Telitromicina: un nuevo antibiótico

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1 H A B I L I D A D E S E N P A T O L O G Í A I N F E C C I O S A mg J.A. Alós Cortés 1 ; F. Arias Silgo 2 ; I. Egocheaga Cabello 2 ; J.L. Gómez Garcés 1 ; C. López Madroñero 1, 2 ; F. Marmesat Guerrero 2 ; J. Oteo Iglesias 1 ; A. Pérez Gómez 2 ; M.A. Ripoll Lozano 2 1 Grupo de Infección en AP de la Sociedad Española de Enfermedades Infecciosas y Microbiología Clínica. 2 Grupo de Patología Infecciosa y Antimicrobianos de la Sociedad Española de Medicina General. INTRODUCCIÓN Uno de los objetivos del grupo de Habilidades en Patología Infecciosa y Antimicrobianos de la Sociedad Española de Medicina General es el de dar a conocer a nuestros compañeros los nuevos fármacos que la industria farmacéutica pone a su disposición para combatir las infecciones y contribuir así a que sean usados racionalmente. Con este artículo, en el que vamos a tratar de la telitromicina y los ketólidos, pretendemos cumplir con ese objetivo. BREVE RECORDATORIO SOBRE LOS MACRÓLIDOS Consideramos fundamental repasar con carácter previo algunos aspectos relacionados con las características y el mecanismo de producción de resistencia de los macrólidos, para poder destacar sus diferencias con los ketólidos. La estructura química de los macrólidos se compone de un anillo macrocíclico lactónico unido a dos azúcares. El anillo lactónico del macrólido puede tener 14, 15 o 16 átomos, y esta diferencia sirve para clasificarlos. Actúan uniéndose al ARN ribosómico, impidiendo de este modo la síntesis proteica por parte de la bacteria. Esta unión, que tiene lugar en la fracción 50S del ribosoma, se realiza en dos posiciones diferentes, a nivel de los llamados dominios II y V; en este último la unión es de mayor afinidad y mucho menor la que se lleva a cabo en el dominio II. Una de las características más importantes de los macrólidos es su capacidad para penetrar hasta el lisosoma de los fagocitos y combatir allí a bacterias como Legionella, Chlamydia o Micoplasma,, que son capaces de sobrevivir y reproducirse en el interior de estas células. El desarrollo de resistencia a los macrólidos por parte de las bacterias obedece, sobre todo, a dos mecanismos: - Modificación de la diana ribosómica por metilación (genes erm). Se altera la estructura tridimensional del ribosoma y el antibiótico no se puede unir a su lugar habitual y, por tanto, no puede ejercer su acción. Esta resistencia puede ser constitutiva o inducible. - Expulsión activa (genes mef). Los genes que codifican las metilasas implicadas en el primero de estos mecanismos de resistencia (genes erm) expresan la llamada resistencia MLSB, común para los Macrólidos, Lincosamidas y EStreptograminas B, y de ahí su nombre. CONCEPTO Y PROPIEDADES DE LOS KETÓLIDOS Los ketólidos constituyen una nueva generación de antimicrobianos emparentados con el grupo o familia de los macrólidos. Su estructura química deriva de los macrólidos de 14 átomos, con algunas diferencias importantes. - En la posición C3 del anillo se ha sustituido un azúcar (la L-cladinosa) por un grupo ceto. - En la posición C6 del anillo se ha añadido un grupo metoxi. REVISTA DE LA SEMG Nº ENERO PÁG

2 mg H A B I L I D A D E S E N P A T O L O G Í A I N F E C C I O S A - En las posiciones C11 y C12 se ha añadido un grupo carbamato. La presencia de los grupos ceto y metoxi confiere a los ketólidos una mayor estabilidad en medio ácido, mejora su biodisponibilidad por vía oral y su actividad intracelular e impide la inducción de resistencia MLSB. La presencia del grupo carbamato mejora notablemente su actividad antimicrobiana y permite una actuación más eficaz del antibiótico en el dominio II del ribosoma. TELITROMICINA Se trata del primer ketólido disponible en el mercado farmacéutico. Por ahora, también es el único, aunque hay nuevas moléculas en avanzado estado de experimentación. Se trata de un innovador antibiótico, con un óptimo espectro de actividad que incluye a las bacterias más frecuentemente implicadas en las infecciones respiratorias adquiridas en la comunidad, incluidas cepas resistentes a beta-lactámicos y macrólidos, así como patógenos intracelulares. La telitromicina se diseñó específicamente para proporcionar una