ELSY BEATRIZ SILVA GIMENEZ

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1 FRECUENCIA DE ANTICUERPOS ANTICARDIOLIPINA, VDRL (+) Y ALTERACIONES DE LA COAGULACION EN PACIENTES MENORES DE 45 AÑOS CON TROMBOSIS VENOSA PROFUNDA EN MIEMBROS INFERIORES Y SUPERIORES DEPARTAMENTO DE MEDICINA INTERNA HOSPITAL CENTRAL UNIVERSITARIO ANTONIO MARIA PINEDA BARQUISIMETO. FEBRERO DE 1998 A FEBRERO DE 1999 ELSY BEATRIZ SILVA GIMENEZ UNIVERSIDAD CENTROCCIDENTAL LISANDRO ALVARADO BARQUISIMETO, 1999

2 FRECUENCIA DE ANTICUERPOS ANTICARDIOLIPINA, VDRL (+) Y ALTERACIONES DE LA COAGULACION EN PACIENTES MENORES DE 45 AÑOS CON TROMBOSIS VENOSA PROFUNDA EN MIEMBROS INFERIORES Y SUPERIORES DEPARTAMENTO DE MEDICINA INTERNA HOSPITAL CENTRAL UNIVERSITARIO ANTONIO MARIA PINEDA BARQUISIMETO. FEBRERO DE 1998 A FEBRERO DE 1999 Por: Elsy Beatriz Silva Giménez Trabajo de Grado para optar al Título de Médico Internista UNIVERSIDAD CENTROCCIDENTAL LISANDRO ALVARADO Decanato de Medicina Dr. Pablo Acosta Ortiz BARQUISIMETO, 1999

3 FRECUENCIA DE ANTICUERPOS ANTICARDIOLIPINA, VDRL (+) Y ALTERACIONES DE LA COAGULACION EN PACIENTES MENORES DE 45 AÑOS CON TROMBOSIS VENOSA PROFUNDA EN MIEMBROS INFERIORES Y SUPERIORES DEPARTAMENTO DE MEDICINA INTERNA HOSPITAL CENTRAL UNIVERSITARIO ANTONIO MARIA PINEDA BARQUISIMETO. FEBRERO DE 1998 A FEBRERO DE 1999 Por: Elsy Beatriz Silva Giménez Trabajo de Grado Aprobado Olga Tovar Tutor María Isabel Najul José Moros Guédez Barquisimeto, 15 de Marzo de 1999

4 Dedico esta tesis a mi familia quienes me brindan todo su amor y comprensión, apoyándome siempre. A la Universidad Centroccidental Lisandro Alvarado y al Hospital Central Universitario Antonio María Pineda. A todos los pacientes quienes a pesar de sufrir diversos padecimientos aún otorgan calidez humana y estimulan a continuar nuestro aprendizaje.

5 AGRADECIMIENTO A la Lic. Jenny de Armas, Lic. Clarisa Alfaro y a Tecn. Lab. Nancy Pineda, quienes permitieron a través de su loable labor realizar el presente estudio. A la Dra. Olga Tovar por su gran orientación y ayuda. A la Dra. Lisbeth Reales, por su desinteresada colaboración y por su permanente apoyo.

6 CURRICULUM VITAE Elsy Beatriz Silva Giménez Titulo: Médico Cirujano Candidata para obtener el Título de Especialista. Tesis: Frecuencia de Anticuerpos Anticardiolipina, VDRL (+) y Alteraciones de la Coagulación en pacientes menores de 45 años con Trombosis Venosa Profunda en miembros inferiores y superiores. Departamento de Medicina Interna. Hospital Central Universitario Antonio María Pineda. Barquisimeto. Febrero de 1998 a Febrero de Postgrado: Medicina Interna.

7 FRECUENCIA DE ANTICUERPOS ANTICARDIOLIPINA, VDRL (+) Y ALTERACIONES DE LA COAGULACION EN PACIENTES MENORES DE 45 AÑOS CON TROMBOSIS VENOSA PROFUNDA EN MIEMBROS INFERIORES Y SUPERIORES DEPARTAMENTO DE MEDICINA INTERNA HOSPITAL CENTRAL UNIVERSITARIO ANTONIO MARIA PINEDA BARQUISIMETO. FEBRERO DE 1998 A FEBRERO DE 1999 Elsy Beatriz Silva Giménez RESUMEN Palabras claves: Coagulación, trombosis venosa profunda, anticuerpos anticardiolipina. Se estudiaron todos los pacientes menores de 45 años (14 femeninas, 3 masculinos) que ingresaron desde Febrero 1998 a Febrero 1999 al Departamento de Medicina del Hospital Central Universitario Antonio María Pineda con trombosis venosa profunda en las extremidades, sin antecedentes de enfermedades infecciosas, autoinmunes, hipertensión arterial o diabetes mellitus y que no recibieran anticoagulantes o antiplaquetarios, con el propósito de determinar la frecuencia de anticuerpos anticardiolipina (acl), VDRL (+) y alteraciones de la coagulación. El 47,05% de la población estudiada presentó niveles elevados de acl IgG y 58,81% de la clase IgM. No hubo ningún paciente con VDRL (+). Referente a las pruebas de coagulación, se encontró 35,3% de alteración del tiempo de protrombina y 58,81% del tiempo parcial de tromboplastina, hallazgos más o menos similares a otras investigaciones tales como Shapiro y Triplett. Basado en esto se plantea la importancia de realizar estos tests en pacientes con dicha condición clínica con el fin de prevenir complicaciones y nuevos episodios trombóticos.

