Antibióticos de próxima aparición en el mercado español, qué aportan? 56 Congreso Nacional SEFH Santiago de Compostela, octubre 2011

Transcripción

1 Antibióticos de próxima aparición en el mercado español, qué aportan? José Mª Gutiérrez Urbón 56 Congreso Nacional SEFH Santiago de Compostela, octubre 2011

2 Crisis de nuevos antibióticos

3 Crisis de nuevos antibióticos No Enterococo Stafilococo Klebsiella Acinetobacter P Pseudomonas Enterobacter t

4 Crisis de nuevos antibióticos

5 Antibióticos en cartera Ceftarolina Fidaxomicin Telavancina GSK

6 Ceftarolina Estrutura química Cefalosporina de quinta generación Ceftarolina fosamil que se degrada en plasma a ceftarolina Mecanismo de acción Acción bactericida tiempo dependiente por inhibición de la síntesis de peptidoglicano al unirse a las PBP Afinidad por la PBP2a, codificada por el gen meca exclusivo de SARM

7 Ceftarolina. Espectro de acción

12 Ceftarolina Espectro de actividad id d Gram positivos Sí SARM y SCN R a cloxacilina +++ Sí S. pneumoniae R a penicilina No enterobacterias productoras BLEE Gram negativos ++ No P. aeruginosa No Acinetobacter spp Anaerobios - No B. frágilis

13 Ceftarolina Farmacocinética No absorción oral Cmáx: 19,7 mg/l, tmáx: 0,98 h Unión a proteínas plasmáticas: <20% Volumen de distribución: ib ió 0,37 L/Kg t 1/2 eliminación: 2,6 h / Eliminación: renal (69% inalterado)

14 Ceftarolina Farmacodinamia Acción Bactericida Actividad tiempo dependiente Predictor de eficacia: T>CMI S.aureus: 50% BGN: 60% En modelos animales con recuentos normales de neutrófilos se reduce T>CMI

15 Ceftarolina Eficacia clínica. Infección piel y partes blandas Dos estudios en fase III: CANVAS 1 y 2 (n=1382) Estudios de no inferioridad, mismo diseño Infecciones complicadas de piel y partes blandas (no pie diabético, no osteomielitis, no material protésico) Ceftarolina 600 mg/12 h vs Vancomicina 1 g/12 h + aztreonam 1 g/12 h durante 5-14 días Un estudio en marcha compara ceftarolina vs linezolid±aztreonam J Antimicrob Chemother 2010; 65(Suppl 4): iv41-iv51 J Antimicrob Chemother 2010; 65(Suppl 4): iv53-iv65

16 Ceftarolina Eficacia clínica. CANVAS 1

20 Ceftarolina Eficacia clínica. Neumonía comunitaria Dos estudios FOCUS 1 y FOCUS 2 (n=1228) Estudios de no inferioridad NAC con ingreso hospitalario no UCI Ceftarolina 600 mg/12 h vs Ceftriaxona 1 g/24 h durante 5-7 días Excluídos pacientes con SARM CID 2010; 51:

21 Ceftarolina Eficacia clínica. Neumonía comunitaria Summary review. FDA

22 Ceftarolina Eficacia clínica. Neumonía comunitaria Respuesta clínica por patógeno Ceftarolina n (%) Ceftriaxona n (%) S. aureus meticilin-sensible 18/25 (72) 18/30 (60) Streptococcus pneumoniae 59/69 (86) 48/70 (69) S. pneumoniae e multi-r 4/4 (100) 2/9 (22) Klebsiella pneumoniae 14/15 (93) 10/13 (77) Haemophilus influenzae 17/20 (85) 20/24 (83) Haemophilus parainfluenzae 16/17 (94) 15/18 (83) Escherichia coli 10/12 (83) 9/13 (69) Am J Health-Syst Pharm 2011; 68: 491-8

23 Ceftarolina

24 Ceftarolina Efectos adversos/interacciones Buen perfil de tolerancia y seguridad EA más frecuentes: náuseas y reacción en el lugar de la inyección No cambios en parámetros bioquímicos, hematológicos, coagulación o urinarios No prolongación del intervalo QT No interacción con microsomas hepáticos