terapia óptima en pacientes con infecciones adquiridas en la comunidad, del tracto respiratorio superior e inferior. Farmacocinética La telitromicina se absorbe rápidamente cuando se administra por vía oral. A medida que se aumenta la Tabla 1. MECANISMO DE ACCION DE TELITROMICINA ribosoma dosis, aumenta linealmente la concentración plasmática y el área de concentraciones plasmáticas en función del tiempo. Por otro lado, la vida media de eliminación del antibiótico es la misma, independientemente de la dosis que se administre. La difusión tisular de estos antimicrobianos es satisfactoria; se consigue rápidamente concentraciones superiores a las plasmáticas en amígdalas, oído medio, mucosas sinusal y bronquial y tejido pulmonar. Gracias a su gran afinidad por los leucocitos, se logra alcanzar elevadas concentraciones en el foco infeccioso muy por encima de las CMI de los microorganismos infectantes. También las concentraciones alcanzadas en el interior de los macrófagos alveolares resultan significativas; no pierde actividad en este medio ácido dada su buena estabilidad en el mismo. La telitromicina se metaboliza, sobre todo, en el hígado; la mayor parte se elimina con las heces. Tiene, también, un marcado efecto postantibiótico que permite que el intervalo de dosificación pueda extenderse más allá del que se predice considerando sólo la semivida plasmática, y que sea eficaz en monodosis diaria. Mecanismo de acción y perfil microbiológico El mecanismo de acción de telitromicina es, en lo esencial, similar al de los macrólidos, pero con una diferencia peculiar e importante. Telitromicina se une a una fracción del ARN ribosómico e impide así la síntesis de proteínas. Esta unión ribosoma dominio V dominio II dominio V dominio II MACROLIDOS TELITROMICINA A diferencia de los macrólidos, telitromicina interacciona en dos dominios del ribosoma de la bacteria: en el V (por acción del anillo macrocíclico lactónico) y también en el II (por acción del grupo carbamato) Gracias a ello, telitromicina es activa frente a cepas resistentes a macrólidos y posee un bajo potencial de inducción de resistencias. 34 N º ENERO PÁG REVISTA DE LA SEMG

3 H A B I L I D A D E S E N P A T O L O G Í A I N F E C C I O S A mg acontece también en la fracción 50S del ribosoma en los dominios II y V, pero, a diferencia de lo que ocurre con los macrólidos, la unión al dominio II es 10 veces superior, con lo que la interacción entre ambas moléculas es mucho más intensa (tabla 1). Además, telitromicina impide la creación de nuevos ribosomas en la bacteria, como otros antibióticos que inhiben también la síntesis proteica. Telitromicina es un ejemplo de antibiótico de diseño dirigido a tratar una patología específica y concreta. Su potente actividad frente a la mayor parte de los microorganismos patógenos implicados en las infecciones respiratorias bacterianas ha servido para encasillarla, por ahora, en esta parcela de la terapéutica antimicrobiana. Frente a Streptococcus pneumoniae, telitromicina es dos veces más activa que claritromicina y 32 veces más activa que azitromicina. Por otro lado, las cepas de neumococo resistentes a macrólidos son sensibles a telitromicina (tabla 2). Frente a Haemophilus influenzae es de 2 a 4 veces más potente que claritromicina y similar a azitromicina; esta actividad es independiente de la posesión de mecanismos de resistencia a beta-lactámicos por parte del microorganismo (tabla 3). Frente a Moraxella catarrhalis, telitromicina es muy activa, con un comportamiento similar al de los macrólidos (tabla 4). Además, telitromicina es extraordinariamente eficaz frente a los llamados patógenos atípicos (Mycoplasma pneumoniae y Chlamydia pneumoniae) y frente a Legionella pneumophila, e inhibe el crecimiento intracelular de estas especies (tabla 5). Tabla 2. ACTIVIDAD DE TELITROMICINA (CMI 90 en mg/l) FRENTE STREPTOCOCUS PNEUMONIAE Penicilina sensible Penicilina resistente sensible Erictromicina resistente 0,03-1 0,03 - > 64 0,03 > 64 Claritromicina < 0,2 0,03 - > 64 0,03 > 32 Azitromicina < 1 0,1 - > 64 0,1 > 64 Telitromicina < 0,03 < 0,06 < 0,03 < 0,5 Tabla 3. ACTIVIDAD DE TELITROMICINA (CMI 90 en mg/l) FRENTE A STREPTOCOCCUS PNEUMONIAE (tanto cepas productoras y no productoras de betalactamasas) 8-16 Claritromicina Azitromicina 2-4 Telitromicina 2-4 Tabla 5. ACTIVIDAD DE TELITROMICINA (CMI 90 mg/l) FRENTE A BACTERIAS ATÍPICAS en Legionella Mycoplasma Chlamydia pneumophila pneumoniae pneumoniae Claritromicina Telitromicina 0,2 0,01 0,06 < 0,01 < 0,01 < 0,01 0,25 0,50 0,25 Tabla 4. ACTIVIDAD DE TELITROMICINA (CMI 90 en mg/l) FRENTE A MORAXELLA CATARRHALIS (tanto cepas productoras como no productoras de betalactmasas) 0,25-0,5 Claritromicina 0,06 0,12 Azitromicina 0,06 0,12 Telitromicina 0,06 0,12 Tabla 6. ACTIVIDAD DE TELITROMICINA (CMI 90 en mg/l) FRENTE A STREPTOCOCCUS PYOGENES Claritromicina Telitromicina Erictromicina sensible 0,06 0,03 0,06 0,12 0,25 < 0,06 resistente ,25-0,5 REVISTA DE LA SEMG Nº ENERO PÁG

4 mg H A B I L I D A D E S E N P A T O L O G Í A I N F E C C I O S A Ante Streptococcus pyogenes telitromicina tiene una actividad parecida a la de claritromicina y 4 veces superior a la de azitromicina: mantiene esta actividad, incluso, en cepas resistentes a macrólidos (tabla 6). Por todo ello, las indicaciones clínicas de la telitromicina se limitan al tratamiento de las infecciones bacterianas del tracto respiratorio superior e inferior adquiridas en la comunidad; no se aconseja, por ahora, su uso en otros procesos infecciosos. Indicaciones y posología Por lo expuesto hasta ahora, deducimos que telitromicina está indicada para el tratamiento de los procesos infecciosos bacterianos de las vías respiratorias, adquiridos en la comunidad, tales como faringoamigdalitis aguda, sinusitis aguda, exacerbación de la bronquitis crónica y neumonía. Recientemente se han publicado sendos documentos de consenso, con participación de representantes de varias sociedades científicas, sobre el tratamiento antibiótico de la exacerbación de la enfermedad pulmonar obstructiva crónica y de la faringoamigdalitis aguda. En ellos se considera que telitromicina no constituye solo una terapéutica alternativa, sino que en determinadas circunstancias clínicas puede ser un tratamiento de primera elección. En faringoamigdalitis, telitromicina está especialmente indicada cuando los antibióticos beta-lactámicos no son adecuados. En la tabla 7 enumeramos algunas de estas situaciones. Telitromicina se administra en una sola dosis diaria de 800 mg (dos comprimidos juntos). La duración del tratamiento varía según la infección a tratar (tabla 8). Telitromicina en situaciones especiales: - Niños: Telitromicina no está contraindicada en niños. No obstante, como no está totalmente demostrada su seguridad en la infancia, no se han comercializado presentaciones específicas para edades pediátricas y, de momento, sólo está autorizado su uso en mayores de 12 años para las faringoamigdalitis agudas por S. pyogenes como alternativa a los beta-lactámicos. - Ancianos: En pacientes geriátricos no hace falta hacer ajuste de dosis por motivos de edad. - Embarazo y lactancia: No existen datos suficientes para establecer su seguridad en mujeres embarazadas. Por tanto, debe evitarse su empleo durante el embarazo a menos que no exista alternativa. En animales, telitromicina se excreta en la leche en concentraciones 5 veces mayores a la del plasma materno. No hay datos que avalen esta situación en mujeres, por lo que se aconseja no usar telitromicina en madres lactantes. -Insuficiencia hepática: En pacientes con insuficiencia hepática, telitromicina se excreta por vía renal. Por este motivo, no es preciso ajustar la dosis en esta situación a menos que coexista con insuficiencia renal grave. - Insuficiencia renal: En pacientes con insuficiencia renal leve o moderada no es preciso ajustar dosis. En caso de insuficiencia renal grave, es decir, pacientes con aclaramiento de creatinina <30 ml/minuto, debe reducirse la dosis a la mitad. En pacientes sometidos a hemodiálisis se debe administrar la dosis de telitromicina después de cada sesión de diálisis. Tabla 7. INDICACIONES DE TELITROMICINA: SITUACIONES EN LAS QUE LOS BETA- LACTÁMICOS NO SON ADECUADOS PARA EL TRATAMIENTO DE FARINGOAMIGDALITIS - Casos de alergia o intolerancia a los beta-lactámicos. - Dudas sobre el cumplimiento. (Pauta de tratamiento de 5 días con toma única diaria vs. 10 días con tres dosis diarias). - Fracaso terapéutico sospechoso de ser atribuido a etiología por S. pyogenes con crecimiento intracelular. - Posibilidad de infección por microorganismos atípicos o resistentes a beta-lactámicos y macrólidos. Tabla 8. INDICACIONES, POSOLOGÍA Y DURACIÓN DEL TRATAMIENTO CON TELITROMICINA Indicación Duración del tratamiento Faringoamigdalitis aguda 5 días Sinusitis aguda 5 días Exacerbación EPOC 5 días Neumonía adquirida de la 7 a 10 días Comunidad 800 mg / día 36 N º ENERO PÁG REVISTA DE LA SEMG