8 FREQUENCY OF ANTICARDIOLIPIN ANTIBODIES, VDRL (+) AND COAGULATION ABNORMALITIES IN PATIENTS YOUNGER 45 YEARS OF THE LOWER AND UPPER EXTREMITIES. DEPARTMENT OF MEDICINE. ANTONIO MARIA PINEDA HOSPITAL. BARQUISIMETO FEBRUARY 1998 FEBRUARY Elsy Beatriz Silva Giménez SUMMARY Key words: Coagulation, deep vein thrombosis, anticardiolipin antibodies. We study all patients younger 45 year (14 females, 3 males) admitted from February 1998 through February 1999 to Department of Medicine of Antonio María Pineda Hospital with deep-vein thrombosis the extremities without antecedent of infections or autoinmune diseases, hypertension, diabetes mellitus and not received anticoagulants or antiplatelets, with the purpose of determine the frequency of anticardiolipin antibodies (acl), VDRL (+) and coagulations abnormalities. 47,05% of the study group had high acl, IgG class and 58,81% of the IgM class. Neither patient had VDRL (+). Respect to coagulation tests, we found 35,3% of protrombin time lengthen and 58,81% of partial tromboplastin time, more or less similar finding to other investigations such as Shapiro and Triplett. Based on these results to plan the importance of realize these tests in patients with such clinic condition with the purpose of prevent complications and new thrombotics episodes.

9 INDICE Pág. DEDICATORIA AGRADECIMIENTO CURRICULUM VITAE RESUMEN SUMMARY iv v vi vii viii I INTRODUCCIÓN 10 II MARCO TEÓRICO 12 III MARCO METODOLOGICO 18 A. Población y Muestra 18 B. Procedimiento 18 C. Instrumento 19 D. Plan de Tabulación y Análisis 19 IV RESULTADOS 20 V DISCUSIÓN 31 REFERENCIAS BIBLIOGRAFICAS 34 ANEXOS 37

10 I. INTRODUCCION El interés de los anticuerpos antifosfolípido (AAF), comenzó desde el año 1952 (1), debido a la asociación de los mismos con la presencia de eventos trombóticos arterial y/o venoso, pérdida fetal recurrente y trombocitopenia, formando así parte del llamado Síndrome Antifosfolípido(APS) (2). Estos anticuerpos son los responsables de la serología al lúes falsamente positivo (SLFP), el fenómeno anticoagulante lúpico y la positividad de los AAF. (3) Se desconoce el mecanismo fisiopatológico que relaciona los AAF con trombosis (4), sin embargo se han propuesto mecanismos que tratan de explicar dicho fenómeno, siendo uno de ellos la inhibición o la interferencia con la liberación endotelial de prostaciclina, segundo, la interferencia con la activación, vía trombomodulina, de la proteína C ó con la actividad de la proteína S como un cofactor y tercero, la interferencia con la actividad antitrombina, lo que conduce a la activación plaquetaria. (1) En diversos estudios se han puesto de manifiesto la relación entre los AAF y la trombosis venosa profunda (TVP). Algunos autores postulan que cerca del 25 al 36% de pacientes con niveles elevados de anticuerpo anticardiolipina (acl) isotipo IgG están propensos a trombosis arterial y/o venosa. (5) La incidencia de AAF en pacientes con trombosis venosa ha sido estimada alrededor del 22% en una población no seleccionada y en un 40% en pacientes con lupus eritematoso sistémico. (6) Así mismo, la mayoría de los autores coinciden en que la presencia de niveles elevados de acl condiciona eventos de TVP recurrente. (7). En

