CIR ESP. 2009;85(Supl 1):51-61 CIRUGÍA ESPAÑOLA. Prevención de la enfermedad tromboembólica venosa en cirugía general

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1 CIR ESP. 2009;85(Supl 1):51-61 CIRUGÍA ESPAÑOLA Prevención de la enfermedad tromboembólica venosa en cirugía general Juan Ignacio Arcelus a, *, Francisco S. Lozano b, José L. Ramos c, Rafael Alós d, Eloy Espín e, Pedro Rico f y Eduardo Ros g a Servicio de Cirugía General, Hospital Universitario Virgen de las Nieves, Granada, España b Servicio de Angiología y Cirugía Vascular, Hospital Universitario, Salamanca, España c Servicio de Cirugía General, Hospital Universitario, Getafe, España d Servicio de Cirugía General, Hospital Universitario de Sagunto, Valencia, España e Servicio de Cirugía General, Hospital Universitario Vall d Hebron, Barcelona, España f Servicio de Cirugía General C, Hospital Universitario Doce de Octubre, Madrid, España g Servicio de Angiología y Cirugía Vascular, Hospital Universitario San Cecilio, Granada, España Miembros del Grupo de Trabajo de Trombosis de la Asociación Española de Cirujanos (Grupo TAEC) RESUMEN Palabras clave: Compresión neumática intermitente Enfermedad tromboembólica venosa postoperatoria Heparina Heparinas de bajo peso molecular Prevención Tromboembolismo pulmonar Trombosis venosa profunda La enfermedad tromboembólica venosa (ETV) postoperatoria constituye una complicación que afecta aproximadamente a 1 de cada 4 pacientes quirúrgicos generales intervenidos y que no reciben medidas para su prevención. Además del riesgo de embolismo pulmonar, fatal en muchos casos, los pacientes que sufren ETV están expuestos a desarrollar complicaciones a largo plazo, tales como síndrome postrombótico o hipertensión pulmonar crónica. Por otra parte, la ETV postoperatoria suele ser asintomática o producir manifestaciones clínicas que se atribuyen a otros procesos, por lo que muchas veces esta complicación pasa desapercibida para el cirujano que intervino al paciente. Así pues, la mejor estrategia consiste en una eficaz prevención de la ETV, utilizando para ello las medidas profilácticas adecuadas al nivel de riesgo tromboembólico del paciente. Existe suficiente evidencia de que la ETV se puede prevenir mediante métodos farmacológicos, entre los que destacan la heparina y sus derivados, y con métodos mecánicos como las medias elásticas o los sistemas de compresión neumática intermitente de los miembros inferiores. Con objeto de reducir en lo posible la incidencia de ETV postoperatoria, se han propuesto estrategias que incluyen la combinación de fármacos y métodos mecánicos, nuevos fármacos antitrombóticos, o prolongar la duración de la profilaxis en los casos de muy alto riesgo, como los operados por cáncer. Otro aspecto importante es el del momento óptimo de inicio de la profilaxis con los fármacos anticoagulantes, con objeto de conseguir un equilibrio adecuado entre la eficacia antitrombótica y el riesgo de presentación de complicaciones hemorrágicas. En este artículo revisamos la evidencia disponible para intentar optimizar en lo posible la prevención de la ETV en cirugía general y en algunos grupos especiales, como la cirugía laparoscópica, de corta estancia y de la obesidad AEC. Publicado por Elsevier España, S.L. Todos los derechos reservados. *Autor para correspondencia. Correo electrónico: j.arcelus@telefonica.net (J.I. Arcelus) X/$-see front matter 2009 AEC. Publicado por Elsevier España, S.L. Todos los derechos reservados.

2 52 CIR ESP. 2009;85(Supl 1):51-61 Prevention of venous thromboembolic disease in general surgery ABSTRACT Keywords: Intermittent pneumatic compression Postoperative thromboembolic disease Heparin Low molecular weight heparins Prevention Pulmonary thromboembolism Deep venous thrombosis Postoperative venous thromboembolic disease (VTED) affects approximately one in four general surgery patients who do not receive preventive measures. In addition to the risk of pulmonary embolism, which is often fatal, patients with VTED may develop long-term complications such as post-thrombotic syndrome or chronic pulmonary hypertension. In addition, postoperative VTED is usually asymptomatic or produces clinical manifestations that are attributed to other processes and consequently this complication is often unnoticed by the surgeon who performed the procedure. Thus, the most effective strategy consists of effective prevention of VTED using the most appropriate prophylactic measures against the patient s thromboembolic risk. There is sufficient evidence that VTED can be prevented by pharmacological methods, especially heparin and its derivatives and with mechanical methods such as support tights or intermittent pneumatic compression of the lower extremities. To reduce the incidence of VTED as far as possible, strategies have been proposed that include a combination of drugs and mechanical methods, new antithrombotic drugs, or prolonging the duration of prophylaxis in patients at very high risk, such as those who have undergone surgery for cancer. Another important aspect is the optimal moment to initiate prophylaxis with anticoagulant drugs with the aim of achieving an adequate equilibrium between antithrombotic efficacy and the risk of hemorrhagic complications. The present article reviews the available evidence to attempt to optimize prevention of VTED in general surgery and in some special groups, such as laparoscopic surgery, short-stay surgery and obesity AEC. Published by Elsevier España, S.L. All rights reserved. Introducción La enfermedad tromboembólica venosa (ETV), que incluye tanto la trombosis venosa profunda en los miembros inferiores (TVP) como el tromboembolismo pulmonar (TEP), representa una grave complicación que afecta a un porcentaje considerable de pacientes hospitalizados. Cuando no se utilizan medidas para su prevención, la ETV podría ser responsable del 10% de todos los fallecimientos ocurridos en el hospital, de acuerdo con los resultados de estudios basados en estudios autópsicos 1, ascendiendo este porcentaje al 29% en el caso de las muertes postoperatorias 2. De hecho, el TEP sigue representando en la actualidad una de las principales causas de mortalidad evitable en los pacientes quirúrgicos 3. Un reciente estudio epidemiológico estima en más de el número de fallecidos por TEP en