5 H A B I L I D A D E S E N P A T O L O G Í A I N F E C C I O S A mg Interacciones Conocemos bien las interacciones entre los fármacos que se metabolizan a través de la vía del citocromo P 450 (CYP). La oxidación de estos agentes por el CYP lleva a la formación de complejos que inhiben el metabolismo de los otros fármacos. La telitromicina se metaboliza a través de esta vía y debe ser considerada in vitro como un inhibidor competitivo del CYP3A4 y del CYP2D6. Sin embargo, en estudios realizados en ratas no se ha observado la formación de esos complejos al administrar telitromicina simultáneamente con otros fármacos. También se han llevado a cabo diversos estudios en personas sanas voluntarias y se ha demostrado que el índice de interacciones de telitromicina con otros agentes es relativamente bajo en comparación con los macrólidos clásicos. En la tabla 9 recogemos los datos más interesantes para el médico de Atención Primaria en relación con las interacciones. Efectos secundarios La telitromicina es, generalmente, bien tolerada con independencia de la edad y sexo del paciente. Entre los efectos adversos más comunes cabe citar las náuseas, los vómitos, las cefaleas y el vértigo. En todo caso, son poco frecuentes y sólo excepcionalmente es preciso suspender el tratamiento por este motivo. La incidencia de diarrea durante un tratamiento con telitromicina es baja, muy similar a la de otros antibióticos orales de uso más habitual, y suele tener carácter leve y transitorio. Más raramente puede producirse une elevación transitoria de las enzimas hepáticas. Tabla 9. INTERACCIONES DE TELITROMICINA Telitromicina con... Consecuencias y precauciones a adoptar Antiácidos (1) Anticonceptivos orales Antifúngicos azólidos Ligero aumento de niveles plasmáticos. No requiere ajustar dosis Antihistamínicos H2 Astemizol Benzodiacepinas (2) Debe evitarse su empleo simultáneo con telitromicina Cisaprida Digoxina (3) Interacción mínima, pero conviene monitorizar niveles Ergotamina (4) Riesgo de necrosis en extremidades. Contraindicado su uso simultáneo Estatinas (5) Riesgo de miopatía. No usar sin monitorización. Inmunosupresores (6) Usar bajo monitorización, ajustando la dosis Paroxetina (7) Pimozida Ritonavir Faltan estudios. Utilizar con precaución Teofilina (8) Náuseas y vómitos (9) Terfenadina Warfarina, en estudios realizados con dosis única (9) (1) El estudio se realizó con un preparado comercial de aluminio y magnesio. (2) Se refiere fundamentalmente a midazolam, alprazolam y triazolam. Otras benzodiacepinas como lorazepam o nitrazepam, no se metabolizan por esta vía. (3) Esta interacción no es por la vía del CYP sino por alteración de la flora intestinal. (4) También con otros derivados del cornezuelo de centeno. Produce vasoconstricción severa. (5) Se refiere fundamentalmente a simvastatina, lovastatina y atorvastatina. Otras estatinas como fluvastatina y pravastatina no se metabolizan por esta vía. (6) Se refiere a ciclosporina, tacrolimus y sirolimus. (7) La paroxetina utiliza la vía del CYP 2D6. (8) Los efectos secundarios gastrointestinales se minimizan cuando se administran ambos fármacos con intervalo de 1 hora al menos. (9) No se conoce su efecto empleando dosis repetidas de warfarina REVISTA DE LA SEMG Nº ENERO PÁG

