Ictus. Punto Farmacológico Página 1. Ictus SUMARIO

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1 Octubre 2016

2 SUMARIO - Introducción - Epidemiología o Incidencia, prevalencia y mortalidad o Factores de riesgo - Aspectos clínicos - Etiopatogenia - Pronóstico - Terapéutica o Objetivos generales o Tipos de tratamientos y criterios de selección o Farmacoterapia isquémico hemorrágico o Terapias extrafarmacológicas isquémico hemorrágico - El papel asistencial del farmacéutico - Bibliografía INTRODUCCIÓN El día 29 de octubre se celebra el Día Mundial del. En este sentido, la Organización Mundial del (World Stroke Organization, WSO). El tema fundamental elegido para este año es Enfrentarse a los hechos: El accidente cerebrovascular es tratable (Face the Facts: Stroke is Treatable) con el lema de Las vidas pueden mejorar con mejor conocimiento, acceso y acción (Lives can improve with better awareness, access, and action). Los objetivos principales de esta campaña de 2016 son dar a conocer la incidencia de accidente cerebrovascular en todo el mundo y el hecho de que el accidente cerebrovascular es tratable; resaltar la importancia de la mejora de los resultados gracias de acceso a las mejores prácticas y tratamientos basados en la evidencia científica, mejorando el conocimiento de los signos y síntomas precoces del accidente cerebrovascular, facilitando el ingreso precoz en las unidades especializadas de ictus, destacando la incorporación de los nuevos medicamentos anticoagulantes y dispositivos para la eliminación mecánica de coágulos, reconociendo que la rehabilitación es un aspecto crítico del tratamiento; y destacando la importancia de la prevención secundaria y de los cambios en el estilo de vida de los pacientes. Punto Farmacológico Página 1

3 Se denomina accidente cerebrovascular (ACV) o, preferiblemente, ictus a cualquier alteración aguda, transitoria o permanente, en el funcionamiento de una o varias zonas del encéfalo, como consecuencia de un trastorno de la circulación cerebral. Los AVC o ictus pueden clasificarse en dos grandes grupos: isquémicos y hemorrágicos. Aproximadamente, el 80-85% de todos los ictus es de naturaleza isquémica, mientras que el 15-20% son hemorrágicos (Martínez, 2012). Dentro de la isquemia cerebral se incluyen todas las alteraciones del encéfalo secundarias a un trastorno (cualitativo o cuantitativo) del riego sanguíneo. Puede ser global cuando compromete a todo el encéfalo (parada cardiaca, hipotensión grave), o focal, si solamente afecta una zona del encéfalo, por ocluirse una arteria cerebral. Según la duración y las repercusiones estructurales producidas por la isquemia cerebral focal, se distinguen dos tipos fundamentales: el ataque isquémico transitorio y el infarto cerebral. El ataque isquémico transitorio (AIT) se produce por un trastorno focal y breve del riego sanguíneo encefálico o retiniano, dando lugar a un déficit cuyos síntomas y signos revierten por completo en pocos minutos (casi siempre en menos de una hora) y sin que haya evidencia alguna de necrosis tisular o infarto. Por su parte, el infarto cerebral se produce por la alteración en el aporte circulatorio a una zona del encéfalo, dando lugar a un déficit neurológico que suele ser persistente, como expresión de una necrosis o infarto del tejido cerebral. El infarto cerebral puede clasificarse en función de muy diversas variables, como pueden ser el territorio arterial afectado, la topografía vascular, el tamaño de la arteria ocluida, la etiología o el mecanismo de producción. Dependiendo del tamaño de la arteria ocluida, se puede distinguir: - Infarto por afectación de vaso arterial grande. Se refiere a la afectación del tronco o las ramas principales de las arterias carótidas internas, arterias vertebrales o arteria basilar. - Infarto por afectación de vaso pequeño. Se refiere a la oclusión de arteriolas profundas y terminales, sin anastomosis. Dan lugar a infartos llamados lacunares, cuyo tamaño es inferior a 15 mm y cursan con síndromes característicos. En la isquemia cerebral global se produce por el descenso rápido e intenso del flujo sanguíneo a todo el encéfalo, generalmente asociado a paro cardiaco, arritmia grave y prolongada o shock sistémico. Las lesiones afectan difusamente a ambos hemisferios cerebrales y, en casos graves, también al tronco cerebral y al cerebelo. Las manifestaciones clínicas van desde los síndromes por infarto en los territorios frontera de las grandes arterias hasta el estado vegetativo. Punto Farmacológico Página 2

4 Figura 1. Clasificación del ictus y principales subtipos (Martínez, 2012). El ictus hemorrágico consiste en la extravasación de sangre dentro de la cavidad craneal, por la rotura de un vaso sanguíneo (arterial o venoso). Dependiendo de donde se produzca primariamente el sangrado, se distinguen dos tipos: la hemorragia intracerebral (HIC) y la hemorragia subaracnoidea (HSA). La HIC implica la aparición de sangre dentro del parénquima encefálico, provocada por rotura de una vaso sanguíneo encefálico generalmente debido a hipertensión arterial, mientras que HSA se debe a la extravasación de sangre directamente en el espacio subaracnoideo que rodea al cerebro, siendo la rotura de un aneurisma congénito su causa más frecuente. EPIDEMIOLOGÍA Incidencia, prevalencia y mortalidad Según la Organización Mundial de la Salud (OMS, 2015), la incidencia 1 promedio mundial del ictus se sitúa en torno a 200 casos anuales por cada habitantes. La incidencia del ictus se incrementa de forma progresiva con cada década de vida a partir de los 55 años, ocurriendo más de la mitad de los casos en pacientes mayores de 75 años. La incidencia de ictus en la población con 55 años o más fue de casos/ habitantes/año, mientras que en el grupo de edad de años era de casos/ habitantes/año. El 67-80% de los casos incidentes fueron ictus isquémicos, el 7-20% HIC y el 3-7% HSA. 1 La incidencia expresa el número de casos nuevos de una enfermedad en una población determinada y en un periodo determinado (habitualmente a lo largo de un año). Punto Farmacológico Página 3