11 aproximadamente el 10% de los pacientes con trombosis venosa y con una edad inferior a 45 años la etiología es alguno de los estados hereditarios de hipercoagulabilidad y un porcentaje desconocido se deben a trastornos adquiridos, como por ejemplo el Síndrome Antifosfolípido. (8) No obstante, el riesgo para trombosis asociada con AAF es difícil de estimar. La mayoría de los estudios son retrospectivos o seccional cruzado, y no puede excluir la posibilidad de que un evento tromboembólico pueda de hecho, promover el desarrollo de acl. (9) Por todas estas razones, surge la idea de realizar el siguiente trabajo, con la finalidad de determinar la frecuencia de serología al lúes falsamente positivo (SLFP), anticuerpos anticardiolipina (acl), alteraciones del tiempo de protrombina (TP) y del tiempo parcial de tromboplastina (TPT) en una población de pacientes con trombosis venosa profunda y evidenciar si existe relación entre esta entidad clínica y las alteraciones de estas pruebas de laboratorio lo cual justificaría la realización de estos análisis en pacientes con eventos trombóticos, permitiendo la posibilidad de prevenir complicaciones y episodios similares futuros. Debido a lo antes expuesto se diseñó este trabajo de tipo descriptivo transversal para estudiar el comportamiento de este fenómeno seleccionando aquellos pacientes con trombosis venosa profunda en las extremidades inferiores y superiores que acudieron a la consulta externa y salas de hospitalización del Hospital Central Universitario Antonio María Pineda, de la ciudad de Barquisimeto en el periodo Febrero 1998 Febrero 1999; no solo para observar la frecuencia de alteraciones en el TP, TPT, VDRL y acl sino también, destacando los grupos de edad donde existiera una predominancia, la relación entre la positividad de uno u otro análisis de laboratorio, los sitios más frecuentes de trombosis y el número de recurrencia de estos eventos clínicos. Es de destacar que existió como limitante el tiempo para la recolección de la muestra y el costo de los estudios paraclínicos; sin embargo se cree que el estudio pudo completarse a cabalidad según los parámetros antes descritos.

12 II. MARCO TEORICO El acertijo clínico conocido como Síndrome Antifosfolípido (APS), cuyo distintivo es la presencia de anticoagulante lúpico (LAC) o anticuerpos anticardiolipina activado (acl), se ha convertido en un foco elevado de estudios clínicos e investigaciones de laboratorio en años recientes. Actualmente, el APS se divide en primario (sin enfermedad de base) y secundario (en presencia de enfermedad autoinmune o algún estado secundario de hipercoagulabilidad) (11). Por definición, los pacientes con el síndrome antifosfolípido presentan positividad para el anticoagulante lúpico ó bien, muestran niveles moderados ó elevados de anticuerpo anticardiolipina IgG ó IgM en dos ocasiones con una diferencia de al menos 12 semanas, además los pacientes con este síndrome presentan una ó más de las siguientes alteraciones: trombosis venosa profunda; trombosis arterial, incluyendo la que produce cuadros de ictus, infarto de miocardio ó gangrena, abortos repetidos, o bien trombocitopenia (3,4,7,8). Los LAC son inmunoglobulinas que interfieren con los test de coagulación fosfolípido dependiente (12), que inhibe la unión dependiente de Ca++ de protrombina y de Xa fosfolípidos, por lo que se inhibe la actividad del complejo fosfolípido requerido para la conversión de protrombina a trombina. Es interesante señalar que se observan falsos positivos biológicos para sífilis hasta el 40% de los individuos con lupus eritematoso sistémico; el número se incrementa a 90% en enfermos con este problema más un inhibidor (1). Otro detalle resaltante es que a pesar de tener tiempos de coagulación anormalmente prolongados no hay tendencia a sangrar (13).

13 Existe una anomalía teóricamente, en las reacciones de coagulación dependientes de fosfolípidos, entre ellas el tiempo de protrombina, el tiempo parcial de tromboplastina activado (aptt) y el tiempo de veneno de serpiente de Russel. (1) Los anticuerpos anticardiolipina, son definidos como una reactividad inmunológica detectada a través de ELISA, con placas recubiertas de cardiolipinas y bloqueada con suero, usualmente bovino o humano (14), los cuales miden los niveles de IgG que se dan en unidades GPL, los de IgM en unidades MPL y los de IgA en unidades APL (4). En un principio se pensó que principalmente el anticuerpo anticardiolipina IgA e IgM también estaban vinculados con trombosis. Los anticuerpos anticardiolipina o una combinación de dos, o de hecho los tres juntos pueden estar asociados con trombosis y tromboembolias (1), sin embargo el isotipo IgG está más estrechamente relacionado con el Síndrome Antifosfolípido (15), las cifras superiores a 20 y preferiblemente a 40 son más específicas para su diagnóstico (4). Todo este interés en los fosfolípidos comenzó con el descubrimiento, en 1952, por Conley y Hartman, del anticoagulante lúpico en aproximadamente 10% de los pacientes con lupus eritematoso sistémico y poco después se reconoció que dicho anticoagulante se relacionaba con trombosis en lugar de sangrado. (6,16) La prueba del anticoagulante lúpico también es difícil de realizar e interpretar. Se realiza en plasma y no se puede hacer con fiabilidad si el paciente está recibiendo tratamiento con heparina o con anticoagulantes orales. Ella intenta demostrar la prolongación del TPT, del tiempo de veneno de Russell o del tiempo de coagulación con caolín. Si cualquiera de ellos es positivo se debe repetir la prueba utilizando una muestra constituida por la mezcla del plasma del paciente con plasma normal. Si el trastorno que presenta el paciente es la deficiencia de algún factor de la coagulación, el tiempo de la prueba se normalizará. Si, por el contrario, existe anticoagulante lúpico o algún otro inhibidor de la coagulación, el tiempo de coagulación permanecerá prolongado (4).

