and in vitro tests. The main treatment is to avoid the drug and its pharmacological group, however we can also use the desensitization method. Concepto Clasificación La definición de reacción adversa a medicamentos (RAM) que da la Organización Mundial de la Salud es: efecto perjudicial o indeseado que ocurre tras la administración de un fármaco a dosis normalmente usadas en el hombre para la profilaxis, el diagnóstico o el tratamiento de sus enfermedades 1. La reacción alérgica es una reacción mediada por un mecanismo inmunológico, y se caracteriza por ser específica y estar mediada por anticuerpos y/o linfocitos T sensibilizados 2. Las RAM pueden ser predecibles o impredecibles. Las reacciones predecibles son dosis-dependientes, pueden ser consecuencia de las acciones farmacológicas de los medicamentos y suelen afectar a individuos sanos. Se pueden clasificar en: efectos colaterales, efectos secundarios, teratogenicidad, carcinogénesis, interacciones medicamentosas y sobredosis/ intoxicación. Las reacciones no predecibles no siempre son dosis-dependientes, suelen afectar a individuos predispuestos 1808 Medicine. 2013;11(29):

2 REACCIONES ALÉRGICAS A FÁRMACOS y, ocasionalmente, son fatales. Según su mecanismo de acción pueden clasificarse en: intolerancia, reacciones idiosincrásicas, reacciones pseudoalérgicas y reacciones alérgicas o de hipersensibilidad 3,4. En general, la terminología es confusa y no está universalmente aceptada, lo que puede conducir a equivocaciones en numerosas ocasiones. En la práctica clínica diaria, y refiriéndonos ya a las reacciones impredecibles alérgicas o de hipersensibilidad, resulta útil para su clasificación describir el tipo de reacción y el intervalo de tiempo transcurrido entre la administración del medicamento y la aparición de los síntomas (conocido como tiempo de latencia). Estos datos orientarán bastante respecto a los diferentes mecanismos inmunológicos de producción de la misma. No obstante, además de los mecanismos inmunológicos específicos, mediados por anticuerpos o linfocitos T sensibilizados (ver más adelante), intervienen otros en los que se liberan mediadores inflamatorios, como pueden ser histamina y sulfidopéptidos leucotrienos, sin participación de un mecanismo inmunológico, lo que puede llevar a confusión en lo referente a su posible clasificación 5. Por este motivo, no podemos clasificar todas las reacciones alérgicas en cualquiera de los tipos establecidos (según la clasificación de Gell y Coombs, ver Actualización 1) debido al escaso conocimiento que se tiene de los mecanismos implicados en muchas de ellas. Sirva como ejemplo, la liberación inespecífica de histamina y la activación no específica del complemento, situaciones ambas que pueden simular reacciones de tipo I 6. Etiopatogenia Una reacción alérgica es una reacción mediada inmunológicamente. En general, suelen incluirse no sólo las reacciones alérgicas mediadas por IgE, sino todas las reacciones adversas a fármacos con mecanismo inmunológico probado o probable. Para que se produzca una reacción de estas características, tiene que haber una exposición continuada a un medicamento (o a uno estructuralmente relacionado), lo que conlleva a una producción de anticuerpos específicos o de células T sensibilizadas. Esta exposición previa, continua o intermitente al medicamento (o a otro con estructura química similar) provoca la sensibilización del paciente y, tras las sucesivas exposiciones, se producirán los síntomas característicos de la reacción. Por lo tanto, la reacción alérgica es recurrente cuando se repite la exposición, es reproducible por sustancias con estructura química similar y remite al suspender el fármaco causante 3. Las reacciones alérgicas pueden estar producidas por cualquiera de los 4 tipos de reacciones inmunológicas descritos por Gell y Coombs, aunque son las tipo I y IV las implicadas con más frecuencia y en las que existen métodos in vivo y/o in vitro para diagnosticarlas 3 Los tipos de reacciones y el mecanismo de producción de las mismas se pueden consultar en el primer artículo de esta Unidad Temática. Dentro de las reacciones alérgicas a fármacos, éstas se clasifican, atendiendo principalmente al tiempo de latencia, en dos grupos: inmediatas y no inmediatas. Las reacciones inmediatas se suelen iniciar con un intervalo menor de una hora tras la toma del medicamento, pueden estar mediadas por anticuerpos IgE específicos, produciendo liberación de mediadores preformados inflamatorios en mastocitos y basófilos. Clínicamente se pueden manifestar con síntomas leves como urticaria y/o angioedema (AE) o presentarse como una anafilaxia. Las reacciones no inmediatas aparecen a partir de una hora (hasta días o semanas) desde la toma del medicamento y se pueden subclasificar en aceleradas y tardías. Las reacciones aceleradas aparecen en un intervalo mayor de una hora y hasta un máximo de 72 horas tras la administración del fármaco. Las reacciones tardías se manifiestan a partir de las 72 horas 4. Las reacciones no inmediatas están mediadas por células T y existen importantes diferencias en las células efectoras que regulan. En el exantema maculopapular existe un infiltrado mononuclear con linfocitos T, la mayoría CD4, con neutrófilos y ocasionalmente eosinófilos. En estudios recientes se han encontrado también CD8, con capacidad citotóxica y responsables del daño celular. Los linfocitos T CD4 y CD8 producen citocinas como interferón γ (INF-γ) y factor de necrosis tumoral α (TNF-α), se liberan perforina y granzima B y se expresa FasL (Fas ligando o CD95L), cuya unión con su receptor induce apoptosis de queratinocitos. También ocurre en la urticaria no inmediata con/sin AE y en el exantema fijo medicamentoso. En el caso del síndrome de Stevens-Johnson (SJJ) y la necrólisis epidérmica tóxica (NET) existe una gran expresión de FasL con apoptosis masiva de queratinocitos 7-9. La mayoría de los medicamentos que inducen reacciones de hipersensibilidad deben ser inicialmente bioactivados. La mayor parte de ellos son sustancias de bajo peso molecular que actúan a nivel inmunológico como haptenos. Por sí solos se comportan como antígenos incompletos (como en el caso de las penicilinas) debido a que no son reconocidos por el sistema inmune si no están unidos a proteínas transportadoras o carriers. Otros fármacos no son reactivos per se, pero sus metabolitos unidos a un carrier o portador se comportan como haptenos. Un concepto importante en las reacciones a fármacos es el de reactividad cruzada. Se entiende por reactividad cruzada la reacción alérgica provocada por medicamentos de su estructura química similar a la del fármaco que provocó la reacción original. Habitualmente son fármacos del mismo grupo farmacológico, como los betalactámicos. La posibilidad de la aparición de la reactividad cruzada se debe tener en cuenta a la hora de prescribir una medicación alternativa. Según la mayoría de los autores, el 6-10% de las reacciones adversas a fármacos están mediadas inmunológicamente, esto es, son alérgicas 10,11. Hay estudios que estiman que el 6,7% de los pacientes ingresados sufren reacciones adversas a los medicamentos y, de ellas, el 6-10% son debidas a reacciones de tipo inmunológico, afectando al 10-20% de los pacientes hospitalizados 2,12. Los fármacos más consumidos en España son los antiinflamatorios no esteroideos (AINE), seguidos de los antibióticos. Aunque los implicados con más frecuencia en las reacciones alérgicas son los antibióticos, en primer lugar los betalactámicos, sobre todo la amoxicilina, seguidos de los macrólidos, quinolonas, sulfamidas, tetraciclinas, vancomicina y lincosánidos. El segundo grupo en frecuencia es el de los AINE, siendo los más frecuentes las pirazolonas, seguidas de arilacéticos, arilpropiónicos, oxicams y Medicine. 2013;11(29):

3 ENFERMEDADES DEL SISTEMA INMUNE (II) paracetamol 3. Otros grupos también implicados con relativa frecuencia son los anestésicos locales y los quimioterápicos. Las reacciones alérgicas provocadas por los analgésicos, AINE y antibióticos betalactámicos son las que se consultan con más frecuencia en la práctica clínica. Recientemente existe un auge de reacciones a los quimioterápicos antineoplásicos. A continuación se detallan las características de estos grupos farmacológicos. Antibióticos betalactámicos Los antibióticos betalactámicos son la causa más frecuente de reacciones alérgicas, debido a su alto consumo y su capacidad de formar conjugados covalentes estables con proteínas en el organismo. Los antibióticos betalactámicos se caracterizan por poseer un anillo común, de 4 carbonos, denominado núcleo betalactámico. Todos ellos, a excepción de los clavams, poseen al menos una cadena lateral unida al núcleo, la cual es la responsable de las diferencias específicas dentro de cada grupo. Otros, como cefalosporinas y carbapenems, presentan una segunda cadena lateral unida al anillo no betalactámico. La cadena lateral es la estructura que marca las diferencias entre las distintas penicilinas. En 1988 se describió por primera vez la existencia de reacciones selectivas a amoxicilina en pacientes que, habiendo presentado una anafilaxia con dicho fármaco, toleraban la administración de bencilpenicilina, con lo que se demuestra la importancia de la estructura química de la cadena lateral de la amoxicilina. También existe una respuesta selectiva a las cefalosporinas, existiendo dos subgrupos de pacientes: los que responden a la cefalosporina responsable de la reacción alérgica, y los que lo hacen a varias cefalosporinas además de la que indujo la reacción, debido a la semejanza de sus cadenas laterales 13. Analgésicos y antiinflamatorios no esteroideos Los AINE son la segunda causa más frecuente de reacciones alérgicas. Son los agentes terapéuticos más utilizados en todo el mundo para el tratamiento de diferentes procesos. A pesar de tratarse de un conjunto heterogéneo de fármacos que pertenecen a distintos grupos químicos, su mecanismo de acción es común, y se basa fundamentalmente en la inhibición, independiente o conjunta, de las enzimas ciclooxigenasas COX-1 y COX-2. Existen al menos dos mecanismos fisiopatológicos que explican este tipo de reacciones adversas a estos fármacos 14. Uno de ellos es un proceso inmunológico específico, mediado por IgE o por linfocitos T. Se trata de una respuesta específica a un solo fármaco y, consecuentemente, a otros que están estructuralmente relacionados, existiendo buena tolerancia al resto de los AINE (mecanismo de sensibilización inmunológica a un grupo selectivo de AINE). El otro mecanismo es el más frecuente, y consiste en que todos los AINE que inhiben la COX-1 pueden presentar reactividad cruzada entre sí. De esta manera, producen una liberación de sulfidoleucotrienos tras el bloqueo enzimático de la COX y se produce una respuesta, que se traduce en cuadros respiratorios, cutáneos o ambos, así como síntomas cardiovasculares como la hipotensión y la anafilaxia (mecanismo de intolerancia a todos los AINE). Una vez establecido el diagnóstico, el único tratamiento posible es evitar la administración de todos los AINE que sean inhibidores competitivos de la COX-1. Hay fármacos que son inhibidores más débiles de la COX-1 (no competitivos) como paracetamol, meloxicam y nabumetona que también pueden inducir una respuesta, por lo que es necesario realizar provocaciones controladas cuando el paciente necesita medicación analgésica alternativa con uno o varios de estos fármacos. Los inhibidores selectivos de COX-2 (etoricoxib y celecoxib) son generalmente bien tolerados por pacientes con intolerancia cruzada a los AINE clásicos. No obstante, siempre se deben hacer las pruebas cutáneas y de exposición oral controlada previamente 15. Quimioterápicos antineoplásicos Los quimioterápicos antineoplásicos provocan reacciones de hipersensibilidad por diferentes mecanismos. El mecanismo responsable aceptado con más frecuencia son las reacciones de hipersensibilidad mediadas por IgE, aunque existen reacciones no inmediatas tipo exantema y graves tipo SSJ. Los más utilizados son las sales de platino y, por tanto, son los productores de las reacciones más frecuentes. Las reacciones de hipersensibilidad a carboplatino tienen una incidencia en torno al 34%, que aumenta con el número de ciclos recibidos. Dado que en la mayoría de los pacientes, las reacciones presentadas son de carácter moderado-grave, tan sólo se realizan las pruebas cutáneas