5 En España, la incidencia global de ictus se encuentra entre 135 y 174 casos/ habitantes/año, siendo 70 años la edad media a la que acontece el primer ictus en los varones y de 75 años en las mujeres. La prevalencia 2 del ictus en mayores de 70 años en España es del 7-8% en varones y del 5-6% en las mujeres, siendo mayor en áreas urbanas (8-9%) que en la población rural (3-4%). Según el Instituto Nacional de Estadística (INE), el ictus representaba en España la segunda causa de muerte por entidades específicas y la primera en las mujeres, en 2014 (último año disponible); no obstante, en los últimos años se ha observado una disminución en la mortalidad por ictus, debida a la mejoría en las medidas de prevención secundaria y a los avances en la atención del ictus en fase aguda. En general, las enfermedades del sistema circulatorio son la primera causa de muerte (con un tasa de 253 fallecidos por cada habitantes, año 2014), seguida de los tumores (237) y de las enfermedades del sistema respiratorio (94). Dentro del grupo de enfermedades circulatorias, las enfermedades isquémicas del corazón (infarto, angina de pecho...) y las cerebrovasculares ocupan el primer y segundo lugar en número de defunciones. No obstante, en ambos casos, se produjo un descenso de muertes respecto al año 2013 (del 2,5% y 1,0%, respectivamente). Por sexo, las enfermedades isquémicas del corazón fueron la primera causa de muerte en los varones (19.101) y la segunda en mujeres (13.463), mientras que las enfermedades cerebrovasculares fueron la primera causa en las mujeres (16.006) y la tercera en varones (11.573), tras el cáncer de broncopulmonar (17.194). La mortalidad asociada al ictus durante el mes siguiente al ataque se ha estimado en un 23%, siendo superior para la hemorragia intracraneal (HIC; 42%) y la hemorragia subaracnoidea (HSA; 32%), y menor para el infarto cerebral (16%). Además de su elevada mortalidad, el ictus es uno de los condicionantes más importantes de discapacidad permanente en el adulto y la segunda causa de demencia tras la enfermedad de Alzheimer. Aproximadamente tres cuartas partes de los ictus afectan a mayores de 65 años, lo que, unido a las previsiones de envejecimiento poblacional y a la disminución en la mortalidad, plantea un importante problema socioeconómico, al incrementarse la prevalencia y discapacidad asociada al ictus. El 73% de los casos de dependencia en pacientes mayores de 65 años es consecuencia de un ACV. Un elevado porcentaje de los pacientes que han sufrido un ictus queda con secuelas incapacitantes (parálisis, trastornos del habla, inestabilidad), lo que determina que hasta un 35-45% de los supervivientes tenga una dependencia parcial o completa para las actividades cotidianas, lo que genera un gasto sociosanitario importante. En este sentido, se estima que las repercusiones económicas del ictus implican un coste medio sanitario directo por paciente de unos el primer año (el 70% en el periodo de hospitalización), aunque los costes indirectos y cuidados informales de los pacientes dependientes tras el ictus son muy superiores al gasto sanitario. 2 Prevalencia se define como la proporción de individuos de una población que presentan una característica o evento determinado en un momento (prevalencia puntual) o en un período determinado (prevalencia de periodo). Punto Farmacológico Página 4

6 Factores de riesgo Los principales factores de riesgo de ictus isquémico son: - No modificables : Edad, sexo femenino, raza/etnia y factores hereditarios - Modificables: o Bien documentados: Hipertensión arterial, tabaquismo, diabetes mellitus, dislipemia, estenosis carotídea, fibrilación auricular no valvular, cardiopatías (endocarditis infecciosa, fibrilación (flutter) auricular, prótesis valvulares, síndrome del seno enfermo, estenosis mitral, infarto de miocardio reciente, trombo en aurícula o ventrículo izquierdo, miocardiopatía dilatada, etc.), obesidad, terapia hormonal sustitutoria tras menopausia, anticonceptivos orales, ictus isquémico/ait previo, sedentarismo y factores dietéticos. o Menos documentados o potencialmente modificables: Síndrome metabólico, consumo de drogas, alcoholismo, apnea/hipopnea obstructiva del sueño, migraña con aura, hiperhomocisteinemia, elevación de la lipoproteína a (Lpa), procesos inflamatorios o infecciosos y estados de hipercoagulabilidad sanguínea. Por su parte, los principales factores de riesgo de ictus hemorrágico son: - Hemorragia intracerebral (HIC): Edad, hipertensión arterial, alcoholismo, anticoagulación y angiopatía amiloide. - Hemorragia subaracnoidea (HSA): Tabaquismo, edad, sexo femenino e hipertensión arterial. En realidad, gran parte del riesgo para sufrir un ictus (isquémico o hemorrágico) se asocia con tan solo diez factores de riesgo, especialmente hipertensión arterial, tabaquismo, diabetes, sedentarismo, índice cintura-cadera patológico, consumo excesivo de alcohol, estrés y depresión, causas cardiacas, relación apolipoproteína B/A1 y dieta de riesgo). De los factores de riesgo modificables bien documentados, la hipertensión arterial (sistólica, diastólica o sistodiastólica) es el más importante, tanto para el infarto cerebral como para la HIC. En este sentido, los pacientes hipertensos tienen un riesgo de ictus de 3 a 5 veces mayor que los normotensos. En los fumadores, el riesgo de ictus (isquémico y hemorrágico) es un 50% mayor que en los no fumadores. El consumo de tabaco se asocia a un riesgo 2-3 veces superior de ictus hemorrágico, sobre todo HSA, incrementándose de forma directamente proporcional al número de cigarrillos/día, pero también con la exposición pasiva al humo del tabaco. Por su parte, la diabetes incrementa el riesgo entre 2,5 y 4 veces en los varones, y entre 3,6 y 5,8 veces en las mujeres; además, los diabéticos tienen una mayor predisposición para desarrollar aterosclerosis, y una prevalencia superior de hipertensión, dislipemia y obesidad. Una revisión sistemática y meta-análisis ha estudiado el efecto relativo de la diabetes en el riesgo de ictus en las mujeres en comparación con los hombres, agrupando los datos procedentes de 64 estudios de cohortes, en representación de personas y accidentes cerebrovasculares fatales y no fatales (Peters, 2014). Los resultados muestran que el riesgo relativo (RR) de ictus asociado con la diabetes fue de 2,28 (IC 95% 1,93 a 2,69) en mujeres y de 1,83 (IC 95% 1,60 a 2,08) en los hombres. Es decir, en comparación con los hombres Punto Farmacológico Página 5

7 con diabetes, las mujeres diabéticas tenían un mayor riesgo de accidente cerebrovascular, con un incremento del riesgo relativo del 27% (RR= 1,27; IC 95% 1,10 a 1,46). Se ha encontrado una relación directa entre niveles elevados de colesterol total y de colesterol unido a lipoproteínas de baja densidad (cldl), y un mayor riesgo de ictus, sobre todo en menores de 45 años. El empleo de estatinas para normalizar los perfiles lipídicos reduce el riesgo relativo de ictus en un 21%. La ateromatosis carotídea es un factor de riesgo de ictus isquémico que se incrementa con el grado de estenosis (estrechamiento) arterial. Entre el 5% y el 10% de las personas mayores de 65 años presenta una estenosis carotídea asintomática que supera el 50%, motivo por el que su riesgo anual de ictus es del 1-3%. El 20% de los ictus isquémicos es de origen cardioembólico y en la mitad de ellos el factor etiológico es la fibrilación auricular. Ésta es una forma de arritmia cardiaca que ocurre cuando las aurículas cardiacas fibrilan o tiemblan, debido a una elevada e irregular frecuencia de latidos (más de 300 por minuto, frente a los fisiológicos en reposo). Aunque no se la suele considerar en sí misma como peligrosa, si persiste y no recibe un tratamiento adecuado, las complicaciones orgánicas pueden llegar a ser mortales, ya que la fibrilación de las aurículas provoca una reducción de la cantidad efectiva de sangre bombeada hacia los ventrículos, lo cual aumenta el riesgo de desarrollar un coágulo sanguíneo que, en el caso de desprenderse podría circular por el torrente sanguíneo. Una vez en éste, podría alcanzar un punto en que obturase un vaso (embolización), provocando un accidente cerebrovascular (el 15% de estos tienen su origen en una fibrilación auricular no tratada) o un infarto de miocardio, entre otros posibles cuadros de origen trombótico. De hecho, se estima que la fibrilación auricular incrementa entre 4 y 5 veces el riesgo de accidente cerebrovascular isquémico y de eventos embólicos sistémicos (Camm, 2010). En España, la prevalencia de fibrilación auricular es elevada (4,4%) en la población general mayor de 40 años, similar en varones y mujeres, incrementándose sensiblemente y de forma escalonada a partir de los 60 años. Se estima en más de 1 millón de pacientes con fibrilación auricular en la población española, de los que más de están sin diagnosticar (Gómez Doblas, 2014). Existe una relación inversa entre la actividad física y el riesgo de ictus (isquémico y hemorrágico) en ambos sexos. También algunos hábitos dietéticos como el consumo excesivo de sal, de grasas animales o los déficits de folato, vitamina B6 y vitamina B12 (que se asocian a hiperhomocisteinemia) se relacionan con un mayor riesgo de ictus. La homocisteína es un aminoácido azufrado que se origina en el metabolismo de la metionina; se trata de una molécula químicamente muy agresiva para el endotelio arterial y, de hecho, numerosos estudios han encontrado que el exceso de homocisteína plasmática (hiperhomocisteinemia) se asocia a un riesgo aumentado de enfermedad coronaria, vascular cerebral y periférica, independientemente de otros factores de riesgo convencionales, aunque la homocisteína interactúa con otros factores aterogénicos, como el tabaquismo, la hipertensión arterial y la diabetes. La causa principal de exceso de homocisteína plasmática es el déficit de ácido fólico, pero también son importantes el déficit de vitamina B 6 y cobalaminas (B 12 ), la insuficiencia renal y el hipotiroidismo, entre otros procesos patológicos. El efecto del consumo elevado de alcohol sobre el riesgo de ictus es dependiente de la dosis y su ingesta elevada y continuada puede provocar hipertensión, coagulopatías y arritmias Punto Farmacológico Página 6

8 cardiacas. Más de 60 g/día de alcohol duplican el riesgo de ictus hemorrágico. La asociación entre obesidad y mayor riesgo de ictus puede deberse a su frecuente asociación con hipertensión, dislipemia, hiperinsulinemia e intolerancia a la glucosa; la obesidad abdominal (aumento del índice cintura-cadera) incrementa hasta 3 veces el riesgo de ictus isquémico, sobre todo en varones. Las apneas/hipopneas del sueño con desaturación de oxihemoglobina >4% se asocian también con un mayor riesgo de ictus. El consumo de drogas es una causa cada vez más frecuente de ictus en adolescentes y adultos jóvenes. El abuso en el consumo de cualquier droga aumenta más de 6 veces el riesgo de ictus. La cocaína o el crack se asocian a un alto riesgo de infarto cerebral y de hemorragia intracerebral, y las anfetaminas o el éxtasis, con mayor riesgo de infarto cerebral, y hemorragias intracraneales y subaracnoideas. Los anticonceptivos hormonales aumentan el riesgo de ictus isquémico (en especial de trombosis venosa cerebral). El riesgo se relaciona particularmente con los formulaciones con altas dosis de estrógenos y es superior en las mujeres fumadoras y si presentan estados de trombofilia. La terapia hormonal sustitutiva aumenta el riesgo de ictus, lo que parece incrementarse en relación con la duración del tratamiento. Desde hace tiempo se viene sospechando la existencia de una eventual relación entre la migraña y los accidentes cerebrovasculares hemorrágicos, pero los datos aislados son diversos e incluso contradictorios unos con otros. Para intentar aclarar esta importante cuestión, se llevó a cabo un metanálisis (Sacco, 2013) de 8 estudios (cuatro de cohortes y otros cuatro de casos y controles) que cumpliesen todos los requisitos de definidos, incluyendo en el metaanálisis un total de accidentes cerebrovasculares hemorrágicos. La estimación del efecto ajustado agrupado general de accidente cerebrovascular hemorrágico en pacientes con migraña mostró un exceso de riesgo del 48% en comparación con el grupo control (RR= 1,48; IC 95% 1,16 a 1,88; p= 0,002). El exceso de riesgo de accidente cerebrovascular hemorrágico en pacientes con migraña con aura fue del 62% (RR= 1,62; IC 95% 0,87 a 3,03), pero no fue estadísticamente significativo (p= 0,129). En comparación con los sujetos control, el riesgo de accidente cerebrovascular hemorrágico fue un 55% mayor en las mujeres con cualquier migraña (RR= 1,55; IC 95% 1,16 a 2,7; p= 0,003) y en las mujeres migrañosas menores de 45 años (RR= 1,57; IC 95% 1,10 a 2,24; p= 0,012). Un reciente estudio internacional de casos y controles realizados en 32 países de Asia, América, Europea, Australia, Oriente Medio y África, ha revelado algunos importantes aspectos relativos a los factores de riesgo asociados a los accidentes cerebrovasculares (isquémicos y hemorrágicos) que son modificables o tratable y, por tanto, pueden ser prevenidos mediante diversas acciones de salud pública (O Donnell, 2016). En dicho estudio se recopilaron datos de pacientes que habían experimentado un accidente cerebrovascular agudo (dentro de los primeros cinco días tras el inicio de los síntomas y 72 h de la hospitalización), encontrándose que, globalmente, solo unos cuantos factores de riesgo potencialmente modificables estaban implicados en el 90% de los casos; sin embargo, se observaron notables diferencias regionales en cuanto a la importancia relativa que tenían dichos factores. Los factores de riesgo potencialmente modificables fueron hipertensión arterial, inactividad física regular, dieta inadecuada, elevado cociente de apolipoproteínas ApoB/ApoA 1, factores psicosociales, tabaquismo, historial cardiovascular, consumo de alcohol y diabetes mellitus. En general, la Punto Farmacológico Página 7

9 hipertensión se asoció más frecuentemente a la hemorragia intracerebral que a la isquemia cerebral, mientras que el tabaquismo, la diabetes, las desregulación de las apolipoproteínas y el historial cardiovascular fue asociado más comúnmente con el accidente cerebrovascular isquémico. ASPECTOS CLÍNICOS El ictus implica una situación de urgencia que requiere un diagnóstico médico y un tratamiento precoces; es lo que en términos populares se refiere como un ataque cerebral (en inglés se utiliza el término stroke, con un sentido similar), haciendo énfasis en la súbita presentación de los síntomas, aunque no siempre estos son reconocidos fácilmente por el propio paciente. Las manifestaciones clínicas de los accidentes cerebrovasculares (ACV) pueden ser muy variadas, dependiendo del tipo de ictus y sobre todo de la localización y el tamaño de la lesión cerebral; no obstante, hay una serie de síntomas y de signos clínicos que sugieren abiertamente la posibilidad de un ictus, entre los que son especialmente relevantes los siguientes: Pérdida súbita de tensión muscular en la cara (con desviación o caída de un lado la boca), brazo y/o pierna de un lado del cuerpo. Alteración brusca de la sensibilidad, con la aparición de una sensación de acorchamiento u hormigueo de la cara, brazo y/o pierna de un lado del cuerpo. Alteración repentina del habla, con dificultad para expresarse. Pérdida súbita de visión, parcial o total, en uno o ambos ojos Dolor de cabeza de inicio instantáneo, de gran intensidad y sin causa aparente (golpes, etc.), diferente del dolor de cabeza habitual. Vértigo intenso, inestabilidad, desequilibrio o caídas bruscas inexplicadas, especialmente si se acompañan de cualquiera de los síntomas antes descritos. Lo más característico del ictus es que los mencionados síntomas se presentan de forma repentina, alcanzando su máxima intensidad en pocos segundos o minutos en la mayor parte de los casos; sin embargo, la evolución creciente de los síntomas puede darse a lo largo de varios horas tras su manifestación inicial en determinados casos, lo que sucede en el 50-70% de las hemorragias intracerebrales (debido al crecimiento del hematoma). En ocasiones, los síntomas pueden mejorar y llegar a desaparecer en pocos minutos u horas (accidente isquémico transitorio, AIT), aunque esta mejoría nunca debe tomarse necesariamente como signo de benignidad; de hecho, puede indicar un riesgo inminente de infarto cerebral. La pérdida de fuerza muscular es el síntoma más frecuente en el ictus isquémico y en la hemorragia intracerebral, afectándose generalmente la mitad de un lado del cuerpo (cara, brazo, pierna), correspondiente al controlado por el hemisferio cerebral afectado, siempre contralateral. La debilidad en el hemicuerpo (hemiparesia) o pérdida total de fuerza (hemiplejia) puede predominar en el brazo o la pierna, o afectar a ambos por igual. La debilidad en la mitad de la cara provoca que la boca se desvíe hacia el lado sano, manifestación que se acrecienta cuando el sujeto quiere hablar. La disminución o pérdida de sensibilidad también afecta a la mitad de un lado del cuerpo y suele acompañar en su distribución a la pérdida de fuerza muscular. El paciente nota la perdida de sensibilidad (hipostesia e hipoalgesia) como un adormecimiento o entumecimiento en el brazo, la pierna y la hemicara del mismo lado. Punto Farmacológico Página 8

10 La disartria implica dificultad para articular las palabras (la sensación es como si el paciente estuviese ebrio), aunque las frases pronunciadas son correctas. Suele presentarse en ictus con lesiones en el cerebelo o el tronco cerebral. Por su parte, la afasia supone la dificultad o la imposibilidad para la expresión (afasia motora) o comprensión (afasia sensitiva) del lenguaje, y a veces para ambas funciones (afasia global). La afasia se produce por ictus localizados en el hemisferio cerebral dominante (el izquierdo en los diestros). Con frecuencia se acompaña de una hemiparesia derecha. La amaurosis fugaz es una ceguera transitoria que afecta solo a un ojo. Aparece de forma brusca o como la caída de un telón y suele durar entre 1 y 5 minutos. Se produce como consecuencia de una isquemia de los vasos sanguíneos de la retina del ojo afectado y suele relacionarse con una estenosis intensa de la carótida interna del mismo lado del cuerpo (ipsilateral). La hemianopsia homónima es la perdida de la mitad del campo visual que afecta a ambos ojos, lo que suele manifestarse en el paciente tropezando con los objetos y personas en el lado del campo visual deficiente, ya que no suele darse cuenta del trastorno del campo visual. Se produce en ictus que lesionan la vía visual, siendo lo habitual en lesiones localizadas en el lóbulo occipital. La diplopía consiste en la percepción de imagen doble con la visión binocular; este síntoma suele desaparecer al cerrar uno de los ojos e indica un ictus en territorio vertebrobasilar; suele acompañarse de otros síntomas como inestabilidad, vértigo, etc. Finalmente, lo que se conoce como negligencia visuoespacial se debe a ictus localizados en el hemisferio cerebral derecho (dominante en los zurdos) que afectan al lóbulo parietal; los pacientes no reconocen la mitad izquierda de su cuerpo o del espacio a su izquierda, ni los déficits neurológicos que tienen en ese lado del cuerpo (anosognosia). La disminución del nivel de conciencia es un signo de mal pronóstico en cualquier tipo de ictus. Suele indicar una lesión de gran tamaño, una afectación del tronco cerebral o la presencia de edema cerebral importante. Es más frecuente en los ictus de origen cardioembólico que en otros tipos de infarto. En la hemorragia subaracnoidea, la disminución del nivel de conciencia (o incluso coma) puede aparecer en casi la mitad de los pacientes. Una cefalea de inicio súbito, en estallido y con máxima intensidad desde el principio es un síntoma típico en la hemorragia subaracnoidea y se suele acompañar de vómitos y rigidez de nuca. En las hemorragias intracerebrales de mayor tamaño también puede haber cefalea, pero nunca es tan intensa ni persistente como en la subaracnoidea; por otro lado, la cefalea es un síntoma muy infrecuente en el infarto cerebral. Los síndromes de dolor crónico son comunes tras un accidente cerebrovascular, tal como quedó reflejado en un estudio (O Donnell, 2013), en el que se determinó la prevalencia, los factores de riesgo y las consecuencias clínicas de los síndromes dolorosos aparecidos después del ictus. Con un seguimiento medio de 2,5 años, se incluyó a participantes, de los cuales (10,6%) presentaron un dolor crónico post-acv (sin antecedentes dolorosos previos), de los que 431 (2,7%) experimentaron dolor post-acv central, 238 (1,5%) dolor neuropático periférico, 208 (1,3%) dolor espástico y 136 (0,9%) dolor debido a una subluxación de hombro, registrándose más de una variedad de dolor en 86 de los participantes (0,6%). Entre los factores predictores de dolor post-acv estaban el grado de severidad del ictus, el ser mujer, el consumo de alcohol, el uso de estatinas, la existencia de síntomas depresivos, la diabetes mellitus, la utilización de agentes antitrombóticos y la existencia de enfermedad Punto Farmacológico Página 9

11 vascular periférica. En general, la aparición de un síndrome de dolor crónico tras el ictus fue asociado con un mayor grado de dependencia (rr=2,16; CI 95% 1,82 a 2,56); por su parte, la neuropatía periférica y el dolor espástico y el asociado a la subluxación de hombro se asociaron con declive cognitivo. En definitiva, los síndromes dolorosos crónicos parecen ser comunes después tras un accidente cerebrovascular isquémico y se asocian con aumento de la dependencia funcional y el deterioro cognitivo. ETIOPATOGENIA Aproximadamente el 25-30% de los ictus isquémicos es de naturaleza aterotrombótica, alrededor del 20% tiene origen cardioembólico, un 15-20% se debe a enfermedad de pequeño vaso y el 5-15% obedece a causas infrecuentes. En un 15-35% de los casos la etiología no llega a establecerse (Martínez, 2012). En los trombóticos, la lesión isquémica se produce por la estenosis (estrechamiento) u oclusión trombótica de una arteria intracraneal o extracraneal (troncos supraaórticos) como consecuencia generalmente de la alteración aterosclerótica de su pared, por lo que este mecanismo suele también denominarse aterotrombótico. En el embólico, la oclusión arterial, habitualmente intracraneal, se produce por un émbolo originado en otro punto del sistema vascular: embolismo arterio-arterial (émbolo desprendido de la pared de una arteria que obstruye a otra arteria), embolismo corazón-arteria (trombo formado en el corazón que obstruye a una arteria) y embolismo paradójico, procedente de la circulación sistémica y si existe un defecto del tabique auricular. Finalmente, el mecanismo hemodinámico se produce por un bajo gasto cardiaco o hipotensión grave, en un territorio arterial cuyo segmento inicial esta ocluido o tiene una estenosis significativa. También puede producirse un ictus por mecanismo hemodinámico, en la región limítrofe de dos territorios arteriales principales; son los llamados infartos en territorio frontera. En resumen, según su tipo etiológico, los infartos cerebrales se clasifican en: - Infarto aterotrombótico. Debido a la aterosclerosis de una arteria importante. Supone un infarto cerebral de afectación cortical o subcortical y localización carotídea o vertebrobasilar, en el que se cumple, en ausencia de otra etiología, alguno de los 2 criterios siguientes: Aterosclerosis con estenosis superior al 50% u oclusión de la arteria extracraneal correspondiente o de la arteria intracraneal de gran calibre (cerebral anterior, cerebral media, cerebral posterior o tronco basilar) Aterosclerosis sin estenosis o con estenosis menor del 50% en las arterias extra- o intracraneales, en presencia de más de 2 de los siguientes factores de riesgo vascular: edad superior a los 50 años, hipertensión arterial, diabetes mellitus, tabaquismo o hipercolesterolemia - Infarto cardioembólico. Infarto de localización habitualmente cortical en el que se evidencia, en ausencia de otra etiología, alguna cardiopatía embolígena como: presencia de trombo intracardiaco, estenosis mitral reumática, prótesis aórtica o mitral, endocarditis, aneurisma ventricular izquierdo o acinesia tras infarto de miocardio, infarto agudo de miocardio reciente (menos de tres meses), hipocinesia cardiaca global o discinesia, fibrilación auricular, enfermedad del nodo sinusal - Enfermedad oclusiva de pequeño vaso arterial. Infarto lacunar. Infarto de pequeño tamaño (< 1,5 cm de diámetro) en el territorio de una arteria perforante cerebral, que suele ocasionar uno de los síndromes lacunares clásicos (hemiparesia motora pura, Punto Farmacológico Página 10

12 síndrome sensitivo hemicorporal puro, síndrome sensitivo-motor hemicorporal, hemiparesia atáxica o disartria-mano torpe), en paciente con antecedentes de hipertensión arterial u otros factores de riesgo vascular (sobre todo diabetes), en ausencia de otra etiología. - Infarto cerebral de causa infrecuente. Infarto de localización cortical o subcortical, en el territorio carotídeo o vertebrobasilar cuando se ha descartado el origen aterotrombótico, cardioembólico o lacunar. Entre las causas inhabituales están enfermedades sistémicas (conectivopatías, neoplasia, infección, alteración metabólica, de la coagulación, etc.), disección arterial, displasia fibromuscular, trombosis venosa cerebral o migraña, entre otras - Infarto cerebral de origen indeterminado. Infarto de localización cortical o subcortical, en el territorio carotídeo o vertebrobasilar, por una causa desconocida tras descartar un origen aterotrombótico, cardioembólico, lacunar y de causa infrecuente; es frecuente que coexista más de una posible etiología o que no se conozca ésta por no haberse realizado un estudio completo. Por su parte, los ictus hemorrágicos se producen como consecuencia de la rotura espontanea de un vaso sanguíneo intracraneal, arterial o venoso. - Hemorragia intracerebral (HIC). Puede ser primaria o secundaria. Las primarias son las más frecuentes (80%) y están en relación con vasos normales cuya pared se ha debilitado como consecuencia de un proceso degenerativo. Las secundarias se deben a tumores, malformaciones vasculares o arteriopatías, entre otras causas, que provocan la rotura de vasos anormales, o por alteraciones en el sistema de coagulación. o La causa más frecuente de HIC es la hipertensión arterial (60% de los casos) y después la angiopatía amiloidea cerebral. El consumo excesivo de alcohol es otro factor de riesgo, así como el de cocaína o de anfetaminas. Una causa importante de hemorragia son las alteraciones de la coagulación inducidas por fármacos antitrombóticos, sobre todo los anticoagulantes orales (ACO) y fibrinolíticos como el activador tisular del plasminógeno de origen recombinante (alteplasa, rtpa), pero también con los antiagregantes plaquetarios, todos ellos utilizados en el tratamiento o la prevención de los ictus isquémicos. Las coagulopatías congénitas, como la hemofilia, o las adquiridas, como la purpura trombocitopénica idiopática, o representan menos del 10% de todas las HIC. Causas menos frecuentes de HIC son las malformaciones vasculares, sobre todo las arteriovenosas y los cavernomas, las arteriopatías inflamatorias y los tumores (glioblastoma, metástasis de melanoma, etc.). En los hematomas profundos y en los cerebelosos la etiología más frecuente es la hipertensiva. - Hemorragia subaracnoidea (HSA). La causa más frecuente de la hemorragia subaracnoidea espontanea primaria (alrededor del 85% de los casos) es la rotura de un aneurisma congénito. Otras causas, mucho más infrecuentes, son vasculopatías inflamatorias (aneurismas micóticos, angeítis primaria y otras vasculitis) y no inflamatorias de las arterias intracraneales (disección arterial, malformaciones vasculares), trombosis venosa cerebral, tumores, coagulopatías, abuso de drogas (cocaína, anfetaminas), fármacos antitrombóticos, simpaticomiméticos, etc. Punto Farmacológico Página 11

13 PRONÓSTICO En los pacientes con infarto cerebral, la mortalidad en el primer mes se sitúa en un 15-20%, lo que depende fundamentalmente de la localización y el tamaño del infarto, así como del desarrollo de edema cerebral. A los 6 meses del ictus, el 40-50% de los pacientes será total o parcialmente dependiente. Entre los factores predictivos de mortalidad intrahospitalaria se encuentran la edad avanzada, la gravedad inicial del ictus, la hipertermia, la hiperglucemia, la fibrilación auricular, la insuficiencia cardiaca, la coronariopatía y la presencia de estenosis u oclusión carotídea. Respecto a la etiología, los ictus de origen cardioembólico tienen una mayor mortalidad y peor evolución funcional, mientras que los infartos lacunares son los de mejor pronóstico. Los accidentes isquémicos transitorios (AIT) representan el factor de riesgo más importante sobre la inminencia de un infarto cerebral, por lo que su diagnóstico y tratamiento precoz son esenciales. El 10-20% de los pacientes que han tenido un AIT sufrirá un infarto cerebral en los 3 meses siguientes, aconteciendo la mitad de ellos en las primeras 48 horas. El riesgo de infarto cerebral tras un AIT es del 25-35% a los 5 años. El daño cerebral es, en general, difícil de cuantificar y para ello se usan escalas de puntuación en base al déficit que presenta el paciente en la exploración neurológica o bien escalas que cuantifican el grado de discapacidad. Las principales escalas que estratifican el daño neurológico en el ictus isquémico son la Escala de Infarto del Instituto Nacional de Salud (National Institute of Health Stroke Scale, NIHSS) para una valoración inmediata tras el ictus y la Escala Rankin modificada (modified, Rankin Scale, mrs) para la valoración de la discapacidad, los 90 días tras la estabilización del paciente. La escala NIHSS se realiza de forma sistemática en la cabecera del paciente con IIA. La puntuación obtenida, entre 0 y 30, es la suma de las puntuaciones de 11 ítems de la exploración neurológica. Cada ítem (funciones superiores, nivel de consciencia, lenguaje, motilidad, sensibilidad, etc.) recibe una puntuación entre 0 y 4 puntos, en función del grado de déficit presentado. Esta escala es ampliamente utilizada y de obligada realización en la valoración inicial del ictus isquémico, para la administración del tratamiento fibrinolítico. Por su parte, la escala mrs varía de 0 a 6 puntos y valora el grado de discapacidad funcional y dependencia del paciente, de tal forma que un paciente con 0 puntos correspondería a la total independencia en las actividades básicas sin ningún déficit; 1 punto a la total independencia con algún déficit no limitante; 2 puntos a la leve discapacidad que no permite hacer alguna actividad previa aunque vive sin supervisión; 3 puntos a la moderada discapacidad requiriendo ayuda para actividades básicas y capaz de caminar independientemente; 4 puntos a la grave discapacidad con necesidad de ayuda para actividades básicas de la vida diaria e incapaz de caminar sin ayuda; 5 puntos a estar confinado en cama y/o con cuidados continuos; y 6 puntos al fallecimiento. Desde hace décadas esta escala ha sido clásicamente utilizada como objetivo primario en los principales estudios en neurología vascular. El tamaño del hematoma, la edad avanzada, la disminución del nivel de conciencia, la gravedad del déficit neurológico, el volumen del edema cerebral, la hidrocefalia y la presencia de sangre intraventricular son factores de mal pronóstico en los cuadros de hemorragia intracerebral (HIC). De todos ellos, el factor predictivo más importante de mal pronóstico es el volumen del hematoma. Una HIC supratentorial con volumen mayor de 60 ml tiene una mortalidad del Punto Farmacológico Página 12