14 Se han propuesto varias teorías para explicar la asociación paradójica de los anticuerpos antifosfolípido y trombosis: a) Según propuestas del Journal of Rheumatology (1989) y Contemporary Internal Medicine (1989), mencionan dos mecanismos probables: El primero dice que los AAF interfieren con fosfolípidos que se relacionan con los mecanismos de anticoagulación y fibrinólisis, actuando a nivel de la participación de la trombomodulina, de la proteína C y de la proteína S asociada a proteína fijadora de C4b. Con la trombomodulina se ha encontrado una reacción cruzada. El segundo, que la reactividad cruzada de los anticuerpos con fosfolípidos de la membrana celular endotelial inhibe la liberación de ácido araquidónico, previniendo por lo tanto la formación de prostaciclina que es un inhibidor poderoso de la agregación plaquetaria. Ocurrirían así agregación y trombosis, como también probablemente daño del endotelio que podría ser una lesión inicial del proceso. Esta hipótesis no pudo ser confirmada en un estudio reciente. (13). a) Said (1993) resume diversos mecanismos patógenicos tales como: I. Interacción plaquetas-pared vascular I.a. Inhibición de la producción de la prostaglandina I 2 (PG I 2 ) por las células endoteliales I.b. Efecto activador de los anticuerpos antifosfolípidos sobre la agregación, liberación y síntesis de tromboxano B 2 (TXB 2 ) por plaquetas normales ( in vitro ). I.c. Desequilibrio de la biosíntesis de eicosanoides en pacientes con Interleucina (IL) y AAF relación TXA 2 (plaquetario)/pgi 2 (vascular) aumentada ( in vitro ). II. Vía de la proteína C II.a. Inhibición de la activación de la proteína C sobre la superficie de las células endoteliales y en fase fluída. II.b. Inhibición de la activación de la proteína C activada. II.c. Disminución de los niveles de proteína S libre. III. Expresión del factor tisular por las células endoteliales

15 III.a. Estimulación de la expresión del factor tisular en la superficie de las células endoteliales estimuladas con interleucina 1 alfa (IL 1 alfa) o factor de necrosis tumoral alfa (FNT alfa). III.b. Inducción de la expresión del factor tisular en la superficie de las células endoteliales no estimuladas. IV. Sistema Fibrinolítico. IV.a. Disminución de la actividad del factor tisular activador del plasminógeno(tpa) IV.b. Aumento de la concentración plasmática del inhibidor del tpa (PAI-1) (11). El 45% de los pacientes con lupus con AAF tiene una historia clínica complicada por trombosis. La prevalencia de una trombosis previa en pacientes con lupus fue 3-4 veces más elevada en anticoagulante lúpico positivo y 2-4 veces más alta en casos con anticuerpos anticardiolipina positivo en comparación a otros con AAF negativos. (6,12) Algunos estudios evaluaron si estos sujetos AAF (+) tienen un riesgo elevado de recurrencia de trombosis, pero los resultados son controversiales. (6) Aproximadamente un tercio de pacientes con anticuerpos antifosfolípidos tienen una historia de al menos un episodio trombótico. (15) El síndrome antifosfolípido puede ser el defecto adquirido más común asociado con trombosis. La trombosis venosa profunda es frecuentemente encontrada en pacientes con el síndrome, siendo los miembros inferiores el sitio más comúnmente afectado. Otros sitios inusuales de trombosis han sido reportados incluyendo la vena renal, portal, mesentérica y el seno cavernoso (17,18). En un estudio prospectivo, personas con títulos de anticuerpos anticardiolipina por encima del percentil 95 tuvieron un riesgo relativo para desarrollar trombosis venosa profunda o tromboembolismo pulmonar que fue 5,3 veces el riesgo relativo en controles. (6) La determinación de los AAF se debería realizar por radioinmunoensayo (19) constituyendo el método más sensible y fiable para su detección. El Comité de Criterio Diagnóstico y Terapéutico del American College of Rheumatology establece que el estudio