y, si se demuestra positividad al fármaco y no existe otra alternativa terapéutica, se procede al uso del protocolo de desensibilización correspondiente a dicho fármaco durante todos los días que se necesite su administración, y siempre que se trate de un mecanismo IgE mediado (ver más adelante) 16. Manifestaciones clínicas. Complicaciones No hay un patrón clínico característico de presentación de las reacciones alérgicas a fármacos. Éstas son bastante proteiformes, ya que pueden afectar a cualquier órgano o sistema y manifestarse según la alteración anatómica y/o funcional de los mismos. Además, síntomas similares también pueden estar producidos por otros alérgenos o por otras enfermedades, con lo que el panorama diagnóstico se complica. En la alergia a medicamentos existe siempre una exposición previa al fármaco, en la que el paciente se sensibiliza, y en una posterior exposición se desencadena la reacción. Y esto hay que tenerlo siempre presente a la hora de la sospecha diagnóstica. Dentro de la amplia gama de órganos o sistemas que pueden ser diana de este tipo de reacciones, la piel es el principal órgano implicado, aunque también existen otras reacciones órgano-específicas como hepatitis, nefritis, neumonitis y alteraciones hemáticas o combinación de manifestaciones cutáneas y órgano-específicas. Por lo tanto, habrá manifestaciones sistémicas y manifestaciones órgano-específicas. Dentro de las primeras destacan la anafilaxia (reacción de 1810 Medicine. 2013;11(29):

4 REACCIONES ALÉRGICAS A FÁRMACOS tipo I) y las dermopatías exfoliativas, como SSJ y NET (reacciones de tipo IV). Reacciones sistémicas Dentro de este grupo se detallarán entidades características según su mecanismo inmunológico implicado. Así, dentro de las reacciones sistémicas de tipo I, la entidad característica es la anafilaxia y, dentro de las no mediadas por un mecanismo de tipo I, están la fiebre de origen medicamentoso, la enfermedad del suero, la vasculitis por hipersensibilidad, las enfermedades autoinmunitarias inducidas por fármacos y las reacciones similares al lupus eritematoso sistémico 17. Anafilaxia Según la Organización Mundial de la Salud (World Allergy Organization [WAO]), la anafilaxia es una reacción alérgica grave de instauración rápida y potencialmente mortal 18. Clínicamente es un síndrome complejo, desencadenado por mecanismos inmunológicos o no, con aparición de síntomas y signos sugestivos de liberación generalizada de mediadores de mastocitos y basófilos tanto a nivel cutáneo (eritema, prurito generalizado, urticaria y/o AE) como en otros órganos (gastrointestinal, respiratorio y/o cardiovascular). Podemos distinguir entre reacción anafiláctica, que es dependiente de IgE, y la reacción anafilactoide, que no es IgE mediada, son clínicamente indistinguibles. La causa más frecuente de anafilaxia por fármacos son los betalactámicos. El primer caso mortal inducido por penicilina fue notificado en La incidencia de anafilaxia en la administración de penicilina es de por cada inyecciones y la mortalidad de 1 por en los pacientes con este tratamiento 20. La segunda causa son los AINE, siendo el grupo de las pirazolonas el implicado con más frecuencia. Ha aumentado la anafilaxia por fármacos quimioterápicos al incrementarse su uso en los últimos años. Los signos y síntomas característicos de la anafilaxia son los siguientes: Orales: prurito labial y palatino, edema de labios y lengua y gusto metálico en la boca. 2. Cutáneos: eritema, prurito, urticaria, AE y exantema morbiliforme. 3. Respiratorios: ótico-nasales como prurito ótico, prurito nasal, rinorrea, congestión nasal y estornudos; laríngeos/ faríngeos como prurito, sensación de opresión faríngea, disfonía, ronquera y disfagia y pulmonares como la disnea, opresión torácica, tos y sibilancias. 4. Sistema cardiovascular: dolor torácico, sensación de mareo, presíncope, síncope, hipotensión, taquicardia, bradicardia (menos común), arritmias, anormalidades de la onda T y parada cardiaca. 5. Gastrointestinales: dolor abdominal, náuseas, vómitos y diarrea. 6. Sistema nervioso central: cefalea, mareo, confusión, visión borrosa, vértigo y cambios bruscos de comportamiento (en niños: irritabilidad, dejar de jugar, etc.). 7. Otros: eritema conjuntival, prurito periorbicular, contracciones uterinas, metrorragias y sensación de muerte. El diagnóstico de anafilaxia es clínico, aunque existen datos de laboratorio que nos pueden ayudar, como la determinación de niveles de triptasa o de histamina plasmática. Podemos ver los criterios diagnósticos según el consenso del NIAID (National Institute of Allergy and Infectious Disease) y de la guía GALAXIA (ver Protocolo 2). Fiebre de origen medicamentoso Es indistinguible de la fiebre de origen infeccioso, suele desaparecer a las 48 horas de la retirada del fármaco y reaparece rápidamente si se reintroduce 17. Enfermedad del suero Está mediada por inmunocomplejos circulantes (reacción de hipersensibilidad tipo III) y clínicamente se manifiesta como fiebre, malestar general, erupción cutánea, edema sobre todo facial y linfadenopatías 17. Puede haber también artralgias, artritis, nefritis, neuropatías o vasculitis. Es infrecuente. Suele estar causada más frecuentemente por penicilinas y aparecer 1-3 semanas después de la introducción del medicamento, aunque en pacientes previamente sensibilizados puede presentarse a las horas o antes. Vasculitis por hipersensibilidad Se sugiere que es debida a la presencia de inmunocomplejos circulantes, pero no se han demostrado mecanismos inmunológicos 17. Los signos y síntomas son fiebre, exantema generalizado, eosinofilia y pueden aparecer síntomas de afectación a distintos órganos. Enfermedades autoinmunitarias inducidas por fármacos Encontramos miastenia gravis, síndrome de Sjögren, polimiositis y síndrome de Goodpasture 17. Aparecen en casos excepcionales. Reacciones similares al lupus eritematoso sistémico Llamado lupus eritematoso sistémico (LES) inducido por fármacos (LIF), síndrome lupus-like o lupus eritematoso medicamentoso 17. Suele aparecer en pacientes sin historia previa de enfermedad reumatológica que reciben tratamiento con un fármaco de forma crónica. Los fármacos más frecuentes son procainamida e hidralazina, otros son quinidina, sulfasalazina, clorpromacina, etc. Los signos y síntomas que encontramos son fiebre, mialgias, artralgias, con/ sin pleuopericarditis y de forma menos frecuente la afectación multisistémica; encontramos manifestaciones cutáneas, tan típicas en el LES, en menos del 30% de los LIF. Podemos encontrar anticuerpos antinucleares (ANA) con un patrón homogéneo. La clínica y las alteraciones inmunológicas desaparecen días o semanas después de la suspensión del fármaco. Síndrome de hipersensibilidad a fármacos Conocido como síndrome DRESS (drug rash with eosinophilia and systemic symptoms). Erupción cutánea con alteraciones hematológicas: eosinofilia 1.500/mm 3 (en el 90% de los casos) y/o presencia de linfocitos atípicos. Se acompaña de compromiso sistémico: adenopatías mayores de 2 cm de diámetro y/o hepatitis (elevación de las transaminasas dos veces Medicine. 2013;11(29):