los 25 países de la Unión Europea en el año 2004, cifra ésta que excedería el número de fallecidos por cáncer de mama, sida y accidentes de tráfico, que ascendió a en el mismo período 4. En 1988, Collins et al 5 llevaron a cabo un metaanálisis de la bibliografía disponible en el que concluyeron que el 27% de los pacientes quirúrgicos generales que no recibían profilaxis antitrombótica desarrollaban una TVP postoperatoria detectada mediante la prueba de captación de fibrinógeno marcado con 125 I o flebografía ascendente. En la actualidad se acepta que a pesar de la evidente mejora en las técnicas quirúrgicas y cuidados postoperatorios, la incidencia de TVP postoperatoria en cirugía general se mantiene entre el 15 y el 25% dependiendo de las características del paciente y la intervención practicada, la de TEP sintomático entre el 0,5 y el 2% y la de TEP mortal entre el 0,2 y el 0,9%. Además de estas consecuencias a corto plazo, no debemos olvidar que, como se discute en otro artículo de esta monografía, casi un tercio de los pacientes que sufren una TVP sintomática desarrollarán un síndrome postrombótico que puede tardar años en manifestarse y para el que no existen medidas terapéuticas eficaces, un porcentaje similar sufrirá recidivas de ETV sintomática en los 8 años posteriores a la aparición de la TVP 6, y el 4% desarrollará una hipertensión pulmonar en 3-4 años, tras sufrir un TEP 7. Los datos del Registro Informatizado sobre la Enfermedad Tromboembólica en España (RIETE), que incluye en la actualidad más de casos consecutivos, revelan que el 12% de todos los pacientes con ETV sintomática diagnosticados en nuestro país han sido intervenidos en las 8 semanas previas a la aparición de esta complicación 8. Aproximadamente la mitad de estos casos con ETV sintomática postoperatoria está formada por pacientes sometidos a cirugía abdominal o por cáncer, y dos terceras partes han recibido profilaxis frente a la ETV. Aunque la ETV postoperatoria es una complicación muy prevalente y grave, muchos cirujanos no la perciben como un problema significativo en su práctica habitual. Una posible razón para explicar esta situación radica en que un elevado porcentaje de los pacientes que sufren una ETV postoperatoria permanecen asintomáticos o con escasa clínica. Por otra parte, aquellos que presentan síntomas y signos de ETV lo hacen la mayoría de las veces pasados varios días o semanas de la intervención, cuando el paciente ya ha sido dado de alta, siendo diagnosticados y tratados en otros servicios y por otros especialistas, como cirujanos vasculares, internistas,

3 CIR ESP. 2009;85(Supl 1): neumólogos, hematólogos o intensivistas, sin que el cirujano que intervino al paciente llegue a ser consciente de que se haya producido dicha complicación. Por último, en muchas ocasiones, aunque el paciente presente clínica sugestiva de ETV durante su ingreso hospitalario, los síntomas y signos pueden atribuirse a otras causas. Por ejemplo, en un paciente de edad avanzada que sufre disnea y taquipnea durante el postoperatorio, con edema de miembros inferiores, debido a la aparición de una TVP bilateral con un TEP añadido, se pueden plantear erróneamente otros diagnósticos alternativos, como una descompensación cardíaca o edema agudo de pulmón. En efecto, varios estudios demuestran que sólo se sospecha la posibilidad de que exista una ETV en el 10-20% de los pacientes que fallecen durante su ingreso hospitalario por un TEP fatal confirmado en la autopsia 1,9. Factores de riesgo de desarrollar una enfermedad tromboembólica venosa postoperatoria Como se analiza en más detalle en otro capítulo de esta monografía, el riesgo de ETV de un paciente quirúrgico viene determinado por la combinación de factores predisponentes o intrínsecos, tales como la edad avanzada, la obesidad, una historia de ETV previa y cáncer, entre otros, a los que se suman los factores denominados desencadenantes o extrínsecos, relacionados con su ingreso, inmovilización, intervención practicada, duración de la anestesia, canalización de vías venosas centrales, etc. Una correcta valoración de la presencia de estos factores es imprescindible para poder estimar el riesgo tromboembólico potencial de cada paciente y adoptar la profilaxis más adecuada para cada paciente. En el referido capítulo dedicado al riesgo de ETV en cirugía general se muestra un modelo de estratificación de riesgo en cuatro categorías, basado en la séptima Conferencia de Consenso del American College of Chest Physicians, que es la más aceptada en la actualidad 3. Prevención de la enfermedad tromboembólica venosa postoperatoria en cirugía general Aunque la ETV postoperatoria permanece asintomática o no es correctamente diagnosticada en la mayoría (70-90%) de los pacientes que la sufren, el embolismo pulmonar (EP) grave o fatal puede representar la primera manifestación de esta complicación. De hecho, la mayoría de los pacientes que fallecen por un TEP masivo lo hacen en los primeros min de presentar los primeros síntomas, por lo que en muchos casos no hay tiempo de llevar a cabo el diagnóstico e instaurar un tratamiento efectivo. Incluso aquellos que sobreviven inicialmente y reciben un tratamiento adecuado, se enfrentan a una mortalidad del 12-18% en los primeros 3 meses y a las secuelas y recidivas a largo plazo ya comentadas. Por todo lo expuesto, la adopción de medidas profilácticas en pacientes quirúrgicos de alto riesgo tromboembólico representa la mejor estrategia para reducir la elevada incidencia de la ETV postoperatoria. En las últimas cuatro décadas se han llevado a cabo numerosos estudios prospectivos en los que se han investigado diferentes métodos profilácticos farmacológicos y mecánicos para la prevención de la ETV postoperatoria. Los métodos farmacológicos, fundamentalmente heparina y derivados, tienen como objetivo fundamental contrarrestar la hipercoagulabilidad habitual durante el postoperatorio, factor éste clave en la tríada patogénica descrita por Virchow hace más de siglo y medio y muy habitual, sobre todo en pacientes operados por cáncer. Son los más eficaces y los más utilizados en nuestro medio. Sin embargo, no están exentos de complicaciones, fundamentalmente hemorrágicas, y por este motivo su administración está contraindicada en algunos pacientes. Para los pacientes en los que no es posible usar medicación anticoagulante y que presentan un elevado riesgo tromboembólico, como ocurre, por ejemplo, en los pacientes politraumatizados o con hemorragia activa de origen gastrointestinal, se recurre a la utilización de métodos mecánicos, como las medias elásticas o la compresión neumática intermitente (CNI) de los miembros inferiores o de las venas plantares. Estos métodos, cuyo objetivo fundamental es disminuir la estasis venosa, también pueden combinarse con los métodos farmacológicos en aquellos casos de muy alto riesgo tromboembólico, ya que su efecto se potencia sin que aumente el riesgo de sufrir complicaciones. A continuación se revisan con más detalle las características y resultados obtenidos con estos métodos. Es interesante recordar aquí que la Agency for Healthcare Research and Quality de EE.UU. ha evaluado cerca de 80 actuaciones llevadas a cabo en los hospitales y que están encaminadas a mejorar la seguridad del paciente, concluyendo que la más efectiva de todas ellas es la adopción de una profilaxis adecuada frente a la ETV en los pacientes de alto riesgo 3. En la actualidad se recomienda adoptar profilaxis antitrombótica específica a todos los pacientes de más de 40 años sometidos a cirugía general «mayor», entendiendo como tal aquélla de más de 60 min de duración. En función del riesgo particular de cada paciente y el tipo de intervención practicada, se instauran pautas de profilaxis adaptadas a dicho riesgo, como se comentará más adelante. Medidas generales Además de las medidas habituales recomendables durante el período postoperatorio, tales como una adecuada hidratación y una analgesia eficaz, es muy importante que los pacientes se movilicen precozmente tras la intervención y que deambulen cuanto más mejor. En este sentido, no se debe confundir el hecho de que el paciente esté sentado al lado de la cama con que realmente esté deambulando. Es más, desde el punto de vista hemodinámico, esta posición sedente ocasiona más estasis venosa que permanecer en la cama en decúbito supino o con los miembros inferiores elevados. También es recomendable, sobre todo para los pacientes que deben permanecer encamados, que realicen ejercicios de flexoextensión activa repetida de las articulaciones de los tobillos. La colaboración del personal auxiliar y de enfermería es valiosísima para que los pacientes lleven a cabo estas medidas. Métodos farmacológicos Heparina no fraccionada La heparina no fraccionada (HNF), administrada mediante inyecciones subcutáneas a dosis de UI, comenzando

4 54 CIR ESP. 2009;85(Supl 1):51-61 entre 2 y 4 h antes de la intervención y continuando con las mismas dosis cada 8-12 h hasta la plena deambulación del paciente o el alta hospitalaria, reduce significativamente el riesgo de ETV en cirugía general. Los beneficios de la HNF se evidenciaron en los años setenta, cuando un estudio multicéntrico internacional coordinado por Kakkar demostró que este fármaco conseguía reducir significativamente la incidencia de EP fatal en pacientes quirúrgicos generales 10. Un metaanálisis realizado a finales de los años ochenta demostró que la HNF reduce la frecuencia de TVP postoperatoria, detectada por la prueba de captación de fibrinógeno marcado o flebografía, de un 22% en los pacientes sin profilaxis a un 9% en los que recibieron heparina 5. Asimismo, la incidencia de EP sintomático se redujo de un 2 a un 1,3%, y la de EP mortal, de un 0,8 a un 0,3%. Como contrapartida, la utilización de HNF se asoció a un aumento del 60% en la incidencia de complicaciones hemorrágicas, generalmente de escasa repercusión clínica, como la aparición de hematomas en la herida operatoria. De forma similar, un análisis más reciente de 47 estudios en los que se incluyó a más de pacientes revela una reducción del 68% (del 25 al 8%) en la incidencia de TVP en los pacientes que recibieron HNF respecto a los que no recibieron profilaxis 11. En nuestro país, como demuestran los resultados del ya comentado registro RIETE, la HNF apenas se utiliza en la actualidad para la prevención y el tratamiento de la ETV, y ha sido sustituida por las heparinas fraccionadas que se describen a continuación 8. Heparinas de bajo peso molecular La HNF se asocia al riesgo potencial de trombocitopenia inducida por la heparina, presenta una escasa biodisponibilidad cuando se inyecta por vía subcutánea y una gran variabilidad interindividual en la respuesta a una misma dosis en diferentes pacientes. Por estos motivos, en la actualidad ha sido sustituida en muchos países occidentales por unas fracciones de la molécula de heparina, obtenidas por diferentes procesos de despolimerización, que tienen un peso molecular medio entre y daltons, denominadas heparinas de bajo peso molecular (HBPM). Estas heparinas fraccionadas ejercen un mayor efecto inhibidor sobre el factor Xa que sobre la trombina, presentan mejor biodisponibilidad, una mayor vida media en plasma tras su inyección subcutánea y tienen una respuesta más predecible que la HNF. Tales características permiten en la práctica clínica que las HBPM se administren una vez al día y que no requieran monitorización de laboratorio cuando se utilizan para prevenir la ETV postoperatoria. En las dos últimas décadas se han llevado a cabo un gran número de ensayos clínicos comparando las HBPM con placebo y con HNF en cirugía general, que han incluido a más de pacientes. Los resultados de estos estudios se han analizado en varios metaanálisis, entre los que destaca el realizado por Mismetti et al 12, en el que se demostró que las HBPM reducen en un 70% la incidencia de ETV sintomática en comparación con la HNF (p = 0,049). Este hallazgo es muy importante porque hasta que se llevó a cabo este estudio, sólo se había podido demostrar que las HBPM reducían significativamente la incidencia de TVP asintomática detectada mediante pruebas isotópicas o flebografía. Más recientemente, Haas et al 13 han comparado la administración de una HBPM (3.000 UI diarias de certoparina) con la de HNF ( UI diarias) en más de pacientes intervenidos quirúrgicamente. El objetivo fundamental del estudio era analizar la incidencia de TEP mortal en los primeros 14 días del postoperatorio confirmado por autopsia. La incidencia de esta complicación fue del 0,147% en los que recibieron HBPM y del 0,156% en los que recibieron HNF, sin que existan diferencias estadísticamente significativas entre ambos grupos. La incidencia de complicaciones hemorrágicas fue más baja en los pacientes que recibieron HBPM: 0,13 y 0,20%, respectivamente. Conviene señalar que las dosis de HBPM administradas en este estudio fueron inferiores a las empleadas habitualmente en pacientes de alto riesgo, que suelen ser superiores a UI diarias. Esto podría haber influido en la similar incidencia de TEP en ambos grupos. Las HBPM tienen, en general, una mayor eficacia y una seguridad similar que la HNF en cirugía general 12, por lo que se las considera el mejor método disponible, ya que hay que añadir las ventajas prácticas de dosificación antes comentadas, así como por su menor riesgo de producir trombocitopenia inducida por la heparina 14. Dosificación de las HBPM. Las dosis de HBPM habitualmente utilizadas para la prevención de la ETV postoperatoria en cirugía se clasifican en función del riesgo previsto de presentar esta complicación. Así, se consideran dosis de riesgo moderado las inferiores a UI diarias, y dosis de alto riesgo las que superan las UI diarias. El metaanálisis antes mencionado de Mismetti et al concluyó que las dosis de HBPM de alto riesgo son más eficaces que las de riesgo moderado para la prevención del EP sintomático (p = 0,03), aunque se asocian a un incremento en la frecuencia de complicaciones hemorrágicas de escasa gravedad (p = 0,002) 12. En este sentido, un estudio prospectivo escandinavo demostró que en pacientes con alto riesgo de ETV, especialmente aquellos pacientes con cáncer, las dosis altas de HBPM son significativamente más eficaces que las dosis de riesgo moderado, sin que aumente el riesgo hemorrágico. Estos resultados son interpretados por los autores del estudio como una posible mayor tolerancia a las dosis elevadas de HBPM por los pacientes con cáncer, en los que es habitual un estado de hipercoagulabilidad 15. La tabla 1 detalla las dosis y pautas de administración recomendadas para las HBPM más utilizadas en nuestro medio para la prevención de la ETV en los pacientes quirúrgicos en función del riesgo de ETV. Inicio de la profilaxis. En general, en pacientes quirúrgicos generales de riesgo moderado se inicia la profilaxis a las dosis recomendadas para cada HBPM, habitualmente inferiores a UI, aproximadamente 2 h antes de la intervención. Por su parte, en pacientes de alto y muy alto riesgo que requieren dosis mayores (tabla 2) se suele iniciar la profilaxis de 10 a 12 h antes de la intervención, para evitar complicaciones hemorrágicas 3. En efecto, en el estudio antes mencionado de Bergqvist et al 15, la administración preoperatoria de UI de dalteparina 12 h antes de la intervención ha demostrado ser eficaz y segura en pacientes de alto riesgo. En cirugía ortopédica existe actualmente una tendencia a iniciar la profilaxis farmacológica pasadas unas 6-8 h de la finalización de la intervención quirúrgica. Sin embargo, es

5 CIR ESP. 2009;85(Supl 1): Tabla 1 Pautas y dosificación recomendadas para la utilización de profilaxis farmacológica en cirugía general Preparado Dosis Comienzo Heparina no fraccionada UI cada 8 o 12 h 1-2 h antes de la cirugía Fondaparinux 2,5 mg 6 h después de la cirugía Heparinas de bajo peso molecular Riesgo moderado Dalteparina (Fragmín ) UI cada 24 h 1-2 h antes de la cirugía Enoxaparina (Clexane ) 20 mg (2.000 UI) diarios 1-2 h antes de la cirugía Nadroparina (Fraxiparina ) UI diarias 2-4 h antes de la cirugía Tinzaparina (Innohep ) UI diarias 2 h antes de la cirugía Bemiparina (Hibor ) UI diarias 2 h antes (6 h después) Alto o muy alto riesgo Dalteparina (Fragmín ) UI cada 24 h 8-12 h antes de la cirugía Enoxaparina (Clexane ) 40 mg (4.000 UI) diarios h antes de la cirugía Nadroparina (Fraxiparina ) UI diaria* 2-4 h antes de la cirugía Tinzaparina (Innohep ) 50 UI/kg peso diarias 2 h antes de la cirugía Bemiparina (Hibor ) UI diarias 2 h antes (6 h después) * En pacientes de alto riesgo la dosis puede aumentar de acuerdo con el peso del paciente y a partir del cuarto día postoperatorio. En general, se consideran contraindicados estos fármacos en las siguientes circunstancias: Hipersensibilidad conocida al producto. Hemorragias activas. No se administrará heparina ni HBPM en caso de historia de trombocitopenia inducida por heparina previa. Endocarditis bacteriana aguda. Lesiones potencialmente sangrantes como ulcus gastroduodenal activo o ictus hemorrágico. Diátesis hemorrágica. Modificada de Geerts et al 3. Tabla 2 Profilaxis recomendada para cada categoría de riesgo de presentar enfermedad tromboembólica venosa en cirugía general Categoría Modalidad recomendada (grado de recomendación*) Bajo riesgo Moderado riesgo Alto riesgo Muy alto riesgo Movilización precoz y persistente (1C+) HBPM cada 24 h a bajas dosis (< UI) (1A) HNF (5.000 UI) cada 12 h (1A) Medias elásticas o CNI, en pacientes con riesgo hemorrágico elevado (1A) HBPM a altas dosis (> UI diarias) (1A) HNF (5.000 UI) cada 8 h (1A) Medias elásticas o CNI en pacientes con riesgo hemorrágico elevado (1A) Combinación de medias elásticas y heparina o HBPM (1A) HBPM a altas dosis (> UI diarias) (1C+) HNF (5.000 UI) cada 8 h y medias elásticas o CNI (1C+) Heparina o HBPM en combinación con métodos mecánicos (1C+) En pacientes con cáncer abdominal, considerar extensión de profilaxis con HBPM durante 4 semanas tras la cirugía (2A) En pacientes con muy alto riesgo hemorrágico o que presentan hemorragia activa, CNI y medias elásticas inicialmente, añadiendo heparina o HBPM cuando cese el riesgo de sangrado (1A) * Grados de recomendación 3 : Recomendación: 1: Los beneficios superan ciertamente los riesgos y costes. 2: Hay menos certeza de que los beneficios superen los riesgos y costes. Nivel de evidencia (calidad metodológica de los estudios realizados): A: Resultados consistentes de ensayos clínicos aleatorizados. C+: Estudios observacionales con resultados concluyentes y extrapolación fiable de ensayos clínicos. B: Resultados inconsistentes de ensayos clínicos o con metodología débil. C: Estudios observacionales o extrapolación de un grupo de pacientes a otro. Jerarquía de las recomendaciones según el nivel de evidencia: 1A, 1C+, 1B, 1C, 2A, 2C+, 2B, 2C. HBPM: heparina de bajo peso molecular; HNF: heparina no fraccionada; CNI: compresión neumática intermitente.

6 56 CIR ESP. 2009;85(Supl 1):51-61 prácticamente nulo el número de estudios llevados a cabo evaluando el inicio postoperatorio en cirugía general. De hecho, el único ensayo clínico prospectivo llevado a cabo en este sentido se ha realizado con fondaparinux, un inhibidor selectivo del fator Xa, que se comenta más adelante 16. Por el contrario, en la práctica totalidad de los estudios llevados a cabo en cirugía general, la HBPM se inició antes de la intervención 12. Hasta que se disponga de una evidencia científica en otro sentido, en la actualidad las principales guías de práctica clínica recomiendan el inicio preoperatorio de la profilaxis con HBPM en cirugía general y oncológica 3,17. En pacientes que reciben anestesia neuroaxial (punción subaracnoidea o epidural), la Sociedad Española de Anestesia y Reanimación recomienda administrar la HBPM al menos h antes de la punción, o bien pasadas 6 h de ésta, y no retirar el catéter epidural hasta pasadas h de la última dosis de HBPM 18. Duración de la profilaxis. Con respecto a la duración de la profilaxis, la recomendación habitual es mantenerla durante al menos una semana tras la intervención o hasta que el paciente deambule plenamente. Con esta pauta de duración se han realizado la mayoría de los estudios llevados a cabo con las HBPM 12. El riesgo de ETV se prolonga durante varias semanas en algunos grupos de pacientes quirúrgicos, como los sometidos a cirugía electiva de artroplastia de cadera o rodilla o los operados por fractura de cadera. En estos pacientes se ha demostrado que la administración de una HBPM durante 4-6 semanas tras la intervención reduce significativamente el riesgo de TVP detectada mediante flebografía y de ETV sintomática en comparación con limitar la profilaxis al ingreso hospitalario, sin que se aumente significativamente el riesgo de complicaciones hemorrágicas 19,20. Un análisis de los resultados del registro RIETE demuestra que el tiempo medio transcurrido desde la intervención hasta el diagnóstico de la ETV postoperatoria es similar en la cirugía abdominopélvica benigna (20 ± 14 días), por cáncer (24 ± 16 días) y en la artroplastia de cadera (25 ± 17 días). Además, este estudio revela que el 53% de los episodios de ETV sintomática postoperatoria en pacientes que recibieron profilaxis se diagnosticaron tras el cese de ésta 8. Se han realizado menos estudios investigando la eficacia y la seguridad de la prolongación de la profilaxis durante varias semanas en cirugía general que en cirugía ortopédica Un metaanálisis de varios estudios llevados a cabo en pacientes operados por cáncer, predominantemente intraabdominal, ha concluido que la prolongación de la profilaxis con HBPM durante las primeras 4-5 semanas del postoperatorio reduce significativamente la incidencia de TVP total (p = 0,005) y proximal (p < 0,01) detectada mediante flebografía, sin que hubiera un aumento significativo de las complicaciones hemorrágicas 25. Más recientemente, una revisión sistemática de la bibliografía ha concluido que la profilaxis prolongada reduce significativamente el riesgo de presentar TVP asintomática en pacientes sometidos a cirugía oncológica abdominal y pélvica, pero no de ETV sintomática o mortalidad 26. Actualmente se sugiere prolongar la profilaxis con HBPM en pacientes operados por cáncer y que presenten otros factores de riesgo de sufrir ETV 3,14. Otros fármacos antitrombóticos Con objeto de mejorar los resultados de la profilaxis en algunos grupos de pacientes quirúrgicos, como los sometidos a cirugía ortopédica con artroplastia de cadera o rodilla, o los operados por cáncer, en los que las tasas de ETV postoperatoria son todavía inaceptables, se han desarrollado e investigado nuevos fármacos antitrombóticos que ejercen una acción selectiva inhibidora sobre el factor Xa y sobre la trombina. Un estudio recientemente publicado ha evaluado la eficacia y la seguridad de un nuevo fármaco antitrombótico de síntesis, el fondaparinux. Este pentasacárido, que actúa inhibiendo selectivamente al factor Xa sin inhibir la trombina ni otros factores de la coagulación, fue comparado con una HBPM en un grupo de más de pacientes sometidos a cirugía abdominal, de los que dos terceras partes sufrían cáncer y a los que se les practicó flebografía ascendente bilateral en el día 10 del postoperatorio 16. Los resultados de este estudio demuestran que 2,5 mg de fondaparinux, administrados pasadas 6 h del final de la intervención quirúrgica y siguiendo con la misma dosis diaria hasta el alta, resultan igual de eficaces y seguros que la dalteparina, con una reducción del 27% en la incidencia de ETV postoperatoria. En los pacientes operados por cáncer esta reducción llegó al 34%. Cabe destacar que éste es el primer estudio prospectivo en el que se evalúa, en un número importante de pacientes quirúrgicos generales, una pauta de inicio postoperatorio de la profilaxis. Se están llevando a cabo en la actualidad varios ensayos clínicos con otros fármacos inhibidores selectivos directos del factor Xa, como el apixabán o el rivaroxabán que, a diferencia del fondaparinux y las HBPM, permiten su administración oral, si bien por el momento estos estudios sólo han incluido a pacientes sometidos a cirugía ortopédica de alto riesgo 27. De forma similar, otros grupos de fármacos que ejercen una inhibición selectiva de la trombina, conocidos como inhibidores directos de la trombina, entre los que destacan el dabigatrán, están siendo evaluados en ensayos en fase III en cirugía ortopédica, con resultados prometedores 28. Una ventaja indudable de muchos de estos nuevos antitrombóticos es la posibilidad de administrarlos por vía oral sin monitorización ni ajustes de dosis, lo que mejorará la aceptación por parte de los pacientes, sobre todo cuando se requiera un tratamiento prolongado. De hecho, estos fármacos podrían sustituir en el futuro a los clásicos anticoagulantes orales, utilizados para la prevención secundaria de la ETV, cuyo efecto se basa en su acción antivitamina K 29. Métodos mecánicos Tanto las medias elásticas de compresión como la CNI tienen como objetivo reducir la estasis venosa postoperatoria en las venas profundas de los miembros inferiores, uno de los factores clave en la etiopatogenia de la ETV. Las medias elásticas más utilizadas ejercen una compresión decreciente, de aproximadamente mmhg en el tobillo y 8-10 mmhg en el hueco poplíteo. Las medias utilizadas para la profilaxis no deben confundirse con las medias elásticas de compresión terapéutica, utilizadas para el tratamiento de la insuficiencia venosa crónica establecida, que ejercen una presión más

7 CIR ESP. 2009;85(Supl 1): elevada, de mmhg en el tobillo. Aunque no se utilizan mucho en España, las medias elásticas muy populares en EE.UU. y en varios países europeos reducen el riesgo relativo de aparición de TVP postoperatoria en un 52% en comparación con la no utilización de profilaxis, como ha demostrado una reciente revisión de la bibliografía realizada por la Colaboración Cochrane 30. Varios metaanálisis de la bibliografía han demostrado que la CNI de los miembros inferiores, con polainas de plástico aplicadas hasta la rodilla o hasta el tercio superior de los muslos que se insuflan intermitentemente, reduce de manera significativa la incidencia de TVP postoperatoria detectada mediante test de captación de fibrinógeno marcado o flebografía 31,32. Por otra parte, Ramos et al 33 han sido los únicos investigadores que han demostrado que la CNI asociada a HNF reduce la incidencia de TEP sintomático en un 62% (de un 4 a un 1,5%) cuando se compara con la administración de HNF sin compresión neumática en pacientes sometidos a cirugía cardíaca. La utilización combinada de métodos farmacológicos y mecánicos aumenta su eficacia antitrombótica al complementar sus mecanismos de actuación sobre la estasis venosa e hipercoagulabilidad. En la misma revisión de la bibliografía antes mencionada se demostró que la combinación de medias más HNF reduce significativamente el riesgo de TVP postoperatoria, de un 15% (HNF más medias) a un 4% (HNF) 30. Posteriormente, otra exhaustiva revisión sistemática concluye que los métodos mecánicos, utilizados en combinación con los métodos farmacológicos, reducen significativamente el riesgo de ETV en la cirugía general 34. Un reciente ensayo clínico ha comparado la utilización de CNI aislada y en combinación con fondaparinux en pacientes sometidos a cirugía abdominal. Mediante flebografía ascendente bilateral, en el día 10 del postoperatorio se detectó ETV en un 5,3% de los pacientes que recibieron CNI más placebo, y un 1,7% en los que recibieron CNI y fondaparinux (p = 0,004). La incidencia de TVP proximal fue del 1,7 y 0,2% (p = 0,037), y la incidencia de complicaciones hemorrágicas, del 0,2 y 1,6% (p = 0,006), respectivamente 35. Actualmente se recomienda la utilización de métodos mecánicos cuando están contraindicados los fármacos que ejercen un efecto anticoagulante (v. tabla 2). Asimismo, se recomienda la combinación de métodos farmacológicos y mecánicos en pacientes de muy alto riesgo tromboembólico, como los operados por cáncer 3,36. Profilaxis en otros tipos de cirugía Cirugía laparoscópica La cirugía laparoscópica podría considerarse una técnica quirúrgica teóricamente menos trombogénica que la cirugía mediante laparotomía, ya que se asocia a una menor agresión tisular y permite una más rápida recuperación y movilización de los pacientes. Sin embargo, algunas intervenciones como la colecistectomía laparoscópica y la reparación de la hernia de hiato se realizan con el paciente en posición de Trendelenburg invertido, con las piernas por debajo del nivel de la aurícula derecha y estableciendo un neumoperitoneo mediante la insuflación de CO 2 a una presión de mmhg. Ambos factores condicionan un compromiso en la hemodinámica venosa asociado a un empeoramiento de la estasis venosa en los miembros inferiores, factor etiopatogénico muy importante para el desarrollo de la ETV 37. La hipercoagulabilidad postoperatoria, el otro gran factor de la tríada patogénica de la trombosis, también es habitual tras la cirugía laparoscópica, aunque en menor grado que tras la cirugía por laparotomía, como se ha demostrado en varios estudios 38,39. A esto habría que añadir que algunas intervenciones más complejas realizadas por vía laparoscópica, como las resecciones de tumores de colon, tienen una duración considerable, a veces de más de 6 h, a lo que habría que añadir la hipercoagulabilidad habitual en estos pacientes. Las series publicadas hasta la fecha en pacientes operados por colecistectomía laparoscópica sitúan el riesgo medio de TVP en torno al 0,9% sin profilaxis y al 0,5% con profilaxis 3. Un reciente estudio prospectivo y aleatorizado ha evaluado la incidencia de TVP postoperatoria en ausencia de profilaxis tras colecistectomía laparoscópica (58 pacientes) o por vía abierta (56 pacientes) detectada mediante eco-doppler realizado preoperatoriamente y a los 3 y 7 días del postoperatorio 40. La incidencia de TVP fue del 7% tras colecistectomía laparoscópica y del 16% tras el abordaje por laparotomía (p < 0,05) y la de TVP proximal: 1,5 y 3,7%, respectivamente. Se consideran factores de riesgo en estos pacientes la obesidad, la edad avanzada, la patología cardiovascular asociada y la historia de ETV previa. En cirugía colorrectal, un estudio prospectivo ha evaluado la incidencia de TVP postoperatoria en 50 pacientes sometidos a resección de colon y recto por vía laparoscópica y que no recibieron profilaxis antitrombótica 41. Mediante eco-doppler realizado en la primera y tercera semana del postoperatorio se detectó TVP en 19 pacientes (38%), localizándose todos los trombos en la pantorrilla. Dado que el número de estudios realizado en este tipo de cirugía es escaso y los resultados son muy variables, persiste la controversia acerca de la necesidad de profilaxis antitrombótica en cirugía laparoscópica. Mientras que algunos investigadores no recomiendan la profilaxis sistemática en pacientes sin factores de riesgo 42,43, otros en cambio opinan que sí es necesaria la profilaxis en este tipo de cirugía 44. Las guías más utilizadas, en pacientes con factores de riesgo o sometidos a intervenciones prolongadas, recomiendan los métodos mecánicos y las HBPM a las dosis adecuadas al nivel de riesgo 3,36. Hace 8 años, la Sociedad de Cirugía Endoscópica de EE.UU. recomendó que ante un paciente que es intervenido por vía laparoscópica debe emplearse la misma profilaxis que se llevaría a cabo en un caso equivalente operado por vía abierta convencional 45. Posteriormente, esta misma sociedad ha revisado la evidencia y ha publicado recientemente nuevas recomendaciones para diferentes intervenciones llevadas a cabo por vía laparoscópica 46. En pacientes que son intervenidos para llevar a cabo una colecistectomía laparoscópica o una apendicectomía sin factores o con un solo factor de riesgo, recomiendan varias opciones que incluyen no administrar profilaxis o recurrir a la CNI o a la HNF o HBPM. En los pacientes sometidos a estas intervenciones con dos o más factores de riesgo recomiendan CNI, HNF o HBPM. En cambio, para los

8 58 CIR ESP. 2009;85(Supl 1):51-61 pacientes operados por hernia de hiato o en los que se practica esplenectomía programada recomiendan alguna de estas opciones por separado si tienen hasta un factor de riesgo, y la combinación de la CNI con la HNF o HBPM si tienen dos o más factores de riesgo. No existe una evidencia concluyente acerca de la duración ideal de la profilaxis en estos pacientes, que en su mayoría son dados de alta en las primeras h del postoperatorio. En este sentido, un único estudio ha evaluado la eficacia de extender la profilaxis con una HBPM durante una semana tras el alta en pacientes intervenidos practicando colecistectomía laparoscópica 47. De los 209 pacientes incluidos en el estudio se detectó TVP mediante ultrasonografía, a las 4 semanas del alta, en 1 caso de los 105 en que no se administró HBPM tras el alta, y en ninguno de los 104 pacientes en los que se prolongó la profilaxis. Ante estos resultados, y hasta que se realicen estudios con un mayor número de pacientes, se sugiere mantener la profilaxis con HBPM durante la hospitalización como práctica habitual, y sólo extenderla durante una semana en los casos de alto riesgo. En nuestra opinión, podrían ser candidatos a la prolongación de la profilaxis los pacientes con cáncer, antecedentes de ETV, con varios factores de riesgo y aquellos que previsiblemente van a tener una movilización limitada tras el alta hospitalaria. Cirugía mayor ambulatoria La mayoría de las recomendaciones existentes para la prevención de la ETV postoperatoria en cirugía general van dirigidas a intervenciones realizadas bajo anestesia general y con ingreso hospitalario 3,17,36. En los últimos años, el porcentaje de intervenciones quirúrgicas llevadas a cabo sin ingreso hospitalario o con alta precoz, y con técnicas de anestesia locorregional más sedación o de bloqueo neuroaxial, ha aumentado exponencialmente. Sin embargo, apenas existen estudios sobre la prevalencia y la prevención de la ETV en este tipo de cirugía. Por otra parte, la complejidad de las intervenciones llevadas a cabo en estas unidades de cirugía mayor ambulatoria también se ha incrementado, no siendo raro que en muchos de estos pacientes se lleven a cabo intervenciones por vía laparoscópica, como colecistectomía o cirugía para corregir el reflujo gastroesofágico. Además, muchos de los pacientes intervenidos en régimen ambulatorio tienen cada vez mayor edad y comorbilidades asociadas. Todo esto comporta un mayor riesgo potencial de presentación de ETV postoperatoria en este tipo de cirugía. Algunas series retrospectivas han evaluado la incidencia de ETV tras cirugía de la hernia inguinal. Por ejemplo, Riber et al 48 revisaron su experiencia en pacientes operados de hernia inguinal sin ingreso durante 10 años, y sólo detectaron un caso de EP no mortal. Otro estudio más reciente realizado en el Reino Unido ha evaluado a pacientes intervenidos por presentar hernia inguinal, de los cuales recibieron profilaxis antitrombótica (74%). Sólo se detectaron dos pacientes con TVP, uno en el grupo de 630 pacientes sin profilaxis (0,15%) y otro entre los que recibieron profilaxis (0,053%) 49. Ante esta falta de evidencia en cirugía mayor ambulatoria, qué estamos haciendo los cirujanos con estos pacientes? Para contestar a esta pregunta tenemos que recurrir a las encuestas o a las revisiones de historias clínicas. Un estudio holandés ha remitido una encuesta a 118 servicios de cirugía general, en la que se evaluaban diferentes aspectos relativos a la prevención de la ETV en cirugía de pared, laparoscópica, de varices, mama y proctológica, sin ingreso hospitalario 50. Cabe destacar que se consiguió obtener respuesta de todos los encuestados tras dos envíos postales y una llamada por teléfono. Los resultados revelan que el 58% de los servicios utilizan profilaxis sistemática en sus pacientes, el 19% lo hacen a «demanda» en función de la presencia de factores de riesgo, y el 23% restante nunca la utilizan. Por otra parte, llama la atención que en el 79% de los servicios la profilaxis se limita a una única dosis de HBPM preoperatoria. Sólo un 6% prolonga la profilaxis de 1 a 5 días o hasta la plena deambulación del paciente. En un estudio llevado a cabo en la provincia canadiense de Ontario se remitió una encuesta similar a 600 cirujanos 51. En lo que respecta a las 267 encuestas contestadas válidas (44%), y para un supuesto caso de cirugía para una hernia inguinal en un paciente de 40 años, el 64% no utilizaría profilaxis en abordaje laparoscópico, ascendiendo al 85% el porcentaje que no utilizaría profilaxis si el paciente fuera operado por vía abierta. En cuanto a las modalidades utilizadas, el 26 y el 11% utilizarían métodos farmacológicos para el abordaje laparoscópico y abierto, respectivamente. Ambos estudios ponen de manifiesto una gran variabilidad en cuanto a la utilización de profilaxis antitrombótica en cirugía ambulatoria. En nuestro país, la Asociación Española de Cirugía Mayor Ambulatoria (ASECMA) publicó en 2006 unas recomendaciones para la tromboprofilaxis en cirugía mayor ambulatoria 52. Este interesante documento incluye un modelo de estratificación de riesgo basado en el tipo de intervención y características del paciente. Así, por ejemplo, se consideran intervenciones de riesgo moderado la cirugía laparoscópica de más de 60 min de duración y las intervenciones para corregir hernias de pared bilaterales, y de bajo riesgo la cirugía laparoscópica de menos de 60 min de duración, las hernias de pared unilaterales, la colecistectomía, la cirugía perianal y la cirugía de partes blandas. Por su parte, se consideran pacientes de riesgo moderado los de más de 40 años, con antecedentes de ETV, cáncer activo, síndrome proliferativo crónico, síndrome nefrótico, trombofilia conocida y parálisis del miembro inferior. Este documento incluye recomendaciones en función del riesgo estimado, de modo que para los pacientes de bajo riesgo sometidos a intervenciones de bajo riesgo se recomiendan medias elásticas; para los pacientes de riesgo moderado sometidos a intervenciones de bajo riesgo, una combinación de medias y HBPM a bajas dosis, y para los de riesgo moderado sometidos a intervenciones de riesgo moderado, la combinación de medias elásticas y HBPM a altas dosis (v. tabla 1). En cuanto a las pautas de profilaxis con HBPM, recomiendan comenzar su administración 12 h antes de la intervención o 6 h después de su finalización. Finalmente, la duración recomendada es de al menos 7 días, con un seguimiento por teléfono de su correcta utilización. Cirugía de la obesidad La obesidad, considerada como un índice de masa corporal (IMC) superior a 30 kg/m 2, representa un factor de riesgo

9 CIR ESP. 2009;85(Supl 1): para desarrollar ETV postoperatoria. Un estudio realizado en la Clínica Mayo evidenció que la mitad de los EP fatales postoperatorios que se diagnosticaron en ese centro ocurrieron en pacientes obesos mórbidos 53. Así pues, se recomienda administrar profilaxis a todos los pacientes obesos sometidos a cirugía mayor. Con respecto a las dosis que deben utilizarse, y aunque no hay estudios concluyentes, se ha sugerido incrementar al menos un 25% la dosis de HBPM en pacientes obesos 54. Diferente es el problema planteado por los pacientes obesos mórbidos (IMC > 40 kg/m 2 ) que se someten a cirugía bariátrica para conseguir una reducción del peso corporal. En general, estas intervenciones son de duración prolongada y la movilización de los pacientes limitada durante los primeros días del postoperatorio. Por otra parte, se ha documentado una significativa hipercoagulabilidad y reducción de la actividad fibrinolítica durante el postoperatorio precoz tras la realización de bypass gástrico, tanto por vía abierta como laparoscópica 55. La mayoría de los estudios llevados a cabo, sobre todo en EE.UU., han documentado una incidencia de ETV sintomática entre el 0,2 y el 2% en pacientes que habían recibido diferentes modalidades de profilaxis, fundamentalmente medias, CNI y heparina. Por su parte, la incidencia de TEP fatal oscila entre el 0,2 y el 0,3%, mientras que la tasa global de mortalidad postoperatoria se encuentra entre el 0,1 y el 2% 56,57. De acuerdo con los resultados del Registro Internacional de la Cirugía Bariátrica, que incluye más de pacientes intervenidos en todo el mundo ( la incidencia de ETV sintomática es del 0,35%, y lo que es más importante, el TEP fatal representa, con 28 casos, la principal causa de mortalidad postoperatoria, por delante de la insuficiencia cardíaca y la fuga anastomótica, con 17 y 15 casos, respectivamente. Una serie retrospectiva de más de pacientes operados en un centro hospitalario documentó una incidencia de EP fatal de un 0,21%, superior a la existente en la actualidad tras artroplastia de cadera 58. En este estudio se identificaron los siguientes factores de riesgo independientes de desarrollar ETV postoperatoria: insuficiencia venosa crónica severa, IMC > 60 kg/m 2, obesidad abdominal y síndrome de apnea del sueño. Otros factores de riesgo identificados en otros estudios son la historia de ETV previa, tabaquismo, fuga anastomótica y edad superior a 50 años 59. Los métodos recomendados para la prevención de la ETV en este tipo de cirugía incluyen la deambulación precoz y agresiva, la CNI y los métodos farmacológicos. Entre éstos destacan la HNF, administrada por vía subcutánea a dosis entre y UI cada 8 h o por vía intravenosa en perfusión continua a 400 UI/h. Otra opción es la administración de HNF a dosis ajustadas para conseguir unas concentraciones plasmáticas de actividad anti-xa entre 0,11 y 0,25 UI/ml. Las HBPM investigadas en cirugía bariátrica han sido la enoxaparina, a dosis entre 40 y 80 mg/24 h, que equivalen a y UI/24 h, la nadroparina, entre y UI/24 h y UI/24h de dalteparina. También se ha propuesto la utilización de filtros de cava temporales en casos de muy alto riesgo, pero su uso es controvertido 56,57. Con respecto a las dosis de HBPM, destaca un estudio realizado en un grupo de 481 pacientes intervenidos en un hospital de Michigan en el que todos los pacientes recibieron medias y CNI. Los primeros 92 pacientes de la serie recibieron además enoxaparina a dosis de UI (30 mg) cada 12 h y los 389 restantes UI (40 mg) de enoxaparina cada 12 h. La incidencia de TVP sintomática en ambos grupos fue del 5,4 y el 0,6% (p < 0,01), respectivamente, y las complicaciones hemorrágicas fueron del 1 y el 0,3% (no significativas). Los autores del estudio concluyen que las dosis de UI (40 mg) de enoxaparina cada 12 h son eficaces y seguras en pacientes con obesidad mórbida sometidos a cirugía bariátrica y que además reciben métodos mecánicos para prevenir la ETV postoperatoria 60. La duración óptima de la profilaxis en la cirugía bariátrica está por determinar, ya que no se han realizado ensayos clínicos prospectivos en este sentido. No obstante, algunos estudios han demostrado que un porcentaje elevado de casos de ETV postoperatoria se presentan tras cesar la profilaxis o después del alta hospitalaria 61,62, por lo que se podría considerar prolongarla en casos de muy alto riesgo. Declaración de conflicto de intereses Los autores han declarado no tener ningún conflicto de intereses. Bibliografía 1. Sandler DA, Martin JF. Autopsy proven pulmonary embolism in hospital patients: Are we detecting enough deep vein thrombosis? J Roy Soc Med. 1989;82: Linblad B, Eriksson A, Bergqvist D. Autopsy-verified pulmonary embolism in a surgical department: Analysis of the period from 1951 to Br J Surg. 1991;78: Geerts WH, Pineo GF, Heit JA, Bergqvist D, Lassen MR, Colwell CW, et al. Prevention of venous thromboembolism: The seventh ACCP conference on antithrombotic and thrombolytic therapy. Chest. 2004;126:S Cohen AT, Agnelli G, Anderson FA, Arcelus JI, Bergqvist D, Brecht JG, et al. Venous thromboembolism, (VTE) in Europe. The number of VTE events and associated morbidity and mortality. Thromb Haemost. 2007;98: Collins R, Scrimgeour A, Yusuf S, Peto R. Reduction in fatal pulmonary embolism and venous thrombosis by perioperative administration of subcutaneous heparin. 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