25 Ceftarolina Aprobación y registro Agencias Evaluadoras Aprobado por la FDA en Oct 2010 Neumonia comunitaria Infecciones complicadas de piel y partes blandas Teflaro 400 y 600 mg. Forest Laboratories, Inc. Europa: Astra-Zeneca ha comprado los derechos para la comercialización: Zinforo, yestá pendiente evaluación por EMA

26 Ceftarolina Ubicación terapéutica Primer betalactámico con actividad frente a SARM Es como una ceftriaxona con actividad frente a SARM, o como una tigeciclina Infecciones polimicrobianas de piel y partes blandas con presencia de SARM en monoterapia Papel secundario en NAC Otras infecciones i por SARM: NAVM, bacteriemia, i endocarditis, osteomielitis

27 Antibióticos en cartera Ceftarolina Fidaxomicin Telavancina GSK

28 Fidaxomicin Estrutura química, MDA y espectro Antibiótico macrocíclico que se administra por vía oral y no se absorbe, ejerciendo su acción en la luz intestinal Acción bactericida por inhibición de la síntesis de ARN de especies de Clostridium, incluyendo C. difficile

29 Fidaxomicin Farmacocinética, sinergias, EPA No absorción oral. No modificada en presencia de alimentos. Excrección en heces 92% Sinergia con rifampicina, ampicilina, clindamicina y metronidazol. No sinergia con ciprofloxacino ni vancomicina EPA: 10 horas

30 Fidaxomicin Eficacia clinica Dos ensayos clínicos comparan la eficacia y seguridad de fidaxomicin 200 mg/12 h frente a vancomicina 125 mg/6 h por vía oral en pacientes con infección moderada a severa por C.difficile Entre ambos ensayos se incluyen 1164 pacientes N Engl J MEd 2010; 364: th European Congress of ESCMID, Vienna, Austria 2010 (abstract LB 2401)

31 Fidaxomicin. Eficacia clínica

34 Fidaxomicin Eficacia clínica. Conclusiones Fidaxomicin es al menos tan eficaz como vancomicina en la curación de la infección por C.difficile al final de un tratamiento de 10 días (objetivo primario) Fidaxomicin tiene un 47% menos de tasa de recurrencias que vancomicina Fidaxomicin es superior a vancomicina en la curación sin recurrencia (objetivo secundario)

35 Fidaxomicin Efectos adversos Buen perfil de tolerancia y seguridad Un 5,9% de los pacientes en EC suspendieron el tratamiento con fidaxomicin por EA EA más frecuentes en EC: náuseas (11%), vómitos (7%), dolor abdominal (6%) y hemorragia gastrointestinal (4%) Otros EA: anemia (2%), neutropenia (2%), prurito, rash cutáneo

36 Fidaxomicin Aprobación y registro Agencias Evaluadoras Aprobado por la FDA en Mayo 2011 Dificid 200 mg tablets. Optimer Pharmaceuticals Aprobado por la EMA en Sept 2011 Dificlir. Astellas Pharma Europe Ltd.

37 Fidaxomicin Ubicación terapéutica CDI leves: metronidazol CDI moderadas-graves: vancomicina Entre un 20-30% recurrencias, que son difíciles de tratar Fidaxomicin reduce las recurrencias casi a la mitad comparado a vancomicina i

38 Antibióticos en cartera Ceftarolina Fidaxomicini i Telavancina GSK

39 Telavancina Lipoglucopéptidos Principio activo Derivado Vida media Intervalo posológico Indicación Registro agencias evaluadoras Dalvabancina Teicoplanina h semanal IPPBc FDA, dic 2007, requiere más datos Oritavancina Cloroeremomicina 393 h única IPPBc FDA, dic 2008, rechazo Telavancina Vancomicina 7,5 h diario IPPBc NN FDA, sept 2009, aprobada EMA, jun 2011, opinión favorable CHMP

40 Telavancina Estrutura química Lipoglucopéptido, derivado semisintético de la vancomicina Mecanismo de acción Acción bactericida concentración dependiente más rápida y potente que vancomicina Inhibición de la síntesis de peptidoglicano Despolarización de la membrana citoplasmática

41 Telavancina. Espectro de actividad CID 2009; 49:

42 Telavancina Farmacocinética No absorción oral Cmáx: 87,5 mg/l, AUC 24h : 858 mcg/hml Unión a proteínas plasmáticas: 90% Volumen de distribución: ib ió 0,12 L/Kg t 1/2 eliminación: 7,5 h / Eliminación: renal (70% inalterado)