5 ENFERMEDADES DEL SISTEMA INMUNE (II) los valores normales) y/o nefritis intersticial y/o neumonitis intersticial y/o carditis y/o fiebre. Dos características peculiares de este síndrome son la persistencia del cuadro clínico en el tiempo, y la participación de otros fármacos no relacionados químicamente, provocando reacciones de flare-up o exantema súbito, incluso meses después de haber suprimido el tratamiento con el medicamento responsable 5. Reacciones órgano-específicas En este tipo de reacciones, existe un claro predominio de afectación de órganos o sistemas específicos del organismo 17. Manifestaciones cutáneas La piel es el principal órgano implicado en las reacciones alérgicas a medicamentos. Dividimos las manifestaciones cutáneas en inmediatas y tardías. Urticaria-angioedema. Es la segunda manifestación clínica más frecuente, sólo por detrás del exantema maculopapuloso. Se trata de una reacción de hipersensibilidad de tipo I o inmediata, mediada por IgE. Los medicamentos más frecuentes son los antibióticos, sobre todo betalactámicos, anestésicos locales y pirazolonas. Puede tratarse de la manifestación de una liberación de histamina y otros mediadores inflamatorios por mastocitos y basófilos, como en el caso de los contrastes yodados, opiáceos o relajantes musculares curarizantes. En la urticaria hay pápulas habonosas eritematosas, edematosas, a menudo confluentes en placas, evanescentes y pruriginosas. Cuando afecta a la dermis y al tejido subcutáneo se manifiesta como AE, no existiendo prurito en este caso. Ambos, urticaria y AE, se asocian en el 50% de los casos. Las lesiones individuales desaparecen a las 24 horas, pero pueden seguir apareciendo durante 1-2 semanas. Si persisten más de 24 horas o el cuadro perdura más de 2 semanas hay que pensar en una posible vasculitis. Existe un tipo especial de AE, el AE por inhibidores de la enzima convertidora de la angiotensina (IECA). Este tipo de AE es un efecto secundario de este tipo de fármacos, afecta a la superficie facial y orofaringe. Afecta al 0,1-0,2% de los pacientes tratados con estos fármacos, habitualmente en las primeras semanas de tratamiento, pero incluso tras meses o años. Los IECA inhiben la enzima que metaboliza la bradicinina, provocan aumentos locales y séricos de los niveles de bradicinina, que actúa como potente vasodilatador y aumenta la permeabilidad vascular. También se han descrito casos de AE por antagonistas de los receptores II de la angiotensina (ARA-II) 22,23. Eritema multiforme. Es la reacción no inmediata más leve. Consiste en la aparición brusca de lesiones cutáneas de varias morfologías (maculares, papulosas, edematosas, vesiculosas), simétricas que aparecen en el dorso de las manos y los pies y en la zona extensora de las extremidades. Pueden aparecer lesiones en diana o iris, sobre todo en palmas y plantas. En la forma major se afectan las mucosas de forma leve. La erupción desaparece a las 2-4 semanas. Algunos autores lo consideran una forma leve del SSJ 23,24. Fig. 1. Exantema maculopapuloso por diltiacem. Exantema maculopapular. Es la manifestación clínica más frecuente. Mediadas por células T específicas. Se trata de erupciones morbiliformes, escarlatiniformes o rubeoliformes generalmente simétricas, a veces purpúricas, que pueden progresar y confluir (fig. 1). Habitualmente aparece a los 4-14 días del inicio del fármaco e incluso 1-2 días después de finalizarlo, si es la primera vez que se utiliza, sin embargo, la latencia es menor si se trata de una reexposición. La mayoría de los fármacos pueden producir erupciones exantemáticas, pero existe mayor riesgo con alopurinol, aminopenicilinas, cefalosporinas, antiepilépticos y sulfamidas. Dermatitis de contacto. Reacción local de hipersensibilidad tipo IV. Se caracteriza por la presencia de eritema, edema y vesiculación en la zona de aplicación del medicamento, todo ello acompañado de prurito intenso. Aparece tras la aplicación de un fármaco por vía tópica, habitualmente a las horas y desaparece 1-2 semanas después de suspenderlo. El agente responsable puede ser el principio activo del fármaco, el vehículo (por ejemplo, polietilenglicol o propilenglicol) u otros aditivos (por ejemplo, parabenos, tiomersal, perfumes o etilendiemina). Fotosensibilidad. Erupción cutánea que afecta a zonas fotoexpuestas por la interacción de un fármaco presente en la piel y la luz, administrado vía tópica (más frecuentemente) oral o parenteral. Es más frecuente la fototoxicidad que la reacción inmunológica fotoalérgica. La energía lumínica altera el fármaco produciendo metabolitos reactivos que se combinan con proteínas cutáneas para formar un antígeno completo, reconocido por las células T. Puede aparecer desde horas a días después de la exposición solar. Sobre todo causada por diuréticos, AINE y quinolonas 22,25. Exantema fijo medicamentoso. Es la única dermatosis que se considera patognomónica de hipersensibilidad a fármacos. Se desconoce el mecanismo, pero en la histopatología se observa destrucción de células epidérmicas mediadas por células T, en la dermis hay grandes cantidades de macrófagos con melanina e infiltrados perivasculares subepidérmicos de lin Medicine. 2013;11(29):

