Módulo 6. Papel e implicaciones de la salud materna en el desarrollo fetal y sus efectos en la salud del adulto

Transcripción

1 Módulo 6 Programación fetal de las enfermedades cardiovasculares del adulto Papel e implicaciones de la salud materna en el desarrollo fetal y sus efectos en la salud del adulto

2 Módulo 6 Programación fetal de las enfermedades cardiovasculares del adulto Índice Fatima Crispi BCNatal Barcelona Center for Maternal Fetal and Neonatal Medicine Hospital Clínic and Hospital Sant Joan de Déu, Universitat de Barcelona fcrispi@clinic.ub.es 6.1. Introducción 6.2. Evaluación del remodelado y función cardiaca en vida prenatal 6.3. Restricción de crecimiento intrauterino y remodelado cardiovascular in utero 6.4. Persistencia postnatal del remodelado cardiovascular en el CIR 6.5. Prevención primaria de las enfermedades cardiovasculares 6.6. Remodelado y prevención cardiovascular en las diferentes etapas de la vida 6.7. Impacto en salud pública Bibliografía Presentación Existe una clara asociación entre un bajo peso en el nacimiento y un aumento de la mortalidad cardiovascular en la vida adulta. En el presente capítulo, se revisa cómo un insulto mantenido en vida intrauterina, como una restricción de crecimiento, puede generar cambios funcionales en el corazón que permanecerán en la vida postnatal, lo que conllevará un mayor riesgo de sufrir diversas enfermedades cardiovasculares en la vida adulta. 2

3 6.1. Introducción Las enfermedades cardiovasculares representan la principal causa de muerte en los países desarrollados, con alrededor de 4 millones de muertes cada año en Europa 1. En la mayoría de casos, las enfermedades cardiovasculares presentan un largo período subclínico antes de iniciarse las manifestaciones clínicas 2. A parte de los ya conocidos factores de riesgo cardiovascular genéticos o relacionados con el estilo de vida, existe una creciente evidencia de que en al menos una proporción de casos, la predisposición a enfermedades cardiovasculares se inicia desde la vida prenatal 3. Numerosos estudios de cohortes históricas 3 y modelos animales han demostrado que existe una clara asociación entre un bajo peso al nacimiento y un aumento de la mortalidad cardiovascular en vida adulta, incluyendo un mayor riesgo de presentar hipertensión, diabetes, dislipemias y alteraciones de la coagulación en niños y adultos. Así nace el concepto de programación fetal según el cual un insulto mantenido en vida intrauterina, como una restricción de crecimiento, puede generar cambios funcionales en órganos clave (corazón) que permanecerán en vida postnatal lo que conllevará un mayor riesgo de sufrir diversas patologías en vida adulta (enfermedades cardiovasculares) 4 (fig. 1). Figura 1. Esquema que ilustra el concepto de programación cardiovascular fetal. 3

4 6.2. Evaluación del remodelado y función cardiaca en vida prenatal Cuando existe un insulto en vida prenatal, el feto presentará algunos cambios para adaptarse a la situación. En concreto, el corazón fetal es un órgano central en los mecanismos adaptativos del feto a diferentes agresiones. Por este motivo, el estudio del remodelado y de la función cardíaca fetal puede ser útil en el diagnóstico y seguimiento de diferentes patologías fetales. Los fetos raramente desarrollan signos de fallo cardíaco o lo hacen en estadios finales, pero ya en estadios iniciales del insulto se pueden medir cambios en la forma del corazón (remodelado) o en su función 5. El fallo cardiaco se define como la incapacidad del corazón para proporcionar el flujo de sangre necesario que necesita el organismo. Puede traducirse en una disminución del gasto cardiaco o la fracción de eyección. Normalmente es un fenómeno tardío y está frecuentemente asociado a otros signos como son la cardiomegalia, la insuficiencia tricuspídea o el hídrops. Pero en los estadios iniciales, el corazón adquiere mecanismos adaptativos y existe un periodo largo de disfunción cardiaca subclínica. Durante este periodo se pueden detectar cambios en diferentes parámetros de función cardiaca, así como de la forma y tamaño del corazón. Los cambios en la forma que realiza el propio corazón para adaptarse a una agresión es el proceso denominado remodelado cardiaco. Tradicionalmente, el estudio de la función cardíaca fetal se ha basado en la evaluación de los flujos sanguíneos mediante Doppler convencional o de la morfometría cardíaca mediante 2D o modo-m. Recientemente han surgido nuevas técnicas ecocardiográficas que permiten detectar alteraciones sutiles de la función cardíaca y que han demostrado ser aplicables y reproducibles en vida fetal (5). Estas nuevas técnicas son muy sensibles y podrían ser más adecuadas para detectar los cambios de la función cardíaca del feto. Algunas de ellas como el Doppler tisular o el 2D speckle tracking se basan la evaluación del movimiento y la deformación del propio miocardio. También se dispone recientemente del STIC 3D/4D, que permite un estudio detallado de las dimensiones y volúmenes del corazón. Las técnicas y parámetros más ampliamente usados para a valoración de la función cardiaca fetal son 5 : El Doppler convencional: permite calcular velocidades del flujo sanguíneo en relación al ciclo cardíaco, incluyendo el llenado (cociente E/A) y el vaciado del ventrículo (onda de flujo de la aorta y arteria pulmonar y cálculo del gasto cardiaco). También permite calcular tiempos de llenado y contracción, y calcular el índice de función miocárdica o Tei index. El modo M (motion-mode): consiste en el estudio del movimiento de las estructuras cardíacas (incluyendo válvulas, paredes ventriculares y septo) a lo largo del tiempo en 2 dimensiones. Permite calcular la fracción de acortamiento y el desplazamiento máximo anular (TAPSE y MAPSE). El STIC: se basa en la realización de un barrido del corazón fetal utilizando 5 planos transversales. Este barrido permite obtener un conjunto de datos de volumen conteniendo un ciclo cardíaco completo, formado por aproximadamente 1500 imágenes. El operador puede navegar por este conjunto de datos y obtener información de la región diana en cualquier momento del ciclo cardíaco. Los estudios de ecografía 3D/4D aplicados al estudio de la función cardíaca fetal se basan en la volumetría ventricular y los clics valvulares, con la finalidad de extrapolar el volumen de eyección, fracción de eyección y gasto cardíaco. El Doppler tisular: permite una evaluación precisa y directa del movimiento del miocardio. Mediante Doppler tisular espectral, se puede estimar la velocidad miocárdica en el segmento escogido (habitualmente la velocidad pico a nivel del anillo tricuspideo y mitral). Mediante análisis offline del Doppler tisular color, se pueden calcular parámetros de deformación miocárdica. El 2D-speckle tracking: es un nuevo método ánguloindependiente que permite evaluar aspectos complejos de la función miocárdica como la torsión (twist), translación, rotación, y también parámetros de deformación como el strain y el strain rate. Los parámetros que se alteran precozmente, antes de que aparezcan signos de fallo cardiaco son: las velocidades miocárdicas (valoradas mediante Doppler tisular o 2D speckle tracking), el desplazamiento anular (valoradas mediante el modo M), el índice de función miocárdica y los parámetros de deformación (valoradas mediante Doppler tisular color o 2D speckle tracking) 5. 4

5 6.3. Restricción de crecimiento intrauterino y remodelado cardiovascular in utero La restricción de crecimiento intrauterino (CIR) se define como un bajo peso al nacer (inferior al percentil 10). Se debe fundamentalmente a una insuficiencia placentaria que resulta en una restricción crónica del aporte de oxígeno y de nutrientes al feto 4. Los casos de CIR representan hasta el 5-10% de todos los nacimientos, siendo una de las principales causas de morbi-mortalidad perinatal 4. La edad gestacional se considera uno de los principales factores pronóstico y, de hecho, los casos precoces (< 34 semanas de gestación) y tardíos (>34 semanas) se consideran distintas formas clínicas del CIR, con diferencias notables en su incidencia, fisiopatología y historia natural. El CIR precoz suele asociarse con una insuficiencia placentaria grave, afecta a menos del 1% de las gestaciones y es una de las principales causas de morbilidad grave y mortalidad perinatal (fig. 2). El CIR tardío es más frecuente (5-7% de las gestaciones). Presenta un menor grado de insuficiencia placentaria y de complicaciones perinatales (fig. 2). Múltiples estudios han demostrado que fetos afectados de CIR presentan una disfunción cardíaca in utero (6). Modelos computacionales de circulación fetal han permitido demostrar el claro impacto del grado de insuficiencia placentaria y de vasodilatación cerebral sobre los cambios hemodinámicos de redistribución observados en fetos CIR 3. Como se comentó anteriormente, el corazón es un órgano clave en los mecanismos adaptativos del feto a la insuficiencia placentaria e hipoxia. La disfunción cardíaca está presente desde estadios iniciales del CIR y empeora progresivamente con el deterioro fetal 6. Se ha demostrado un aumento de los niveles plasmáticos de péptido natriurético tipo B (biomarcador estándar de fallo cardíaco) en sangre de cordón umbilical desde estadios iniciales, y de troponinas (marcador de necrosis celular) en los casos más severos de CIR 6. Asimismo, los casos de CIR muestran diversos signos de disfunción sistólica y diastólica en ecocardiografía, como son un aumento del índice de función miocárdica, de los ratios E/A y una disminución de las velocidades miocárdicas medida con modo M o Doppler tisular 6,7. Adicionalmente, los fetos con CIR presentan un estado hipertensivo y de redistribución hemodinámica que generan una hipervolemia y sobrecarga relativa cardíaca. Todos estos cambios observables clínicamente responden a fenómenos adaptativos a la hipoxia fetal. Figura 2. Ilustración de la cascada de eventos en el retraso de crecimiento intrauterino (CIR) incluyendo la adaptación, disfunción y fallo cardiovascular. 5

6 Recientemente en fetos CIR se han observado también fenómenos adaptativos a nivel estructural y molecular en la maquinaria contráctil y en las unidades energéticas del cardiomiocito. Mediante estudios de microscopia electrónica y del multifotón, se ha demostrado una menor longitud del aparato contráctil celular del corazón (sarcómero) así como una disposición anómala de las mitocondrias en relación el sarcómero que condicionan una contracción miocárdica menos eficiente y una subóptima eficiencia energética del sistema 8. Asimismo, en fetos con CIR, la expresión génica de proteínas reguladoras del sarcómero y del metabolismo energético está alterada. Estos cambios ultrastructurales y moleculares constituyen la base fisiopatólogica de la programación cardiovascular fetal Persistencia postnatal del remodelado cardiovascular en el CIR Diversos estudios han demostrado que el remodelado cardiovascular en el CIR que se inicia en vida fetal persiste postnatalmente: mediante modelos experimentales y computacionales se mostrado que los cambios hemodinámicos y ultraestructurales cardíacos in utero persisten tras el nacimiento 8, evidenciando un sistema cardiovascular menos eficiente. Recientemente se han confirmado estas evidencias experimentales en una cohorte de fetos humanos y niños, demostrado por primera vez que el remodelado cardiovascular consecuencia del CIR persiste en la infancia 9. Un estudio en una amplia cohorte de niños de ~ 5 años con antecedente de CIR demostró: importantes cambios en la morfología cardíaca (corazón más esférico), El remodelado cardíaco (forma más esférica del corazón) permite una mejor adaptación y tolerancia a la situación de sobrecarga de presión, pero conlleva una menor eficiencia y mayor gasto energético que a la larga puede condicionar una mayor susceptibilidad a futuros insultos y mayor riesgo cardiovascular a largo plazo. Asimismo, también se observaron importantes cambios en el sistema vascular, como un aumento de la presión arterial y del grosor de la capa intima-media de la pared de las arterias carótidas, los cuales conllevan una mayor sobrecarga sobre el corazón ya remodelado. Estas evidencias indican que probablemente el remodelado cardiovascular se debe a una sobrecarga de presión y volumen en un ambiente de hipoxia crónica en el feto que explicarían la aparente dilatación y cambios en la función del corazón. una disminución del volumen de eyección sistólica compensada por un aumento de la frecuencia cardíaca, y una disminución de las velocidades miocárdicas Prevención primaria de las enfermedades cardiovasculares La importancia del diagnóstico precoz del remodelado cardiovascular radica en la oportunidad de instaurar estrategias preventivas. Intervenciones precoces en la dieta y hábitos de vida han demostrado de forma contundente un claro impacto en la reducción de la mortalidad cardiovascular futura 10. En concreto, algunos estudios sugieren que en casos de CIR una ingesta adecuada de ácidos grasos poliinsaturados en la dieta podría mejorar el riesgo cardiovascular en estos niños 11. Datos recientes también indican que tanto la lactancia materna como un perfil adecuado de ácidos grasos poliinsaturados en la dieta tienen un claro impacto beneficioso sobre el remodelado cardíaco así como sobre el grosor vascular (marcador de prearteriosclerosis) en niños CIR. De ahí la importancia de poder llevar a cabo un diagnóstico precoz del remodelado cardiovascular que nos permita seleccionar y monitorizar los individuos que podrían beneficiarse de estrategias preventivas efectivas para la mejora de su salud cardiovascular. 6

7 6.6. Remodelado y prevención cardiovascular en las diferentes etapas de la vida Como se ha visto hasta ahora, el CIR puede resultar en un remodelado y disfunción cardiovascular en vida fetal que persiste en la infancia 6,9. Por otra parte, estudios epidemiológicos han demostrado una clara asociación entre el bajo peso al nacer y la mortalidad cardiovascular en vida adulta 3. Sin embargo, existe un vacío entre los datos perinatales y los resultados de salud en vida adulta debido a la falta de estudios prospectivos bien diseñados que evalúen si los patrones de remodelado cardiovascular observados en fetos y niños persisten o progresan en vida adulta, permitiendo valorar su potencial impacto sobre el desarrollo posterior de enfermedades cardiovasculares. La adecuada compresión de cómo el remodelado cardiovascular persiste y/o progresa en las diversas etapas de la vida es clave para un adecuado diagnóstico precoz de enfermedades cardiovasculares. La identificación de biomarcadores de estos procesos permitirá seleccionar y monitorizar individuos susceptibles de estrategias preventivas para la mejora de su salud cardiovascular. Esto es importante, ya que se ha demostrado que el efecto de las medidas para luchar contra factores de riesgo cardiovascular no es homogéneo a lo largo de la vida de un individuo, tal y como se muestra en la figura 3. Esto implica que las etapas tempranas de la vida nos ofrecen una ventana de oportunidad para actuar sobre estos factores de riesgo. Esta etapa tamprana comenzaría desde la vida fetal. Figura 3. Esquema que ilustra el mayor impacto del ambiente en las primeras etapas de la vida, en comparación con el menor impacto en la etapa adulta o de madurez (imagen superior, en rojo). Efecto inverso de la oportunidad de prevención, con un mayor efecto de estrategias preventivas cuanto más precoz sea la intervención (imagen inferior en azul). 7

8 6.7. Impacto en salud pública Dada la alta incidencia e impacto de las enfermedades cardiovasculares (la principal causa de muerte en Europa) y la alta prevalencia del CIR (8-10% de todos los recién nacidos), cualquier estrategia que permita la identificación precoz de remodelado cardíaco e instauración de medidas preventivas supondría un claro impacto en la promoción de la salud pública con la potencial prevención de miles de muertes cada año. Por ejemplo, una diferencia de 1 kg en el peso al nacimiento se estima que tendría un impacto en la vasculatura similar al de 4,5 paquetes de cigarrillos al año. Es importante que se lleven a cabo estudios que permitan desarrollar herramientas de diagnóstico precoz para detectar aquellos casos que se beneficiarían de intervenciones sobre el estilo de vida pudiendo así mejorar la salud cardiovascular futura de estos niños y niñas. 8

9 BIBLIOGRAFÍA 1. European cardiovascular disease statistics edition Berenson GS. Childhood risk factors predict adult risk associated with subclinical cardiovascular disease. The Bogalusa Heart Study. Am J Cardiol. 2002;90:3L-7L. 3. Barker DJ. Fetal origins of coronary heart disease. BMJ.1995;311: Figueras F, Gratacós E. Update on the Diagnosis and Classification of Fetal Growth Restriction and Proposal of a Stage-Based Management Protocol. Fetal Diagn Ther Jan Crispi F, Gratacós E. Fetal cardiac function: technical considerations and potential research and clinical applications. Fetal Diagn Ther 2012;32(1-2): Crispi F, Hernández-Andrade E, Pelsers MM, et al. Cardiac dysfunction and cell damage across clinical stages of severity in growth-restricted fetuses. Am J Obstet Gynecol 2008;199:254.e Cruz-Lemini M, Crispi F, Valenzuela-Alcaraz B,. A fetal cardiovascular score to predict infant hypertension and arterial remodeling in intrauterine growth restriction. Am J Obstet Gynecol 2014;210(6):552.e1-552.e Gonzalez-Tendero A, Torre I, García-Granadilla P, et al. Intrauterine growth restriction is associated with cardiac ultrastructural and gene expression changes related to the energetic metabolism Am J Physiol Heart Circ Physiol 2013;305:H Crispi F, Bijnenes B, Figueras F, et al. Fetal growth restriction results in remodeled and less efficient hearts in children. Circulation 2010;121: Estruch R. Primary prevention of cardiovascular disease with a Mediterranean diet. N Engl J Med 2013;368: Skilton MR, Ayer JG, Harmer JA, et al. Impaired fetal growth and arterial wall thickening: a randomized trial of ω-3 supplementation. Pediatrics 2012;129:e