14 90%, frente al 20% si el volumen es menor de 30 ml. Globalmente, la HIC tiene una mortalidad del 30-50% en el primer mes, quedando una importante discapacidad en el 40-50% de los supervivientes. En la HIC, el hematoma aumenta de tamaño en un 50-70% de los casos a lo largo de las primeras horas y es la causa de deterioro neurológico precoz. Respecto a la etiología, las HIC secundarias al tratamiento con anticonceptivos orales y a la trombolisis tienen peor pronóstico y mayor mortalidad, posiblemente por el crecimiento precoz del hematoma. Los hematomas localizados en el tronco cerebral y el cerebelo tienen peor pronóstico que los hemisféricos. En términos generales, la mortalidad de la hemorragia subaracnoidea (HSA) oscila entre el 40% y el 50%, aconteciendo el 90% de las muertes a lo largo del primer mes. La disminución inicial del nivel de conciencia o el estado de coma, la presencia de déficits neurológicos focales, la edad avanzada y las crisis epilépticas son factores de peor pronóstico. Sin embargo, los principales condicionantes de la elevada morbimortalidad en la HSA son el vasoespasmo y el resangrado. El periodo de mayor riesgo para el resangrado ocurre en las primeras 24 horas (sobre todo entre las 3 y las 12 horas), siendo el riesgo a lo largo de las 2 primeras semanas del 20%. Condiciona una mortalidad del 50-70%. El vasoespasmo suele aparecer entre el tercer y el quinto día después de la HSA, siendo máximo el riesgo durante la segunda semana. El vasoespasmo es sintomático en el 30% de los casos.; de hecho, un 15-20% de los pacientes con HSA presenta un infarto cerebral o fallece por el vasoespasmo. El volumen del sangrado es el principal predictor del vasoespasmo. Hasta hace pocos años, se consideraba que la mortalidad a largo plazo en los pacientes que habían experimentado un accidente cerebrovascular en edades tempranas no estaba relacionada con éste. Un ensayo clínico prospectivo de cohortes de pronóstico después de un ataque isquémico transitorio (AIT), ictus isquémico o ataque hemorrágico en adultos de 18 hasta 50 años (Rutten-Jacobs, 2013), evaluó el estado de supervivencia de 959 pacientes consecutivos con un primer AIT (n = 262), ictus isquémico (n = 606), o hemorragia intracerebral (n = 91), con un seguimiento medio de 11,1 (± 8,7) años (mediana 8,3; intervalo intercuartílico 4,0-17,4). La mortalidad observada se comparó con la mortalidad esperada a partir de las tasas de mortalidad en la población general con la misma edad, sexo y año del calendario. Al final del seguimiento, 192 pacientes (20,0%) habían fallecido. Entre los supervivientes a los 30 días después del accidente cerebro vascular, el riesgo de muerte acumulado a 20 años fue de 24,9% (IC 95% de 16,0 a -33,7%) de AIT, del 26,8% (IC 95% de 21,9 a 31,8%) para el accidente cerebrovascular isquémico, y del 13,7% (IC 95% de 3,6% a 23,9%) para la hemorragia intracerebral. La mortalidad observada fue mayor en comparación con la mortalidad esperada (tasa de mortalidad estandarizada [TME]=2,6; IC 95% de 1.8 a 3.7] para el AIT, 3,9 [IC 95% de 3,2 a 4,7] para el accidente cerebrovascular isquémico y 3,9 [95% CI, para la hemorragia intracerebral, respectivamente). Para el accidente cerebrovascular isquémico, la tasa de mortalidad acumulada a 20 años entre los supervivientes a los 30 días fue mayor en los hombres que en las mujeres (33,7% [IC 95% de 26,1% a 41,3%] frente al 19,8% [IC 95% de 13,8% a 25,9%]). La TME fue 4,3 (IC 95% de 3,2 a 5,6) para las mujeres y 3,6 (IC 95% de 2,8 a 4,6) para los hombres. Para todos los subtipos etiológicos de ictus isquémico, la mortalidad observada superó la mortalidad esperada. Punto Farmacológico Página 13

15 TERAPÉUTICA Objetivos generales Actualmente, el principal objetivo del tratamiento es reducir la gravedad de los déficits neurológicos producidos por el ictus y evitar su progresión, prevenir y tratar el desarrollo de complicaciones neurológicas y sistémicas, y evitar las recurrencias. En definitiva, se busca optimizar la evolución funcional del paciente, evitando la aparición de secuelas invalidantes o haciendo que las que persistan sean lo menos grave e interfieran lo menos posible en su vida cotidiana. Obviamente, esto requiere que tanto el diagnóstico como el tratamiento sea lo más precoces posible. Tipos de tratamientos y criterios de selección Como criterio general, todo paciente con un ictus en fase aguda debe ser ingresado lo más precozmente posible en una unidad específica de ictus y, si ello no fuese posible, en un servicio hospitalario de neurología. Las medidas generales de tratamiento tienen como objetivo fundamental prevenir y controlar las complicaciones neurológicas y sistémicas que puedan presentarse; estas medidas se basan en el control de los trastornos de la deglución, vigilancia hidroelectrolítica, prevención de escaras y trombosis venosa profunda, complicaciones cardiacas, etc., y medidas farmacológicas para el control del edema cerebral, las alteraciones de la presión arterial, la hipertermia o la hiperglucemia. En el ictus isquémico, el tratamiento en fase aguda tiene como objetivo primario restablecer o mejorar la perfusión cerebral e intentar recuperar el tejido cerebral sometido a isquemia que siga siendo funcionalmente viable. En la hemorragia intracerebral se pretende evitar el crecimiento del hematoma y en la hemorragia subaracnoidea prevenir o tratar el vasoespasmo y evitar la reaparición de la hemorragia (resangrado). Tras la fase aguda, las medidas terapéuticas de prevención secundaria tienen una especial importancia en los pacientes con ictus isquémico, y se apoyan en el control de los factores de riesgo, el tratamiento antitrombótico y las técnicas de revascularización carotídea. En los pacientes con hemorragia subaracnoidea, la prevención de nuevos sangrados requiere eliminar de la circulación cerebral cualquier aneurisma o formación aneurismática, mediante técnicas quirúrgicas o endovasculares, mientras que en la hemorragia intracerebral es determinante la identificación y el control del factor etiológico responsable de la hemorragia, que en la mayoría de los casos es la hipertensión arterial. Farmacoterapia isquémico El tratamiento durante la fase aguda tiene busca mejorar o restablecer el flujo sanguíneo cerebral en el territorio afectado, para intentar recuperar las áreas cerebrales isquémicas potencialmente viables y reducir los déficits neurológicos. Para ello se usan antitrombóticos y trombolíticos. En los pacientes con infarto cerebral agudo de menos de 4,5 horas de evolución se utiliza la terapia trombolítica, se recomienda el tratamiento con alteplasa (rtpa; Actilyse ) intravenosa (iv), siempre que se cumplan los criterios aprobados para recibir el tratamiento. El 10% de la dosis total se administra en bolo durante un minuto y el resto de la dosis en infusión continua durante una hora. Los pacientes tratados con alteplasa no deben recibir fármacos antitrombóticos en 24 horas y el principal riesgo son las complicaciones hemorrágicas. A pesar Punto Farmacológico Página 14

16 de las indicaciones generales, hoy en día no se considera la edad >80 años un factor de exclusión absoluto para el tratamiento trombolítico. Los beneficios de la alteplasa son mayores cuanto más precozmente se administre el tratamiento. La aplicación de ultrasonidos sobre la arteria ocluida durante la infusión de alteplasa mejora la tasa de recanalización arterial y la evolución de los pacientes. En los pacientes con infarto cerebral que no sean candidatos para alteplasa por tener una evolución >4,5 horas pero con tejido salvable o con contraindicación para trombolisis iv, puede ser aplicable la trombolisis intraarterial, siendo la ventana terapéutica de 6 horas para el territorio carotídeo y de hasta 24 horas para el territorio vertebrobasilar. En cuanto al tratamiento antitrombótico, el empleo de ácido acetilsalicílico (AAS) (300 mg/día) dentro de las primeras 48 horas del infarto cerebral agudo, se asocia a una reducción de recidivas precoces y de mortalidad, aunque en los pacientes tratados con trombolisis, debe retrasarse al menos 24 horas el uso de cualquier antitrombótico. Un reciente metanálisis que agrupó a participantes en 12 ensayos clínicos controlados (Rothwell, 2016), ha encontrado que el AAS reduce el riesgo de accidente cerebrovascular isquémico recurrente a las seis semanas en un 60% (hazard ratio, HR= 0,42; IC 95% 0,32 a 0,55; p<0,0001) y de accidente cerebrovascular isquémico fatal o discapacitante en un 70% (HR= 0,29; IC 95% 0,20 a 0,42; p<0,0001). El efecto del AAS sobre el accidente cerebrovascular isquémico recurrente temprano se debió en parte a una reducción sustancial de la gravedad, pero estos efectos fueron independientes de la dosis, las características del paciente, o la etiología de AIT o ictus. Figura 2. Algoritmo de tratamiento en el ictus isquémico. AAS: ácido acetilsalicílico; HBPM: heparinas de bajo peso molecular; HNF: heparinas no fraccionadas; iv: intravenoso; rtpa: activador tisular recombinante del plasminógeno (Alteplasa); DPR LR: dipiridamol de liberación retardada. Punto Farmacológico Página 15

17 Por el contrario, la combinación de dipiridamol más AAS vs. AAS solo no tuvo ningún efecto sobre el riesgo o la gravedad del accidente cerebrovascular isquémico recurrente dentro de las 12 semanas (HR= 0,90; IC 95% 0,65 a 1,25; p=0,53), aunque el dipiridamol redujo el riesgo a partir de entonces (HR= 0,76; IC 95% 0,63 a 0,92; p=0,005) y, en particular, de accidente cerebrovascular isquémico fatal o discapacitante (HR= 0,64; IC 95% 0,49 a 0,84; p=0,001). Estos datos confirman que el tratamiento farmacológico reduce sustancialmente el riesgo de accidente cerebrovascular recurrente temprano después de un AIT y accidente cerebrovascular menor e identifica al AAS como la intervención clave durante las primeras semanas después del infarto cerebral; asimismo, también enfatizan que el beneficio del AAS disminuye con el uso a largo plazo y, por el contrario, la demostrada utilidad a largo plazo del dipiridamol implica que la comprensión de los mecanismos antiagregantes y su implicación sobre la prevención secundaria del ictus isquémico no es todo lo profunda que se creía. La anticoagulación en la fase aguda del ictus solo está indicada en los pacientes con infartos por trombosis venosa cerebral, recomendándose la heparina no fraccionada con dosis ajustada (tiempo parcial de tromboplastina activada del doble del control) o heparina de bajo peso molecular (dosis de anticoagulación plena). El tratamiento cerebroprotector tiene como objetivo evitar o retrasar las alteraciones que, a nivel celular y molecular, subyacen a la fisiopatología de la isquemia cerebral y así inhibir los mecanismos responsables del daño por isquemia y reperfusión cerebral. Por ello, una de las estrategias testadas con el objetivo de aumentar la seguridad y la ventana terapéutica de la alteplasa es su asociación con agentes neuroprotectores. En este sentido, existen evidencias clínicas y experimentales de que el ácido úrico tiene propiedades neuroprotectoras en situaciones de isquemia cerebral, gracias a su potente acción antioxidante y además se sabe que la administración intravenosa de AU a voluntarios sanos está libre de efectos adversos. Un estudio clínico (URICO-ICTUS; Llull, 2015) realizado sobre 206 mujeres y 205 varones con ictus isquémico a los que se administró 1 g de ácido úrico o placebo conjuntamente con la trombolisis, valorándose sus efectos al cabo de 90 días con la escala Rankin modificada (mrs). Los resultados mostraron que el tratamiento con ácido úrico dobló la tasa de resultados excelentes frente al placebo (OR=2,09; IC 95% 1,05 a 4,14; p<0,001) en las mujeres, pero no ocurrió así en los varones (OR=0,999; IC 95% 0,52 a 1,93; p=0,997). Por el contrario, el estudio ICTUS (Dávalos, 2012), en el que se emplearon 2 g/día de citicolina 3 (Somazina, Numatol, EFG) durante 6 semanas, iniciado en las primeras 24 horas del inicio de los síntomas de infarto cerebral, no pudo confirmar los resultados beneficiosos observados en trabajos previos, aunque el análisis de subgrupos parece sugerir que la citicolina podría ser beneficiosa en los pacientes >70 años, con ictus de moderada gravedad y no tratados con alteplasa. La prevención secundaria del ictus isquémico tiene como objetivo evitar o reducir el riesgo de recurrencias, aunque el tratamiento antitrombótico específico depende de la etiología de la isquemia. Los antiagregantes plaquetarios constituyen el tratamiento de elección en los mg cada 12 h iv durante los tres primeros días y, posteriormente, por vía oral hasta completes un total de seis semanas. Punto Farmacológico Página 16