6 mg H A B I L I D A D E S E N P A T O L O G Í A I N F E C C I O S A Ocasionalmente, puede aparecer en el ECG una ligera prolongación del espacio QT, sin que esta circunstancia suponga riesgo de arritmia grave. No se recomienda el tratamiento con telitromicina en pacientes con miastenia gravis. Ésta es una enfermedad rara, manejada habitualmente por los neurólogos. Debido a la alarma que ha suscitado recientemente sobre este aspecto, conviene recordar que sólo se han descrito 10 casos de exacerbación de miastenia gravis en todo el mundo en pacientes tratados con telitromicina y que esta complicación ha sido descrita también en pacientes de miastenia gravis tratados con otros antibióticos como aminoglucósidos, macrólidos y fluoroquinolonas. Telitromicina es un fármaco seguro avalado por el mayor ensayo clínico sobre la seguridad de un antibiótico, realizado en pacientes y por una experiencia mundial que alcanza ya más de de pacientes tratados. RESUMEN La telitromicina es el primer miembro de una nueva e innovadora familia de antibióticos: los ketólidos. Por su mecanismo de acción, espectro antibacteriano y farmacocinética, telitromicina es un antibiótico adecuado para el tratamiento empírico de las infecciones respiratorias adquiridas en la comunidad. Tiene aprobada su indicación para el tratamiento de las faringoamigdalitis agudas, sinusitis agudas, exacerbación de la bronquitis crónica y neumonía adquirida en la comunidad, donde ha demostrado una excelente eficacia clínica y bacteriológica con una tolerancia muy aceptable. Su cómoda posología, la corta duración del tratamiento, su perfil de seguridad y la casi nula inducción de resistencias MLSB, la convierten en una de las mejores alternativas en el tratamiento de las infecciones respiratorias comunitarias. Es de destacar, especialmente, el papel de telitromicina frente a patógenos resistentes a penicilina y eritromicina. BIBLIOGRAFÍA 1.- Ficha técnica de producto. 2.- KETEK. Monografía de producto. Aventis Pharma Ackermann G, Rodloff AC. Drugs of the 21st century: telithromycin (HMR 3647) -the first ketolide. J Antimicrob Chemother Mar;51(3): Alós JI, Aracil B, Oteo J, Gómez-Garcés JL, The Spanish Group for the Study of Infection in the Primary Health Care Setting (IAP-SEIMC). Significant increase in the prevalence of erythromycin-resistant, clindamycin and miocamycin-susceptible (M phenotype) Streptococcus pyogenes in Spain. J Antimicrob Chemother 2003; 51: Álvarez F et al. Segundo documento de consenso sobre uso de antimicrobianos en la exacerbación de la enfermedad pulmonar obstructiva crónica. Rev Esp Quimioterap 2002; Barman Balfour JA, Figgitt DP. Telitromicina. Perfil de un nuevo fármaco. Drugs. 2001; 61(6): Bryskier A et al. Ketolides: New semisyntethetic 14- membered-ring macrolides in Zinner SH, Young LS, Acar JF, Neu HC (eds). Expanding indications for the new macrolides, azalides and streptogramins. Marcel Dekker Inc. New York Cenjor C et al. Documento de Consenso sobre tratamiento antimicrobiano de la faringoamigdalitis. Acta Otorrinolaringol Esp 2003; 54: Drusano G et al. Pharmacodynamic and pharmacokinetic considerations in antimicrobial selection: focus on telithromycin. Clin. Infect. Dis (suppl 3) Dubois J et al. Estudio in vitro de las concentraciones mínimas inhibitorias (CMIs) de telitromicina (HMR-3647), los macrólidos y las quinolonas frente a cepas de Haemophilus, Estreptococos, Estafilococos y Moraxella obtenidos de infecciones del tracto respiratorio superior e inferior y de una aspiración del seno maxilar. 40º ICAAC. Toronto Dubois J et al. Telithromycin: comparative bactericidal activity and postantibiotic effect (PAE) against respiratory pathogens. Poster 96: 5/6. 10th European Congress of Clinical Microbiology and Infectious Diseases (ECCMID). Estocolmo Felmingham D. Microbiological profile of telithromycin, the first ketolide antimicrobial. Clinical Microbiology and Infection, 2001; 7 (suppl 3) Gómez Garcés JL. Nuevos antimicrobianos en Atención Primaria. Los ketólidos. Monografía del Curso de Habilidades en Patología Infecciosa y Antimicrobianos. IAP-SEIMC y SEMG. 2002; 3: Graul A, Castañer J. HMR Drugs of future. 1998; Hammerschlag MR et al. Activity of telithromycin, a new ketolid antibacterial, against atypical and intracellular respiratory tract pathogens J. Antimicrob. Chemother : Hansen LM et al. The macrolide-ketolide antibiotic binding site is formed by structures in domains II and V of 23S ribosomal RNA Mol. Microbiol : Hossam M Yassin et al. Telithromycin: a new ketolide antimicrobial for treatment of respiratory tract infections. Exp Opin Invest Drugs 2001; 10 (2) Norrby SR et al. Efficacy of 5-days telitromycin vs. 10 days penicillin V in the treatment of pharyngitis in adults Abstract th ICAAC. Toronto. 38 N º ENERO PÁG REVISTA DE LA SEMG