6 REACCIONES ALÉRGICAS A FÁRMACOS focitos. Se acompaña de lesiones cutáneas que aparecen en la misma localización cuando se administra de nuevo el fármaco. Existe sensación de quemazón y apenas prurito. Se trata de una o múltiples lesiones redondeadas u ovaladas de tamaño variable, que pueden tener una bulla central, dejando una lesión residual hiperpigmentada que puede permanecer durante mucho tiempo. Suelen aparecer tras unas pocas horas o 48 horas después de la administración del medicamento y desaparecen a las 2-3 semanas de la suspensión del mismo. Los fármacos que con mayor frecuencia lo producen son las pirazolonas y otros AINE, barbitúricos, tetraciclinas, sulfamidas y carbamazepina 22,23,25. Eritema nodoso. Paniculitis con aparición de nódulos o placas eritematosas calientes, simétricas, dolorosas y bilaterales, preferentemente en zonas pretibiales; con frecuencia presentan fiebre, malestar general y artralgias. Existen dudas de si la asociación de fármacos es causal o coincidente 25. Erupciones purpúricas. Ocurre por unión del fármaco a las plaquetas, puede estar mediada por inmunocomplejos y activación del complemento o por un mecanismo de citotoxicidad. Existe extravasación de sangre en la epidermis, por una trombocitopenia o una lesión vascular. Los medicamentos más frecuentes son la heparina, AINE, quinina, clorotiazida y cotrimoxazol 25. Pustulosis exantemática aguda generalizada. Es una reacción cutánea poco frecuente, caracterizada por numerosas pústulas estériles diseminadas, fiebre y presencia de neutrófilos con o sin eosinofilia. Dermatitis exfoliativa generalizada o eritrodermia. La incidencia es de 0,9-1,25 casos por habitantes. Existe eritema y descamación que afecta a toda la superficie cutánea, puede haber vesículas con posterior exudación y el prurito es constante. En ocasiones se afectan las mucosas e incluso hay pérdida de anejos. Se acompaña de malestar general, escalofríos y fiebre, con periodos de hipotermia. Puede persistir semanas o meses tras la suspensión del medicamento. Los fármacos implicados con más frecuencia son sulfamidas, betalactámicos, barbitúricos, carbamazepina, fenitoína, fenilbutazona, alopurinol y sales de oro 22. Síndrome de Stevens-Johnson y necrólisis epidérmica tóxica (enfermedad de Lyell). Son las reacciones tardías más graves. Estos cuadros están producidos por fármacos en el 80% de los casos. Cando se afecta menos del 10% de la superficie corporal se denomina SSJ, y cuando se supera más del 30% hablamos de NET. La incidencia es de 1-2 casos y de 0,4-1,2 casos por millón de habitantes, respectivamente. Son entidades infrecuentes y potencialmente mortales. Se trata de lesiones diseminadas (ampollas, máculas violáceas, con o sin ampollas o dianas atípicas planas) que afectan a más del 30% de la superficie corporal (NET con manchas) o presencia de grandes zonas de despegamiento epidérmico sin lesiones maculosas violáceas o dianas (NET sin manchas). La epidermis se vuelve necrótica y fácilmente desprendible incluso al tacto tangencial de la misma durante la exploración (signo de Nikolsky). Existe afectación mucosa en el 90% de los casos, habitualmente lesiones erosivas en boca, ojos, genitales, nariz y ano. Histológicamente se observa una necrosis masiva de la epidermis con un infiltrado inflamatorio dérmico mínimo o ausente. Los fármacos relacionados con más frecuencia son sulfamidas, carbamazepina, fenitoína, barbitúricos, fenilbutazona, piroxicam, alopurinol, aminopenicilinas y nevirapina. Los síntomas empiezan 1-3 semanas después de iniciar el tratamiento 26,27. Manifestaciones hematológicas Eosinofilia. Más de 450 eosinófilos/mm 3 de sangre. Puede aparecer con otras manifestaciones de hipersensibilidad a fármacos o de forma aislada, en cuyo caso no hay que retirar el medicamento, sólo vigilar. El mecanismo es desconocido. Desaparece a las 2 semanas de retirar el tratamiento. Trombocitopenia. El mecanismo más frecuente es cuando el fármaco actúa como hapteno al unirse a proteínas plasmáticas y forma inmunocomplejos que reaccionan con las plaquetas produciendo la trombocitopenia. Los inmunocomplejos activan el complemento y las plaquetas son destruidas. Quinidina y quinina son los medicamentos implicados con más frecuencia en este mecanismo. Por otro lado, hay medicamentos como la heparina que se unen a las plaquetas formando neoantígenos, cuya interacción con los anticuerpos puede llevar a la destrucción plaquetar. Neutropenia. Aparece por la disminución progresiva de neutrófilos (< 1.800/mm 3 ) inducida por un medicamento, a los 6-10 días del inicio del tratamiento, con fiebre, escalofríos, artralgias y, a veces, signos de afectación respiratoria, cutánea o del oído medio por bacterias oportunistas. Es frecuente con los citostáticos. Anemia hemolítica. Puede deberse a varios mecanismos: hapteno-carrier (penicilinas y cefalosporinas), inmunocomplejos (quinina, quinidina y sulfonilureas) o autoinmunidad (alfa-metildopa, L-DOPA, procainamida y diclofenaco). La anemia inducida por medicamentos representa el 8-18% de todas las anemias hemolíticas autoinmunes adquiridas. Manifestaciones hepáticas Colestasis y/o daño hepatocelular En ocasiones, la detoxificación que produce el hígado puede ocasionar metabolitos reactivos, que se pueden unir a proteínas hepáticas y ser reconocidas por el sistema inmune como sustancias extrañas. La formación de anticuerpos contra metabolitos es muy frecuente, pero la hepatitis inducida por medicamentos es muy rara. Manifestaciones respiratorias Broncoespasmo. Habitualmente se origina en pacientes con asma o hiperreactividad bronquial subclínica. El síndrome más conocido es el de la tríada ASA, en el que el ácido acetilsalicílico (AAS) y los AINE, actuando como inhibidores Medicine. 2013;11(29):

7 ENFERMEDADES DEL SISTEMA INMUNE (II) de las enzimas prostaglandina sintetasas, pueden dar lugar a una sobreproducción de leucotrienos cisteinílicos, con el subsecuente broncoespasmo, produciendo incluso urticaria, anafilaxia o exacerbación de la rinitis. Infiltrados pulmonares. Medicamentos como algunos antibióticos y AINE pueden producir infiltrados pulmonares y eosinofilia, con cuadro pseudogripal, incluso dolor torácico y erupción maculopapular. El tratamiento se basa en la suspensión del fármaco y corticoterapia. Fibrosis pulmonar. Metotrexato, las sales de oro y la bleomicina pueden producir neumonitis o fibrosis pulmonar progresiva, sobre todo en pacientes con artritis reumatoide. El mecanismo es desconocido y probablemente no inmunológico. Manifestaciones renales Nefritis intersticial aguda. Se produce tras 2 semanas de tratamiento con el fármaco, antes, si el paciente ya estaba sensibilizado. Más frecuentemente producida por betalactámicos, sulfamidas, rifampicina, vancomicina, ciprofloxacino y AINE. Tiene buen pronóstico, con recuperación de la función renal en menos de una semana tras la suspensión del fármaco. Glomerulonefritis. Síndrome nefrótico. Existen dos mecanismos de daño glomerular por mecanismo inmunológico: por anticuerpos antimembrana basal glomerular, que activa el complemento, y por inmunocomplejos. Los medicamentos más frecuentes son la D-penicilamina, sales de oro y el captopril 28. Manifestaciones cardiológicas Miocarditis por hipersensibilidad. Inflamación del miocardio, sobre todo producida por metildopa, betalactámicos, hidroclorotiazida, furosemida, digoxina, tetraciclinas, aminofilina, fenitoína, benzodiacepinas y antidepresivos tricíclicos. Las manifestaciones clínicas son exantema, fiebre, escalofríos y cambios en el electrocardiograma, elevación de enzimas cardíacas o taquicardia. Muchos casos se presentan como muertes inexplicables que se revelan en la autopsia. Se debe suspender el fármaco e iniciar un tratamiento con corticoides e inmunosupresores si es necesario. Isquemia miocárdica. Habitualmente aparece en pacientes con arterias coronarias previamente afectadas, pero pueden no estarlo. La anafilaxia con daño miocárdico (síndrome de Kounis) puede ser debida a vasoconstricción coronaria o por ruptura de una placa de ateroma con formación de un trombo de forma secundaria. Los medicamentos implicados son betalactámicos (amoxicilina, cefoxitina y ceftazidima), contrastes yodados iónicos y AINE (AAS, naproxeno, diclofenaco y metamizol). Manifestaciones neurológicas Muy raras, como las cardiacas. Puede afectarse el sistema nervioso central o el periférico. Criterios de sospecha. Estrategias diagnósticas El diagnóstico de la alergia a medicamentos se basa fundamentalmente en una historia clínica detallada y una exploración física, apoyándose ambas en unas pruebas in vivo e in vitro 5 Historia clínica En la anamnesis se recogerá el uso de fármacos por parte del paciente, los posibles fármacos implicados, la patología subyacente que originó la administración del fármaco, la dosis y el número de tomas hasta aparecer la reacción, la relación temporal entre el inicio del tratamiento, así como de la última toma del fármaco y la aparición de las manifestaciones clínicas, la descripción de síntomas y la exploración física detallada, el tratamiento empleado durante y después de la reacción, el tiempo transcurrido entre la reacción y la consulta, medicamentos tolerados posteriormente y recoger si hay antecedentes de alguna reacción previa a fármacos. Se acepta que la aparición de varias reacciones de características similares, inducidas por el mismo fármaco, puede ser suficiente para establecer el diagnóstico. En la fase aguda hay que detallar las lesiones cutáneas y comprobar si existe fiebre, lesiones en la mucosa, linfadenopatías y hepatoesplenomegalia. Es muy importante saber si los síntomas del paciente pueden ser debidos a otra causa, especialmente la que motivó el uso de dichos fármacos. En el caso de reacciones órgano-específicas, como en la hepatitis o enfermedades intersticiales pulmonares, el diagnóstico se realiza en muchas ocasiones por exclusión, descartando primero otros agentes causales. Los criterios clínicos en los que se fundamenta el diagnóstico de las reacciones alérgicas a medicamentos son 5,29 : 1. Los síntomas y signos deben ser compatibles con una reacción alérgica y no explicable por las acciones farmacológicas. 2. Tiene que haber una relación de temporalidad entre la administración del fármaco y la reacción, fundamentalmente en las reacciones inmediatas. 3. La reacción es reproducible en sucesivas administraciones del fármaco o medicamentos con estructura clínica similar (reactividad cruzada) independiente de la dosis. 4. En general, existe evidencia previa descrita de que el fármaco implicado se asocia con reacciones alérgicas, aunque en ocasiones con el uso de nuevos fármacos puede ser la primera vez que se observa. 5. Es necesario un contacto previo con el fármaco inductor, aunque a veces es difícil de corroborar. Si no es así, deberá existir un tiempo mínimo de administración del fármaco previo a la sensibilización, apareciendo en este caso durante el primer ciclo que recibe el paciente. 6. Las pruebas in vivo e in vitro son compatibles con reacciones de hipersensibilidad a fármacos. 7. Las manifestaciones clínicas son difíciles de explicar por otros mecanismos. 8. La reacción desaparece en varios días (a veces semanas) tras la retirada del fármaco Medicine. 2013;11(29):

8 REACCIONES ALÉRGICAS A FÁRMACOS TABLA 1 Indicaciones de estudio alergológico ante la sospecha de reacción alérgica a fármacos Indicaciones de estudio alergológico Pacientes con historia de alergia a penicilina que tienen una probabilidad alta de requerir una terapia antibiótica futura Pacientes con historia de alergia a penicilina que tienen una infección con alternativas terapéuticas no efectivas excepto para las penicilinas Pacientes con historia de alergia/intolerancia a múltiples fármacos Pacientes con historia de reacciones adversas a AINE que precisan tratamiento con AAS u otros AINE Pacientes con una historia probable de reacción alérgica a anestésicos locales Pacientes que requieren medicación quimioterápica por cáncer u otras enfermedades graves y han experimentado una reacción de hipersensibilidad anterior a estos medicamentos Pacientes que pueden ser alérgicos a tratamientos farmacológicos derivados de proteínas Pacientes infectados por el VIH con historia de reacción adversa a TMP-SMX y necesitan este tratamiento AAS: ácido acetilsalicílico; AINE: antiinflamatorios no esteroideos; TMP-SMX: trimetoprimsulfametoxazol; VIH: virus de la inmunodeficiencia humana. Determinaciones analíticas En general, en las reacciones cutáneas leves no es necesaria ninguna determinación analítica. Si las lesiones cutáneas son graves y/o existe afectación orgánica habría que realizar: 1. Hemograma. 2. Función hepática (GOT, GPT, GGT y fosfatasa alcalina) y renal (creatinina y urea). 3. Proteína C reactiva. 4. Velocidad de sedimentación globular (VSG). 5. Determinación de triptasa sérica. La triptasa es un indicador de la degranulación de mastocitos y su elevación permite confirmar que se ha producido una reacción inmunológica, anafiláctica o anafilactoide (liberación inespecífica de histamina). El valor máximo en sangre se produce 1-2 horas después de la reacción y posteriormente va disminuyendo. Diagnóstivo in vivo Las indicaciones de estudio alergológico ante la sospecha de reacción alérgica a fármacos las podemos ver en la tabla 1. Las pruebas in vivo realizadas ante una reacción sospechosa de ser mediada inmunológicamente son las pruebas cutáneas, la exposición controlada con el medicamento y el estudio anatomopatológico. Pruebas cutáneas Para evaluar las reacciones inmediatas a fármacos se utilizan las pruebas cutáneas intraepidérmicas (prick-test) y las intradérmicas, ambas con lectura a los minutos (fig. 2). Son pruebas fáciles de realizar. Las intraepidérmicas tienen una sensibilidad moderada-baja, mientras que las intradérmicas tienen una mayor sensibilidad, pero con menor especificidad (fig. 3). Ambos tipos de pruebas, aunque de forma muy infrecuente, pueden dar lugar a una reacción sistémica tipo urticaria e incluso llegar a una anafilaxia. Durante la realización de estas pruebas, el paciente no debe presentar enfermedades Fig. 2. Pruebas cutáneas en prick-test e intradermorreacción. infecciosas, ni fiebre, ni estar tomando determinados fármacos: antihistamínicos desde al menos 3 días antes, glucocorticoides de larga acción desde 3 semanas antes, de corta duración desde 7 días antes o 3 días si son dosis bajas, y corticoides tópicos desde 2 semanas antes. Es importante también evitar la toma de bloqueadores beta desde al menos 48 horas antes (según la vida media de eliminación del fármaco), para evitar que estos medicamentos interaccionen con la adrenalina que se administra en caso de aparecer una anafilaxia. Las pruebas cutáneas, que en muchas ocasiones son la base del diagnóstico, no están estandarizadas para muchos fármacos, existiendo sólo información para un número reducido de ellos, siendo los más estudiados los antibióticos betalactámicos. En este sentido, existen haptenos comercializados bien validados y estandarizados, como los determinantes Medicine. 2013;11(29):

9 ENFERMEDADES DEL SISTEMA INMUNE (II) TABLA 3 Indicaciones de las pruebas de exposición controlada a fármacos Excluir hipersensibilidad en los pacientes con historia no sugestiva de alergia a los medicamentos y en pacientes con clínica inespecífica Proveer de fármacos seguros tanto farmacológica como estructuralmente no relacionados con aquellos en los que se ha probado hipersensibilidad. No estará indicado si se trata de medicamentos en los que ya se ha documentado la no existencia de reactividad cruzada Exclusión de reactividad cruzada con fármacos relacionados con el medicamento al que el paciente es alérgico (cefalosporinas en pacientes alérgicos a penicilina) o como búsqueda de alternativa en pacientes con intolerancia a AINE Establecer el diagnóstico en pacientes con historia sugestiva de hipersensibilidad con pruebas negativas o resultados no concluyentes mayores y menores de bencilpenicilina y amoxicilina. Se dispone de fármacos no comercializados en los que se conoce la concentración no irritativa que debe utilizarse. Las reacciones no inmediatas se evalúan mediante las pruebas epicutáneas en parche, con lectura a las 48 y 96 horas. A las 48 horas se retira el parche y se leen, y a las 96 horas se hace una segunda lectura. En este tipo de reacciones, también se realizan pruebas intradérmicas con lectura tardía a las horas, siendo más sensibles que los parches. No obstante, las pruebas epicutáneas también sirven para evaluar dermatitis de contacto. Las pruebas de fotoparche son una modificación de las epicutáneas, en las que el parche se retira a las 24 horas, y la piel se irradia con luz ultravioleta en diferentes longitudes de onda, leyéndose los resultados a los 2, 3 y 4 días. Para las pruebas epicutáneas se siguen las mismas indicaciones que en las cutáneas en cuanto a los fármacos que hay que evitar antes de su realización 30,31. La indicación de un tipo u otro de prueba cutánea la encontramos en la tabla 2. Fig. 3. Intradermorreacción positiva para amoxicilina: pápula con pseudópodos y pápula satélite. TABLA 2 Tipo de reacción y posible indicación de pruebas cutáneas y epicutáneas en la hipersensibilidad a medicamentos Pruebas cutáneas Tipo de pruebas Pruebas epicutáneas Anafilaxia Broncoespasmo Conjuntivitis Rinitis Reacción Urticaria y/o angioedema Dermatitis de contacto Eritema multiforme Erupción exantemática Exantema fijo medicamentoso Necrólisis epidérmica tóxica Reacciones fotoalérgicas Púrpura Pustulosis exantemática aguda Síndrome de Stevens-Johnson Vasculitis Pruebas de exposición controlada con medicamentos También denominada prueba de provocación controlada con medicamentos o prueba de tolerancia controlada con medicamentos. Consiste en la administración de un fármaco en dosis crecientes de forma vigilada y habitualmente controlada con placebo, para diagnosticar o descartar la alergia al fármaco. Cuando las técnicas cutáneas diagnósticas disponibles no consiguen dar con el diagnóstico, es preciso llegar a este tipo de prueba, siempre bajo la indicación precisa, para descartar o confirmar una alergia medicamentosa o una tolerancia alternativa para el paciente. El tomar una actitud poco intervencionista e indicar de modo preventivo la evitación de un grupo de medicamentos puede complicar la evolución del paciente cuando necesite dicho tratamiento, así como la necesidad de tratarle con alternativas farmacológicas en muchos casos más costosas y con más efectos secundarios. Las consideraciones a tener en cuenta antes de realizar la exposición controlada son 32 : 1. Evaluación riesgo-beneficio, según la gravedad de la reacción previa y la importancia en el paciente del grupo de fármacos a evaluar. 2. Vigilancia adecuada del paciente durante el estudio. 3. Valoración de la gravedad de las reacciones previas, especialmente si se trata de anafilaxia o reacciones cutáneas graves con posible desenlace mortal, casos en los que la prueba está rigurosamente contraindicada. 4. Estado de salud del paciente. 5. Fármacos que toma el paciente y los que se deben evitar antes de la realización de las pruebas (antihistamínicos, glucocorticoides, corticoides tópicos y bloqueadores beta). Una vez que el paciente es candidato a la realización de este tipo de estudio, las indicaciones para la realización de las pruebas de exposición controlada con medicamentos son las que se recogen en la tabla Por otro lado, existen una serie de contraindicaciones que tienen que ser consideradas siempre: 1. Pacientes gestantes o con gran riesgo por otras enfermedades. Aunque se deben valorar excepciones según los casos. 2. Provocación con sustancias de validez dudosa y fármacos en desuso Medicine. 2013;11(29):

10 REACCIONES ALÉRGICAS A FÁRMACOS 3. En casos de reacción previa grave (reacciones sistémicas y/o severas). Estudio anatomopatológico En la fase aguda de las reacciones no inmediatas, la biopsia cutánea o mucosa puede proporcionar información útil sobre el mecanismo relacionado, aunque las lesiones histopatológicas no son patognomónicas de reacciones a fármacos ni identifican el agente responsable 5. Diagnóstico in vitro 15 Tendremos en cuenta diferentes aspectos que analizamos a continuación 15. Determinación de IgE específica Es útil, pero con menor sensibilidad que las pruebas cutáneas, negativizándose más rápidamente que aquéllas con el tiempo, en pacientes alérgicos. La sensibilidad de la prueba ha aumentado con la introducción de nuevos carriers y la utilización de determinantes antigénicos de las cadenas laterales de diferentes betalactámicos. De manera experimental, se realiza la determinación de IgE específica frente a otros fármacos que se comportan como haptenos, como pirazolonas, sulfamidas, trimetoprim, con resultados desalentadores. La determinación de IgE específica frente a anestésicos generales y frente a toxoide tetánico también puede ser utilizada. Determinación de mediadores La determinación de mediadores en el momento agudo indica la participación de mastocitos y/o basófilos en la reacción, aunque no necesariamente por un mecanismo alérgico (en las reacciones anafilactoides pueden activarse por mecanismos no inmunológicos). Durante la reacción, la determinación de triptasa sérica, mediador liberado por los mastocitos, y la determinación de histamina en orina, liberada por basófilos y mastocitos, así como de otros mediadores, puede ser útil para concretar el tipo de reacción, pero no orienta hacia el fármaco implicado. Pruebas celulares 1. Test de transformación linfocitaria. Al poner en contacto linfocitos del sujeto con el fármaco sospechoso puede producirse una proliferación linfocitaria que es lo que mide el test. 2. Prueba de activación de basófilos. Se determina el marcador de activación CD63 en la superficie de los basófilos tras la activación específica con un antígeno. 3. Determinación de sulfidoleucotrienos de antígeno. Se determina la producción específica de leucotrienos por los basófilos tras su activación con el antígeno. 4. BASOTEST. Medición de basófilos activados tras el contacto con el fármaco. Tratamiento. Indicaciones El tratamiento de las reacciones alérgicas a fármacos se basa en tres pilares fundamentales: a) identificación del cuadro clínico; b) identificación del agente responsable y suspender su administración y c) administración del tratamiento sintomático adecuado. En los cuadros leves, la retirada del medicamento puede ser suficiente para que desaparezcan los síntomas. En los cuadros anafilácticos es necesaria la administración inmediata de adrenalina con/sin oxígeno, además de mantener una vía intravenosa para administrar líquidos y medicación, como antihistamínicos, esteroides y fármacos para mantener la presión arterial. Si es posible, también se debe hacer determinación de marcadores como la triptasa o la histamina. En las reacciones tardías graves el uso de corticoides es debatido. Cuando en un paciente se sospecha que un fármaco es el causante de la reacción, se necesita un tratamiento alternativo de la enfermedad subyacente. Para ello, existen tres posibilidades: 1. Selección de fármacos con efectos terapéuticos similares pero sin reactividad cruzada clínica o inmunológica. 2. Seleccionar otro fármaco de su mismo grupo pero con baja probabilidad de reactividad cruzada, previa prueba de tolerancia al mismo realizada por un alergólogo. 3. Procedimiento de desensibilización, en los casos en los que no es posible encontrar una alternativa o en los que el tratamiento requerido es urgente. Criterios de derivación a atención especializada Se remitirán al alergólogo todos los pacientes que hayan presentado reacciones sugestivas de un mecanismo inmunológico. En el informe de derivación es recomendable que conste información lo más detallada posible de la reacción, los fármacos que el paciente tomaba simultáneamente, tratamiento de base recibido e informe de Urgencias si existe. Bajo estas premisas se derivarán al alergólogo los siguientes supuestos: a) anamnesis compatible con reacción alérgica; b) discordancia con estudios previos y c) necesidad absoluta del fármaco. Y no se deberían derivar al alergólogo los siguientes casos 4 : 1. Los síntomas son derivados de la acción farmacológica del medicamento. 2. El paciente ya estudiado con las técnicas diagnósticas actuales. 3. Historia clara de alergia en pacientes mayores con alternativas terapéuticas válidas. 4. Paciente sin historia previa que demanden pruebas de alergia a medicamentos porque no son predictivas y conllevan un riesgo inherente de sensibilización en pacientes que no lo son. 5. Paciente con reacción a un medicamento desconocido y que tolera fármacos convencionales. Desensibilización a fármacos La desensibilización a fármacos consiste en la administración rápida y progresiva de un fármaco al que se es alérgico, con el objetivo de conseguir que las células efectoras sean menos Medicine. 2013;11(29):