43 Telavancina Farmacodinamia Acción bactericida concentración dependiente Parámetro predictor de eficacia: AUC/MIC>404 Actividad letal frente a cepas en fase estacionaria Actividad bactericida en biofilm

44 Telavancina Eficacia clínica. Infección piel y partes blandas Dos estudios en fase III: ATLAS 1 y 2 (n=1867) Estudios de no inferioridad, mismo diseño Infecciones complicadas de piel y partes blandas (no osteomielitis, fascitis necrotizante, gangrena, pie diabético, quemadura >20% superficie corporal) Telavancina 10 mg/kg/día vs Vancomicina 1 g/12 h durante 7-14 días (± aztreonam y/o metronidazol) Objetivo primario: Respuesta clínica en la evaluación después de 7-14 días de haber finalizado el tratamiento CID 2008: 46;

45 Telavancina. Eficacia clínica IPPBc 579 IPPBc por SARM CID 2008: 46;

46 Telavancina Eficacia clínica. Neumonía nosocomial Dos estudios en fase III: ATTAIN 1 y 2 (n=1503) Estudios de no inferioridad, mismo diseño Neumonía nosocomial (incluida NAVM) por gram positivos Telavancina 10 mg/kg/día vs Vancomicina 1 g/12 h durante 7-21 días (± aztreonam o piperacilina- tazob) Objetivo primario: Respuesta clínica en la evaluación después de 7-14 días de haber finalizado el tratamiento CID 2011: 52(1); 31-40

47 Telavancina. Eficacia clínica NN CID 2011: 52(1); 31-40

48 Telavancina. Eficacia clínica NN CID 2011: 52(1); 31-40

49 Telavancina Dosificación 10 mg/kg/día en perfusión IV de 60 minutos Ajuste en insuficiencia renal: ClCr (ml/min) Dosis >50 10 mg/kg/24 h ,5 mg/kg/24 h mg/kg/48 h Hemodiálisis Dializa 6%. No dosis suplementaria HFVVC Estudios in vitro: alto depurado

50 Telavancina Efectos adversos En estudios clínicos un 7% pacientes tuvieron un EA serio, y un 8% suspendieron tratamiento por EA Nefrotoxicidad (telavancina 3,1%, vancomicina 1,1%) 1%) (incremento en 1,5 veces creatinina basal: 15% vs 7%) EA más frecuentes: náuseas (26%), alteración del sabor (22%), vómitos (13%), orina espumosa (12%), estreñimiento (10%) EA relacionados con la infusión (telavancina 2%, vancomicina 6%) Efecto teratógeno en ratas

51 Telavancina Aprobación y registro Agencias Evaluadoras FDA: Aprobado en 2009 para infecciones complicadas de piel y partes blandas por G+. Vitatib TM 250 y 750 mg, Lab Theravance Inc. EMA: Opinión positiva del Comité de Productos Médicos para Uso en Humanos (CHMP) en junio 2011 para neumonía nosocomial, incluyendo NAVM. Astellas Pharma

52 Telavancina Ubicación terapéutica Actividad frente a cocos G+: competencia con otros nuevos agentes IPPBc: Linezolid oral, tigeciclina polimicrobianas; alternativa a vancomicina pero no mejora toxicidad id d renal. Ventaja de dosis única diaria i NN: Papel secundario. Elección linezolid. Alternativa ti a vancomicina i en cepas con CMI> 1 mcg/ml

53 Antibióticos en cartera Ceftarolina Fidaxomicini i Telavancina GSK (AN3365)

54 GSK Estrutura química Derivado del Boro Mecanismo de acción Inhibición de la síntesis proteica al interferir en la enzima leucil-arnt sintetasa, responsable de la incorporación de leucina a la cadena peptídica en formación MDA de mupirocina

55 GSK Espectro de acción ICAAC 2010; póster F1-1638

56 GSK Espectro de acción ICAAC 2010; póster F1-1639

57 GSK Eficacia clínica 2 estudios en fase I (seguridad y farmacocinética) completados. Vía oral e IV Estudios en fase II (en marcha): ctui comparado con imipenem. 200 pacientes ciai comparado con meropenem. 200 pacientes

58 16%

59 Muchas gracias por vuestra atención