16 para la detección de anticuerpos anticardiolipina (acl) debe ser realizado por métodos estándar, como por ejemplo ensayo inmunoenzimático convencional. (20). Usando este método, la especificidad tanto para anticuerpos IgG y IgM es de 95% y la sensibilidad de 62% (21). La cuantificación de los acl se expresa en desviaciones standard (DE) sobre la media de la población normal. Se ha visto una fuerte asociación entre títulos altos de acl (por encima de 5DE) y manifestaciones clínicas, lo que sugiere la importancia de su papel predictivo, especialmente si se trata de IgG. (6) En los pacientes con síndrome antifosfolípido se debe intentar en primer lugar eliminar o reducir los factores que podrían predisponer a la trombosis. Como los pacientes suelen presentar trombosis recurrente también es necesario el tratamiento profiláctico prolongado. Se debe evitar el tratamiento inapropiado de los pacientes que no padecen el síndrome antifosfolípido. Las pruebas de la anticardiolipina son positivas a títulos bajos en aproximadamente el 5% de la población general y algunos mencionan hasta el 2% en la población obstétrica normal y esta positividad no parece asociarse a una evolución adversa. (22) El síndrome antifosfolípido es en la actualidad, un trastorno perfectamente conocido que puede ser diagnosticado mediante la historia clínica y las pruebas analíticas. El gran interés que suscita el síndrome antifosfolípido permite suponer que en los futuros años aprenderemos muchas más cosas acerca de su patogenia y tratamiento. (4) En vista de la gran importancia que esta entidad representa y de lo mucho que hay aún por descubrir sobre ella, se diseñó este estudio de tipo descriptivo transversal, con el fin de dar un aporte destinado a realzar su significancia clínica lo que conlleve a prevenir complicaciones y episodios trombóticos futuros mediante la utilización de una terapia racional. De este modo, esta contribución realizada permita despertar el interés para desarrollar otras investigaciones relacionadas.

17 Basado en esto, se investigará la frecuencia de alteraciones en las pruebas de laboratorio antes descritas en pacientes con esta condición clínica motivado a la mención en otros trabajos realizados por Vianna (2), Harris (4), Bulvik (17) y Gharavi (23), donde afirman que las personas con anormalidades en estos tests desarrollan eventos trombóticos con mayor frecuencia con respecto a la población general.

18 III. MARCO METODOLOGICO Mediante un estudio descriptivo transversal se procederá a detallar los hallazgos tal como se obtuvieron y se mencionará a continuación los materiales y métodos empleados A. Población y Muestra La población y muestra estuvo constituida por 17 pacientes (muestra a conveniencia, motivado a limitación de costos) menores de 45 años con trombosis venosa profunda en miembros superiores o inferiores que acudieron a la consulta externa o ingresaron a las salas de hospitalización del Departamento de Medicina Interna del Hospital Central Universitario Antonio María Pineda de Barquisimeto, desde Febrero 1998 a Febrero Se excluyeron aquellos pacientes que estuvieran tomando medicamentos como anticoagulantes orales, antiagregantes plaquetarios, y aquellos que cursaban con procesos infecciosos, enfermedades autoinmunes diagnosticadas previamente, diabetes mellitus e hipertensión arterial. B. Procedimiento: A todos los pacientes menores de 45 años que consultaron ó ingresaron al Departamento de Medicina Interna del HCAMP, con diagnóstico clínico y paraclínico (por eco doppler) de trombosis venosa profunda en extremidades superiores o inferiores se les practicó un interrogatorio para determinar sus datos de identificación, enfermedad actual, hábito tabáquico, antecedentes personales tales como hipertensión arterial, diabetes mellitus, enfermedades del colágeno, ingesta de medicamentos, antecedentes gineco obstétricos y de trombosis venosas previas, con la finalidad de seleccionar los pacientes con criterios de inclusión.

19 Posteriormente se procedió a la toma de 12cc de muestra sanguínea (de tipo venoso), tomadas con inyectadoras desechables de 20cc, las cuales fueron procesadas en Banco de Sangre (TP TPT VDRL) y en Inmunología (anticardiolipinas) del hospital antes mencionado. El TP y TPT por el método de Quick (ver Anexo A y B); el VDRL por prueba de fijación del complemento para la reagina (ver Anexo C); acl por método inmunoenzimático (ver Anexo D). C. Instrumento de Recolección de Datos: La recolección de datos de los pacientes se hizo mediante un formato (ver anexo E), que consta de 5 partes, las cuales son las siguientes: primero, los datos de identificación; segundo, los datos del interrogatorio (antecedentes personales, ginecoobstétricos y familiares, hábitos tabáquicos, ingesta de medicamentos); tercero, datos positivos del examen físico; cuarto, el diagnóstico clínico y por eco-doppler; y quinto, los resultados de laboratorio (TP TPT VDRL acl). D. Plan de tabulación y análisis: porcentajes. Una vez obtenidos los resultados, fueron llevados a cuadros y analizados en base a

20 III. RESULTADOS Cuadro Nº 1 Distribución de los pacientes de acuerdo a la edad y al sexo. Hospital Central Universitario Antonio María Pineda. Febrero Febrero SEXO EDAD (AÑOS) MASCULINO FEMENINO TOTAL N % N % N % ,88 1 5, , , , , , , , ,41 TOTAL 3 17, ,35% % Se estudiaron 17 pacientes con trombosis venosa profunda en las extremidades, encontrándose que el 41,17% tuvieron una edad comprendida en la tercera década de la vida. De la totalidad de la población estudiada el 82,35% correspondió al sexo femenino.

21 Cuadro Nº 2 Distribución de los pacientes de acuerdo a la edad y a los niveles de anticuerpos anticardiolipina. Hospital Central Universitario Antonio María Pineda. Febrero Febrero 1999 IgM IgG Edad (Años) Normal % Alterado % Normal % Alterado % , , , ,76 1 5, , , , , , , , ,53 1 5,88 TOTAL 7 41, , , ,05 En la población de estudio se encontró un 58,81% de niveles de IgM elevados y un 47,05% de alteración en los niveles de IgG. La IgM alterada se observó en un 23,53% en el grupo de edad entre 30 a 39 años, categoría donde hubo mayor representación numérica (7/17). Con respecto a la mayor positividad para la IgG se ubicó con igual valor porcentual entre la segunda y tercera década de la vida, con un 17,64% respectivamente.

22 Cuadro Nº 3 Distribución de los pacientes de acuerdo al sexo y a los niveles de anticuerpos anticardiolipina.(igm). Hospital Central Universitario Antonio María Pineda. Febrero 1998 Febrero IgM Total Sexo Normal % Alterado % N % MASCULINO 1 33, , FEMENINO 6 42, , Tanto en la muestra femenina como en la masculina se evidenció elevación de los niveles de IgM, con un 57,14% y un 66,66% respectivamente.

23 Cuadro Nº 4 Distribución de los pacientes de acuerdo al sexo y a los niveles de anticuerpos anticardiolipina (IgG). Hospital Central Universitario Antonio María Pineda. Febrero 1999 Febrero IgG Total Sexo Normal % Alterado % N % MASCULINO 2 66, , FEMENINO Al analizar el cuadro de los títulos de IgG se observa que para el sexo masculino sólo se presentó alterado en un 33,33% y para el sexo femenino correspondió a un 50% de los pacientes estudiados.

24 Cuadro Nº 5 Distribución de los pacientes de acuerdo a la edad y a las pruebas de coagulación. Hospital Central Universitario Antonio María Pineda. Febrero 1998 Febrero Tiempo de Protrombina Tiempo parcial de Tromboplastina Edad (Años) Normal % Alterado % Normal % Alterado % , , ,64 1 5,88 1 5, , , , , , ,53 1 5, , ,64 TOTAL 11 64,7 6 35,3 7 41, ,81 De la totalidad de la población de estudio se encontró un 35,3% con el tiempo de protrombina prolongado distribuida predominantemente en la tercera década de la vida. Igualmente podemos observar un 58,81% de pacientes con prolongación del tiempo parcial de tromboplastina, sin diferencia porcentual en los grupos de edad de 20 años ó más.

25 Cuadro Nº 6 Distribución de los pacientes de acuerdo al sexo y a las pruebas de coagulación (tiempo de protrombina). Hospital Central Universitario Antonio María Pineda. Febrero 1998 Febrero TP Total Sexo Normal % Alterado % N % MASCULINO 2 66, , FEMENINO 9 64, , Se evidencia que el tiempo de protrombina fue normal en la mayoría de las pacientes, tanto femenino como masculino, encontrándose solamente alterado en 35,71% y 33,33% respectivamente.

26 Cuadro Nº 7 Distribución de los pacientes de acuerdo al sexo y a las pruebas de coagulación (Tiempo parcial de tromboplastina). Hospital Central Universitario Antonio María Pineda. Febrero 1998 Febrero Tiempo parcial de tromboplastina Total Sexo Normal % Alterado % N % MASCULINO 2 66, , FEMENINO 5 35, , Al observar los resultados referentes al tiempo parcial de tromboplastina se encontro alteración del mismo en un 64,28% en la muestra femenina y en un 33,33% en la muestra masculina.

27 Cuadro Nº 8 Distribución de los pacientes de acuerdo a los niveles de anticuerpos anticardiolipina y las pruebas de coagulación. Hospital Central Universitario Antonio María Pineda. Febrero 1998 Febrero IgM Pruebas Normal % Alterado % Normal % Alterado % Tiempo de Protrombina Normal 4 66, , ,55 Alterado 2 33, , ,44 Tiempo parcial de Tramboplastina Normal 2 28, , Alterado 5 71, , IgG N = 17 La mayoría de los pacientes con anticuerpos anticardiolipina positivo tipo IgM presentaron tiempo de protrombina normal con un 72,72% y un 50% de tiempo parcial de tromboplastina alterado. A su vez, los pacientes con IgG alterado presentaron 44,44% de prolongación del tiempo de protrombina y un 75% tuvieron tiempo parcial de tromboplastina alargado.

28 Cuadro Nº 9 Distribución de los pacientes de acuerdo al sistema venoso profundo involucrado. Hospital Central Universitario Antonio María Pineda. Febrero 1998 Febrero Sistema Venoso N % Iliofemoral 9 52,94 Poplíteo 4 23,53 Tibioperoneo 4 23,53 TOTAL La localización más frecuentemente encontrada de la trombosis venosa profunda en miembros inferiores en la población de estudio fue en el sistema venoso iliofemoral con un 52,94%.

29 Cuadro Nº 10 Distribución de los pacientes de acuerdo a la recurrencia ó no de eventos trombóticos venosos. Hospital Central Universitario Antonio María Pineda. Febrero 1998 Febrero Presencia de Recurrencia N % Recurrencia 5 29,41 No recurrencia 12 70,58 TOTAL De 17 pacientes estudiados se encontraron que 5 tuvieron evidencia de episodios recurrentes de trombosis venosa profunda, lo cual representó un 29,41%.

30 Cuadro Nº 11 Distribución de los pacientes de acuerdo al número de recurrencias y a los niveles de anticuerpos anticardiolipina. Hospital Central Universitario Antonio María Pineda. Febrero 1998 Febrero IgM IgG Nº de Normal % Alterado % Normal % Alterado % Recurrencia , , , , ó más N = 17 Se encontró que los pacientes que tenían mayor número de recurrencias de trombosis venosa profunda presentaron positividad para la IgM mientras que las determinaciones de IgG se encontraron en el rango de la normalidad.

31 IV. DISCUSION La incidencia de AAF en pacientes con trombosis venosa profunda ha sido estimada alrededor del 22% en una población no seleccionada y en un 40% en pacientes con lupus eritematoso sistémico(les) (6), estos anticuerpos son una familia de inmunoglobulinas que incluyen los anticuerpos anticardiolipina (acl) y el anticoagulante lúpico (LAC); este último fue identificado en pacientes con SLFP y en pacientes con LES con pruebas de coagulación alterados y sin signos clínicos aparentes de sangrado (14) (Dicha prueba no se realizó en el estudio por limitación de costos). En pacientes menores de 45 años no se ha concluido un porcentaje debido a que no se diagnostica hasta que no ocurra el primer episodio trombótico (8). Tomando como base los resultados en conjunto para estas pruebas, se obtuvo una positividad de anticardiolipina en 15 pacientes de un total de 17, lo que representa un 88,23% para nuestra población; cabe destacar que de ellos hubo 4 que tuvieron ambas Ig elevadas representando un 26,66%. En el presente estudio se encontró mayor positividad para IgM (58,81%) que para IgG (47,05%), quizá porque las determinaciones se hicieron en el momento inicial de la trombosis a diferencia de diversos estudios revisados donde la mayor positividad es para la IgG (3,4,9). La distribución de la muestra se ubicó principalmente en la tercera decada de la vida (41,17%) y fue allí donde se observó la mayor alteración de la IgM con un 23,53%. No hay datos comparativos en la bibliografía revisada. Con relación al sexo, hubo un 82,35% de predominio por el femenino, motivado quizás a la mayor frecuencia de trombosis venosa en ellas porque en general tienen mayor incidencia de várices y cursan con embarazo y puerperio los cuales le son exclusivos y producen un estado de hipercoagulabilidad (22).

32 En la totalidad de la población de estudio, la trombosis venosa profunda ocurrió en miembros inferiores, lo cual coincide con la literatura revisada (9,15). Dentro de ello, el sistema venoso iliofemoral fue el más afectado con un 52,94%. En el 100% de los pacientes estudiados la ubicación del primer evento fue predictor del evento siguiente, lo cual coincide con lo descrito en la literatura de hasta un 91% de recurrencia de eventos en el mismo sitio de la lesión inicial (15) No hubo ningún paciente con VDRL reactivo, lo cual es contradictorio con otros trabajos relacionados (17,24). No obstante la positividad del VDRL no es lo suficientemente frecuente, ni lo es a títulos muy elevados, como para tener valor en el diagnóstico de este síndrome (4). El 72,72% de los pacientes estudiados presentaron el tiempo de protrombina normal relacionados con IgM alterado y el 55,55% en relación con la IgG. En cambio el tiempo parcial de tromboplastina estuvo prolongado en un 50% en relación con niveles de IgM elevados y en un 75% con respecto a la IgG, hallazgo que es similar al conseguido por otros autores como Harris EN, (1988) (5), Mc Neil HP. (1991). (25) De acuerdo al análisis de los resultados de este estudio se concluye que la presencia de niveles elevados de anticuerpos anticardiolipina constituye un mayor riesgo de trombosis venosa profunda, lo cual tiene gran relevancia. Igualmente, aquellos pacientes con tiempo parcial de tromboplastina prolongado son altamente sospechosos de presentar positividad de dichos anticuerpos. Finalmente, se recomienda que aquellos pacientes con trombosis venosa profunda le deberían ser realizadas las pruebas de coagulación y los anticuerpos antifosfolípidos (acl,lac), lo cual podría ser de utilidad para el clínico al permitir la prevención de

33 complicaciones y nuevos episodios de trombosis. No encontramos ningún paciente con SLFP por lo que no podemos establecer alguna relación de acuerdo a los datos obtenidos. Sobre esta base, se manifiesta la idea de servir de incentivo para realizar otros trabajos con mayor casuística, prospectivos, que puedan comparar dichas pruebas al momento del evento agudo y a las 6 u 8 semanas después del mismo, como se describe en otras investigaciones (8) para una evaluación más completa de esta patología.

34 REFERENCIAS BIBLIOGRAFICAS 1. BICK, Rodger. Baker, William. Síndrome Antifosfolipido y de trombosis. Pp Clínicas Médicas de Norteamérica : VIANNA, Joao. et al. Comparison of The Primary and Secundary Antiphospholipid Syndrome: An European Multicenter Study of 114 patients. Am. J. Med : GOLDBERG, S. Nahum. et al. A family study of anticardiolipin. Antibodies and Associated Clinical Conditions. Am. J, Med : HARRIS, E Nigel Diagnóstico y Tratamiento del síndrome antifosfolípido. Hospital Practice (Edic. Español) (8): HARRIS, E Nigel. Antiphospholipid. Antibodies Autoantibodies with a difference. Ann Rheumatology : VIOLI, Francesco. et al. Antiphopholipid Antibodies, Hypercoagulability and Atherombosis. Haematologia (2): BOWEN, Kare. Svetislava. J. Vukelja. Hipercoagulable states Postgraduate Med (3): ALVING, Bárbara et al. Estados de Hipercoagulabilidad. Hosp. Practice (Edic. Español). 1993, 8 (7):

35 9. FINAZZI, Guido. et al. Natural history and risk factors for thrombosis in 360 patients with antiphospholipid antibodies. A four year prospective study from the Italian registry. Am. J. Med : SHAPIRO, Sandor. The lupus anticoagulant / antiphospholipid syndrome. Annual reviews med : SAID, P.B. et al. Fisiopatología del sindrome antifosfolípido. Sangre. 1983; 38: MACIK, B. Gail. Ortel, Thomas. Clinical and. Laboratory evaluation of the hypercoagulable states. Clinics in chest medicine (2): ANONIMO. Los anticuerpos antifosfolípido tienen un amplio espectro diagnóstico. ILADIBA. Venezuela. 1990: LOVE, P.E. Santoro, S.A. Antiphospholipid antibodies: anticardiolipin and the lupus anticoagulant in the systemic lupus erythematosus (SLE) and in non SLE disorders. Ann intern med : PETRI, Michelle. Pathogenesis and Treatment of the Antiphospholipid Syndrome. Med Clin N Amer. 1997;81: PENGO, Vittorio et al. Autoinmune Antiphospholipid Antibodies: What is their true target? Haematol 1995;80(52): TRIPLETT, Douglas. Antiphospholid antibodies, lupus anticoagulants and thromboembolic disease. Haematologia (2): DEVINE, Dan. Bridgen, Malcom. The antiphospholipid syndrome Postgraduate med (6):

36 19. HARRIS, E. Nigel. et al. Anticardiolipin antibodies: detection by radio inmunoassay and association with thrombosis in systemic lupus erythematosus. Lancet : TSUTSUMI, Akito et al. Use of various methods for anticardiolipin detection in the updated American College of Rheumatology revised criteria for the classification of systemic lupus erythematosus: coment on the letter. Arthritis and Rheum. 1998; 41: NATIONAL INSTITUTE of Health. Biosafety in Microbiological and Biomedical Laboratories Center for Disease Control. 1993; 93: GINSBERG, Jeffrey, et al. Use of antithrombotic agents during pregnancy. Chest (4): WILSON, W.; Gharavi, A. Hughes Syndrome: Perspectives on Thrombosis and Antiphospholipid Antibody. Am J Med : SMITH, H.R. et al. Familial association of antiphospholipid antibodies. Arthritis Rheum 1991; (542). Abstract. 25. MC NEIL HP et al. Inmunology and clinical importance of antiphospholipid antibodies. Adv. Inmunol :

37 ANEXOS

38 FORMULARIO Hospital Central Universitario Antonio María Pineda Decanato de Medicina. Datos de Identificación: Nombre: Edad: Fecha de Ingreso: Nº Historia: Dirección: Datos positivos de EA: Antecedentes Personales: Antecedentes Gineco Obstétricos: Antecedentes Familiares: Ingesta de Medicamentos: Hábitos Psicobiológicos: Datos positivos de Ex. Fis.: Dx Clínico: Dx por eco: Dx por Doppler: Resultados de Laboratorio: Tiempo de Protrombina: Tiempo Parcial de Tromboplastina: VDRL: Anticuerpos Anticardiolipina: