Daptomicina (Cubicin ) Informe para la Comisión de Farmacia y Terapéutica Fecha 12/04/07

Transcripción

1 CLINICA UNIVERSITARIA Centro de Información de Medicamentos Servicio de Farmacia. Tfno ext Daptomicina (Cubicin ) Informe para la Comisión de Farmacia y Terapéutica Fecha 12/04/ IDENTIFICACIÓN DEL FÁRMACO Y AUTORES DEL INFORME Fármaco: Daptomicina (Cubicin ) Indicación clínica solicitada: Infección complicada de piel y tejidos blandos. Autores / Revisores: Ana Ortega Declaración Conflicto de Intereses de los autores: Ninguna 2.- SOLICITUD Y DATOS DEL PROCESO DE EVALUACIÓN Facultativo que efectuó la solicitud: Servicio: Justificación de la solicitud: Efecto bactericida sobre gram positivos incluyendo los multirresistentes. Indicado en infección de piel y tejidos blandos; pendiente de aprobación por EMEA para bacteriemia y endocarditis derecha por S. aureus. Perfil de seguridad en pacientes con insuficiencia renal y/o hepática. No interacciones significativas (no metabolismo por citocromo P-450). Bajor riesgo de resistencias. Dosis única. Fecha recepción de la solicitud: 17/01/ AREA DESCRIPTIVA DEL MEDICAMENTO Nombre genérico: Daptmicina Nombre comercial: Cubicin Laboratorio: Novartos Grupo terapéutico: Otros antibacterianos Código ATC: J01XX Vía de administración: Perfusión intravenosa Tipo de dispensación: Receta médica. Uso hospitalario (H) Vía de registro: EMEA Presentaciones comerciales y precios Forma farmacéutica y dosis Envases de x Código Nacional unidades Coste por unidad (PVL+iva) Cubicin 350 mg viales ,75 124, AREA DE ACCIÓN FARMACOLÓGICA. Coste por unidad (PVP+iva) 4.1 Mecanismo de acción. Antibiótico activo exclusivamente sobre bacterias Grampositivas. Aislado a partir de cultivos de Streptomyces roseosporus, estructuralmente, se trata de un lipopéptido macrocíclico. Actúa insertándose directamente dentro de la membrana citoplasmática de las bacterias grampositivas, tanto aerobias como anaerobias, a través de un proceso que es dependiente de la concentración de calcio (Ca2+). Como consecuencia de ello, se produce una rápida despolarización de la membrana bacteriana y a la salida al exterior de celular de una corriente de iones potasio (K+). Estos cambios determinan una rápida detención de los procesos de síntesis proteica y de ácidos nucleicos (ADN y ARN), lo que determina la muerte de la bacteria. Debido a su peculiar mecanismo, muy diferente del correspondiente a otros antibióticos actualmente empleados en clínica, ninguno de los mecanismos implicados en la resistencia a estos antibióticos parece afectar a la actividad de la daptomicina. 1

2 Actúa de forma exclusiva sobre bacterias grampositivas, siendo generalmente susceptibles las siguientes especies: - Staphylococcus aureus (incluyendo cepas resistentes a meticilina y vancomicina). - Staphylococcus haemolyticus. - Staphylococcus coagulasa-negativos. - Streptococcus agalactiae. - Streptococcus dysgalactiae subesp. equisimilis. - Streptococcus pyogenes (incluyendo cepas resistentes a bencilpenicilina). - Streptococcus grupo G. - Enterococcus spp. (incluyendo cepas resistentes a vancomicina). - Clostridium perfringens. - Peptostreptococcus spp. Se han generado S. aureus resistente a daptomicina tras un minimo de 20 serail passages o por mutagenesis (1) 4.2 Indicaciones clínicas formalmente aprobadas y fecha de aprobación AEMyPS y EMEA: Tratamiento de infecciones complejas de la piel y los tejidos blandos en adultos. FDA: infecciones complejas de la piel y los tejidos blandos en adultos, bacteriemia por S. aureus incluyendo endocarditis derecha. 4.3 Posología, forma de preparación y administración. Adultos, iv: 4 mg/kg cada 24 horas durante 7-14 dias, o hasta la desaparicion de la infección. - Insuficiencia renal: ClCr >30 ml/min: No se requiere un ajuste de la dosis. Sin embargo, debido a lo limitado de la experiencia clínica, se aconseja control clínico en pacientes con ClCr < 80 ml/min. Si Cl Cr < 30 ml/min: 4 mg/kg, cada 48 horas. La respuesta clínica al tratamiento y la función renal deben ser intensamente controladas en estos pacientes. Para aquellos con hemodiálisis o con diálisis peritoneal ambulatoria continua (CAPD), siempre que sea posible, debe ser administrado tras haber completado la diálisis en los días de diálisis. - Insuficiencia hepática: No se precisa un ajuste de la dosis en pacientes con insuficiencia hepática leve o moderada (grado B de Child-Pugh). No se dispone de datos de pacientes con insuficiencia hepática grave (grado C de Child-Pugh). Se aconseja precaución. - Ancianos: Dosis similares al adulto (4 mg/kg una vez al día), excepto en aquellos con insuficiencia renal grave. Sin embargo, debido a la experiencia limitada en > 65 años debe administrarse bajo vigilancia clínica. - Niños y adolescentes (< 18 años): Debido a la falta de datos sobre seguridad y eficacia, se recomienda no utilizar. - Normas para la correcta administración: perfusión intravenosa durante un periodo de 30 minutos. 4.4 Farmacocinética - No se absorbe en cantidades significativas tras la administración oral. - Distribución El volumen de distribución fue de 0,1 l/kg, fundamentalmente dentro del espacio extracelular. Se distribuye sobre todo por los tejidos muy vascularizados y, en menor grado, penetra la barrera hematoencefálica y la barrera placentaria tras la administración única y múltiple. El grado de unión a las proteínas plasmáticas es del 90%. - Metabolismo: El metabolismo sistémico es mínimo. - Eliminación: Se excreta principalmente por vía renal. La secreción tubular activa de la daptomicina es mínima o inexistente. Tras la administración intravenosa, el aclaramiento del plasma es de aproximadamente 7 a 9 ml/h/kg y su aclaramiento renal de 4 a 7 ml/h/kg. Se recuperó en la orina, el 78% de la dosis administrada, mientras que la recuperación de la daptomicina inalterada en la orina fue aproximadamente un 50% de la dosis. Alrededor del 5% fue excretado en las heces. - Obesidad: En relación con sujetos no obesos, la exposición sistémica a la daptomicina medida por las AUC se encuentra incrementada en alrededor del 28% en sujetos moderadamente obesos (Índice de Masa Corporal de kg/m2) y del 42% en sujetos severamente obesos (Índice de Masa Corporal > 40 kg/m2). Sin embargo, no se considera necesario un ajuste de la dosis. - Género: No se han observado diferencias clínicas significativas. - Insuficiencia renal: sujetos con diferentes grados de insuficiencia renal, el aclaramiento de la daptomicina (CL) se redujo y la exposición sistémica (AUC) se incrementó. En sujetos con una insuficiencia renal grave (CLcr < 30 ml/min) y una enfermedad renal terminal, la exposición (AUC) y la vida media de eliminación se incrementaron entre 2-3 veces en comparación con los sujetos sanos. - Insuficiencia hepática: la farmacocinética no se vio alterada en sujetos con una insuficiencia hepática moderada (cirrosis del grado B de Child-Pugh). Los datos farmacocinéticos de la daptomicina en pacientes con una insuficiencia hepática grave (cirrosis del grado C de Child-Pugh) no se han evaluados. 2

3 5.- EVALUACIÓN DE LA EFICACIA. 5.1 Ensayos clínicos disponibles para la indicación clínica evaluada Solo hemos encontrado 3 ensayos clínicos comparativos randomizados, todos financiados por el laboratorio Cubist Pharmaceuticals, 2 en infección de piel y tejidos blandos y 1 en bacteriemia y endocarditis. El informe de la EMEA (1) se basa en los dos ensayos clínicos en infección de piel y tejidos blandos que requiere hospitalización DAP-SST realizado en USA y Sudafrica, y DAP-SST-99-01, realizado en Europa, Sudafrica, Australia e Israel, cuyos resultados conjuntos también están publicados (2) así como los resultados en el subgrupo de pacientes con ulceras infectadas del pie diabético (3). Estos estudios pretendían demostrar la no inferioridad de daptomicina frente al comparador. Posteriormente se realizó un ensayo clínico en bacteriemia y endocarditis por Staphylococcus aureus (4). Ref: (2) Ensayos en piel y tejidos blandos. DAP-SST realizado en USA y Sudafrica, y DAP-SST-99-01, realizado en Europa, Sudafrica, Australia e Israel -Nº de pacientes: 1092 (evaluables 902) -Diseño: randomizado, ciego al evaluador. Tratamientos daptomicina 4 mg/kg iv c/24 h en infusión de 30 min frente a vancomicina 1 g iv c/12 h o penicilinas resistentes a penicilinasas (cloxacilina, nafcilina, oxacilina, o flucloxacilina) de 4 a 12 g iv /día a elegir si el paciente era randomizado a terapia comparativa, todas las terapias durante 7-14 días. Se permitía cambio a terapia oral si se cumplían unos criterios, se paso en un 10% de los pacientes en ambos grupos. Un 19% en 9901 y un 8% en 9801 de los pacientes con penicilinas recibieron dosis de 2 a < 4 g/día (1). -Criterios de inclusión: años, -Criterios de exclusión: bacteriemia al inicio o infección concomitante, ClCr<30 -Tipo de análisis: Por intención de tratar (ITT), por intención de tratar modificada (con infección por gram positivo aislado al inicio), clinicamente evaluables y microbiológicamente evaluables. Resultados Daptomicina (N=534) Terapia comparativa (N=558) Diferencia (IC 95%) Intención de tratar modificada (MITT) N=428 N=471 Evaluables clínicamente N=446 N=456 Recibieron terapia concomitante con aztreonam y/o metronidazol % de éxito (ITT) % éxito (MITT) (-5.8; 5.0) (-5,5;5.9) % de éxito en S. aureus meticilin resistentes 75 69,4 (-28.5;17.4) Según comparador % de éxito Penicilina resistente a pelicinilasa Vancomicina 87,3 81,1 90,5 73,8 (-1,9;8,3) (-17,4;2,9) % éxito en DAP-SST (MITT) DAP-SST (MITT) 67 84, ,9-9;9-7,2;6 %(n/n) de éxito en subgrupos del mayores de 65 53% (38/72) 74%/46/62) (5,6-37,2) - bacteriemia 25% (1/4) 67% (4/6) - S. aureus Meticilin resistente 50% 51% En pie diabético (ref 3) % éxito (n/n) 66% (31/47) 70% (39/56) -14,4;21,8 La distribución de microorganismos fue similar en los dos grupos. De los que recibieron terapia comparativa aproximadamente un 60% recibió penicilinas y un 40% vancomicina (esto podría indicar los que el investigador pensaba que estaban a riesgo de estar infectados por Staphylococcus aureus meticilin resistente, aunque al final solo lo tuvieron un 10% de los pacientes, pero el que haya habido peores resultados con vancomicina puede indicar que a los que estaban peor el investigador sospechara que podían tener microorganismo resistente y decidir darles vancomicina si les tocaba terapia comparativa en la aleatorización). En el estudio 9901 solo el 22% recibió vancomicina. Solo el 10% de los microorganismos aislados fueron enterococcus, y fue E. faecalis. El porcentaje de éxito en pacientes clínicamente evaluables en ambos grupos fue en torno a 84% similar al encontrado en otros estudios con linezolido (89%). La diferencia en el porcentaje de éxito entre los dos estudios se puede deber a la diferencia en las poblaciones, ya que los pacientes del 9801 eran mayores, más obesos, había más pacientes con diabetes y mayor incidencia SIRS y más pacientes con MRSA. En el 9801 el 10% eran de Sudafrica y 90% americanos y en el 9901 el 50% eran de sudafrica, más jóvenes, con más masa muscular y la mayoría con traumas agudos (1). 3

4 Ref: (4) Ensayo en bacteriemia y endocarditis por S. auerus. INDICACIÓN TODAVIA NO APROBADA -Nº de pacientes: 246, 10 no recibieron el tratamiento, 1 con endocarditis de lado izdo antes de que pudieran entrar en el estudio. -Diseño: randomizado, abierto, aunque la evaluación del resultado la hizo un comité ciego. - Tratamientos daptomicina 6 mg/kg iv c/24 h frente a dosis baja inicial de gentamicina (1 mg/kg c/8 h o ajustada por f. renal 4 días) + penicilina antistafilococo (nafcilina, oxacilina o flucloxacilina 2 g c/4h) o vancomicina (1g c/12 h con ajuste de dosis). Los pacientes con endocarditis de lado izdo con daptomicina recibieron también gentamicina 4 días. -Criterios de inclusión: cultivos positivo a S. aureus, -Criterios de exclusión: ClCr < 30 ml/min, osteomielitis, bacteriemia polimicrobiana o neumonía. -Tipo de análisis: Análisis por intención de tratar (ITT), éste modificado y por protocolo. Resultados Daptomicina (N=120) Terapia comparativa (N=115) Diferencia (95% CI) Variable principal (ITT) % éxito a los 42 días 44,2 41,7 2,4 (-10,2; 15,1) Fallo microbiológico 19 % 11 % 0,17 Efectos adversos que llevaron a fallo por 8% 17% 0,06 suspender la terapia Disfunción renal 11% 26,3% 0,004 Duración media terapia % con gentamicina 0,8 93 % con MRSA Éxito en MRSA % Fallo Por S. auerus persistente o recaída Por efectos adversos Los resultados fueron similares en los subgrupos de pacientes de bacteriemia complicada, endocarditis del lado derecho, y S. aureus meticilin resistente. Los factores de riesgo y diagnósticos fueron similares en ambos grupos. La terapia falló en todos los casos (9 casos) de endocarditis de lado izdo por MRSA. 6 de los 19 pacientes que recibieron daptomicina y tuvieron fallo microbiológico (el 32%) desarrollaron resistencia a daptomicina. Aunque el enteroccoco es sensible a daptomicina se tiene poca experiencia con este microorganismo ya que solo se aisló en un 10% de los pacientes en los ensayos de piel y tejidos blandos. En la CUN la sensibilidad de los staphylococcus a vancomicina es del 100% y de E. faecalis del 99% y de E. faecium del 98%. Existe un ensayo abierto(5) de tratamiento con daptomicina de bacteriemia por E. faecium resistentes a vancomicina en pacientes neutropénicos con 9 pacientes de los que se curaron 4, 2 de los que no respondieron fallecieron en menos de 3 días. También se ha publicado un caso de desarrollo de resistencia a daptomicina en bacteriemia por E. durans resistente a vancomicina (6). En una revisión de historias clínicas (7) de 31 pacientes con bacteriemia y/o endocarditis tratados con daptomicina, 11 tenían enterococos resistentes a vancomicina de los que 6 murieron. 6. EVALUACIÓN DE LA SEGURIDAD. Se observaron reacciones adversas en un 20% de los sujetos tratados con daptomicina y en un 19% de los sujetos con regimenes del comparador. El tratamiento se suspendió debido a reacciones adversas en un 5% de los sujetos. Las reacciones adversas más frecuentes fueron: cefalea, náuseas, vomitos, diarrea, dolor muscular, infección fúngica, exantema, reacción en el lugar de la inyección, aumento de la creatinfosfoquinasa (CPK) y niveles anormales de las enzimas hepáticas alaninaminotransferasa (ALT), aspartato aminotransferasa (AST) y fosfatasa alcalina Seguridad. Ensayos Clínicos comparativos. Infección de piel y tejidos blandos (2), los efectos adversos fueron similares en ambos grupos. Parecía que existía riesgo de dolor muscular en los ensayos en fase 1 que la daptomicina se usaba cada 12 horas y parece que al administrar cada 24 h este efecto disminuye. En el informe de la EMEA (1) figura que de los 790 pacientes que recibieron daptomicina y comunicaron al menos un efecto adverso el 24% tuvieron al menos uno de estos efectos severo, frente a un 16% en el grupo comparador. Además el 5%, 74 de los 1474 pacientes tratados, con daptomicina en ensayos clínicos p NNT 4

5 murieron comparado con 2% del grupo comparador. Aunque en los estudios de piel y tejidos blandos solo hubo 8 muertes y ninguna parecía relacionada con el fármaco. En el ensayo realizado en infección de piel y tejidos blandos (2) no hubo diferencias entre ambos tratamientos en los efectos adversos a nivel renal. Ref: (4) Ensayo en bacteriemia y endocarditis por S. auerus. INDICACIÓN TODAVIA NO APROBADA Resultados Daptomicina (N=120) Terapia comparativa (N=115) Diferencia (95% CI) p Efectos adversos Serios Aumento CK Relacionados con nervios perifericos Renal Renal que lleva a suspensión de tto Empeoramiento renal 51,7% ,8% , De los pacientes que tuvieron disminución de la función renal significativa fue reversible en el 38,5% de los pacientes con daptomicina y en el 46,7% de los pacientes con terapia comparativa. No hubo diferencias en cuanto al empeoramiento de la función renal entre los que recibieron vancomicina o penicilinas por lo que el efecto negativo a nivel renal parece asociado más a la gentamicina, que se utilizó generalmente en dosis de 80 mg c/8 h y sería interesante comprobar cómo se hizo el ajuste de dosis. Además es interesante recordar que el estudio era abierto y no se utilizó ningún comité ciego para evaluar los efectos adversos. La seguridad en los pacientes con aclaramientos de creatinina < 30 ml/min no se conocen porque estos pacientes fueron excluidos de los estudios Precauciones de empleo en casos especiales PRECAUCIONES - Miopatía: se han observado incrementos de los niveles de la creatinfosfoquinasa en el plasma (CPK; isoenzima MM) asociados con dolores musculares y/o debilidad y casos de miositis, mioglobinemia y rabdomiolisis. Durante los estudios clínicos, se produjeron acusados incrementos de la CPK en el plasma a mas de 5x del Limite Superior de Normalidad (ULN) sin síntomas musculares, con mayor frecuencia 1,6% que en aquellos que recibieron un farmaco comparador (0,6% ). Deben revisarse los niveles de CPK cada dos dias en todo paciente que desarrolle un dolor muscular no explicado, hipersensibilidad, debilidad o calambres. En el caso de un dolor muscular no explicado, debe interrumpirse la administración de CUBICIN si el nivel de la CPK alcanza un valor mayor de 5 veces el limite superior al normal. - Bacteriemia (según ficha técnica): Se dispone de experiencia limitada en el tratamiento de pacientes que padecen al mismo tiempo infección de piel y tejidos blandos y bacteriemia. Por lo tanto, no se recomienda su uso. - Los pacientes que desarrollen signos o síntomas que pudieran representar una neuropatía periférica durante la terapia deben ser controlados y debe considerarse la interrupción de la toma de daptomicina. - Se han observado casos de insuficiencia renal durante el tratamiento con daptomicina, aunque su relación con esta es incierta. La insuficiencia renal grave puede también, por si misma, predisponer a una elevación de los niveles de daptomicina, los cuales pueden incrementar el riesgo de desarrollo de una miopatía. Se excreta mayoritariamente por vía renal. Ajustar la dosis en pacientes con un aclaramiento de la creatinina < 30 ml/min. Solo debe usarse en tales pacientes si se considera que el beneficio clínico a esperar supera al riesgo potencial. Se recomienda un control regular de la función renal cuando se administre daptomicina a pacientes con Cl Cr < 80 ml/min). Además, se recomienda un control regular de la función renal durante la administración conjunta de agentes potencialmente nefrotoxicos, con independencia de la función renal preexistente del paciente. - En individuos obesos con un indice de masa corporal (IMC) > 40 kg/m2 pero con un aclaramiento de la creatinina > 70 ml/min, el AUC estaba significativamente incrementada (un 42% de media mas elevada) en comparación con los no obesos de control. Se dispone de una información limitada sobre la seguridad y la eficacia de la daptomicina en los muy obesos y, por ello, se recomienda precaución. Sin embargo, a día de hoy no hay evidencia de que sea necesario el reducir la dosis. - Se ha observado la aparición de colitis asociada a los antibióticos y de colitis pseudomembranosa con casi todos los agentes antibacterianos, que pueden variar en su grado de gravedad, desde leve hasta con peligro de muerte. Por lo tanto, es importante tener en cuenta este diagnostico en pacientes que presenten diarrea durante el tratamiento o poco después del mismo. CONSIDERACIONES ESPECIALES: - No es eficaz en el tratamiento de la neumonia. NNT 5

6 INTERACCIONES - AINE, incluidos inhibidores selectivos de la COX-2. La daptomicina se elimina fundamentalmente por filtración renal, por lo que los niveles en plasma pueden verse incrementados durante la administración simultánea con medicamentos que reducen la filtración renal. Además, la daptomicina podría potenciar la reducción de la funcionalidad renal. Por lo tanto, se recomienda precaución cuando se administre daptomicina simultáneamente con cualquier otro medicamento que se sepa que reduce la filtración renal. - Medicamentos que puedan desencadenar una miopatía (estatinas, fibratos, ciclosporina). Se han producido algunos casos de incrementos considerables de la CPK, así como de rabdomiolisis, en pacientes que tomaban alguna de estas medicaciones al mismo tiempo que daptomicina. Se recomienda evitar la administración conjunta a menos que los beneficios superen a los riesgos. En caso de administración simultánea, los niveles de CPK deben ser medidos más de una vez por semana y los pacientes vigilados de cualquier signo o síntoma que pueda representar una miopatía. 7. AREA ECONÓMICA Comparación de costes del tratamiento evaluado frente a otra/s alternativa/s Daptomicina Vancomicina Teicoplanina Precio unitario (PVL+IVA) 350 mg 82,75 1 g 10, mg 18, mg 37,81 Cloxacilina Linezolid Tigeciclina 500 mg 0,96 1 g 1, ,84 Posología 4-6 mg/kg c/24h 1 3mg/kg c/24h 0,5-1 g c/6-8h 600 mg 1g /12h - 6 mg/kg/12 h 4-12 g/día c/12h 50 mg/12 h Coste día 82,75 165,5 20,86 37,81-75,62 4,2-12, ,68 Coste tratamiento 2 completo 827, ,6 378,1-756, ,8 Costes asociados Niveles en algunos pacientes + genta en Algunos Gentamicina + Benadon 3 aprox algunos 167 max niveles 167 max Coste global 827, ,1-756, ,8 1 la dosis en infección de piel y tejidos blandos es de 4 mg/kg y en el ensayo de bacteriemia y endocarditis fue de 6 mg/kg 2 se considera 10 días como media de duración del tratamiento En bacteriemia evitar un efecto adverso renal en un 11,4% de los pacientes (ya que la incidencia en daptomicina es del 6,7% y en terapia comparadora 18,1%) implicaría un coste adicional mínimo de 1280 (1655 menos 375 ) por paciente suponiendo 10 días de tratamiento, es decir como mínimo costaría evitar un efecto adverso renal. 8.- AREA DE CONCLUSIONES. Daptomicina es un antibiótico activo frente a bacterias gram positivas pero realmente solo hay experiencia e ensayos clínicos randomizados frente a Staphylococcus frente a los que la sensibilidad en la CUN de vancomicina es del 100%. Solo hay estudios de no inferioridad de daptomicina 4 mg/kg c/24 h frente a vancomicina o penicilina (ej cloxacilina) en infección complicada de piel y tejidos blandos y de daptomicina 6 mg/kg c/24 h frente a vancomicina o penicilina antiestafilococo asociadas a gentamicina los 4 primeros días en bacteriemia y endocarditis derecha por S. aureus, demostrándose la no inferioridad de daptomicina frente a las alternativas. Daptmicina presentó en el ensayo clínico en bacteriemia más efectos adversos que sus comparadores relacionados con elevación de creatinkinasa y nervios periféricos aunque fue mejor que éstos en empeoramiento de la función renal, este empeoramineto parece más relacionado con la gentamicina ya que no hubo diferencias en este aspecto entre los que recibieron penicilinas o vancomicina ni entre daptomicina y la terapia comparadora en el ensayo de piel y tejidos blandos. Sin embargo no hay experiencia en pacientes con aclaramientos de creatinina menores de 30 ml/min ya que estos pacientes fueron excluidos de los ensayos. Para ambas indicaciones existen alternativas eficaces, seguras, más económicas y con más experiencia sobre ellas. Recomendamos NO incluir de daptomicina en el formulario mientras la sensibilidad de staphylococcus a vancomicina en la CUN sea del 100% y mientras no aparezcan ensayos de su actividad clínica frente a otros microorganismos como enterococcus o su uso en pacientes con fallo renal importante. 6

7 9.- BIBLIOGRAFÍA. 1. Scientific discussion. Informe de la EMEA. Cubicin. 2. Arbeit RD et al. The safety and efficacy of daptomycin for the treatment of complicated skin and skin-structure infections. Clin Infect Dis 2004; 38: Lipsky BA et al. Daptomycin for treating infected diabetic ulcers: evidence from a randomized, controlled trial comparing daptomycin with vancomycin or semi-synthetic penicillins for complicated skin and skin-structure infections. J Antimicrob Chemotherapy 2005; 55: Fowles VG et al. Daptomycin versus standard therapy for bacteremia and endocarditis caused by Staphylococcus aureus. N Engl J Med 2006; 355: Poutsiaka DD et al. J Infect 2006; dec Green MR et al. J Oncol Pharm Pract 2006; 12: Segreti JA. Pharmacotherapy 2006; 26: