Dr. A.J. WALS ZURITA 12 Diciembre 2012 RELACIONES DOSIS-RESPUESTA

Transcripción

1 Dr. A.J. WALS ZURITA 12 Diciembre 2012 RELACIONES DOSIS-RESPUESTA

2 Siguen existiendo dificultades para demostrar una relación entre la dosis y el control local.

3 CURVAS DOSIS RESPUESTA Radiation dose-response curves are of fundamental importance both in practical radiotherapy and as the basis of more theoretical considerations concerning the potential benefit to be gained from modified dose-fractionation schedules or of the effects of dosimetric and biological variability. Quantifying the position and steepness of radiation dose-response curves. Bentzen SM, Tucker SL. Danish Cancer Society, Department of Experimental Clinical Oncology, Aarhus, Denmark. Int J Radiat Biol May;71(5):

4 DEFINICIONES Relación entre una dosis Dosis Respuesta absorbida física y la respuesta biológica resultante Evento específico que puede o Resultado Final no puede ocurrir en un tiempo dado tras la irradiación

5 DOSIS RESPUESTA Control Tumoral Local Toxicidad a Tejidos Sanos Segundos Tumores Hay que definir las relaciones entre una dosis dada y cada RESULTADO relevante

6 Modelos Matemáticos

7 PRIMER ANÁLISIS MODERNO DEL ÍNDICE TERAPÉUTICO HOLTHUSEN 1936 P+ [probabilidad de Curación sin complicaciones] Dosis Optima Clínica = max P+

8 DATOS EMPIRICOS Holthusen, Strahlentherapie 57: , 1936

9 historia Fischer and Moulder (primera referencia. Estad Poisson) 1975 Brahme. (Concepto de Gradiente Normalizado γ) 1984 Bentzen 1992 Bentzen and Tucker 1997 Chappell and Fowler 1994 Hendry and Moore 1985 Khalil et al 1997 Suwinski and Withers 1998 Lind et al 2001 Turesson 1991 Kallman et al 1992 Yaes 1995 Solo se estudió la respuesta tumoral (TCP) sobre la teoría de la Diana Celular Múltiple e Impacto Único

10 historia Los modelos derivados en base a los principios biológicos pueden ajustar muy bien los datos clínicos pero los parámetros utilizados en el ajuste no necesariamente representan la realidad biológica Yaes 1999; Stavrev et al 2001

11 Modelos Biológicos Empíricos Probit Model ( Lyman 1985) recuerdo histórico Derivado de datos de Dosis Tolerancia para distintos volúmenes de órganos Logit Model (Schulthiess 1983) Derivado de datos de Dosis Tolerancia y el Gradiente de la función Dosis-Respuesta (γ)

12 recuerdo histórico Modelos Biológicos Empíricos

13 Modelos Biológicos teóricos Poisson / LQ Model recuerdo histórico Uno de los más usados en radioterapia Kallman-k model Kallman-s model

14 Modelos Matemáticos cual usar? Lo más frecuente Poisson / LQ Model TUMORES Logit Model T. NORMALES Probit Model ( Lyman 1985)

15 Pendiente de la Curva Dosis Respuesta Brahme, 1984, Bentzen and Tucker 1997 ΔP = γ. ΔD D γn 1% variación en la dosis incrementa la respuesta en un γ% ΔD

16 Como Declarar gamma (γ) En el nivel de Respuesta donde la curva logra su máxima pendiente 37% del Nivel de Respuesta para el Modelo Poisson Tumores 50% del Nivel de Respuesta para el Modelo Logístico Tejidos Normales

17 Variación de la Curva Dosis Respuesta según γ P γ=4 γ=3 γ=2 γ=1 γ=5 modelo logístico Dosis

18 Un ejemplo Incrementar la Dosis Total de 66 Gy a 70 Gy en un esquema con fracciones de 2 Gy Incremento de Dosis=6% γ = 1.8 ΔR = γ 50 ΔD D 100 = = La mejora en el control local sería del 10.9%

19 Un ejemplo Incremento de Dosis=6% X γ = 1.8 =10.8% γ es un Multiplicador que convierte un cambio relativo en la dosis en un cambio en la probabilidad de respuesta

20 Variación de γ según el nivel de Respuesta Basic Clinical Radiobiology. 4º ed. M. Joiner and A. van der Kogel.2009

21 Estimación clínica de Gamma Dosis/fracción fija Tumores Bentzen 1994

22 Double Trouble los puntos calientes no solo reciben una mayor Dosis Total, sino también una mayor Dosis por Fracción Formula de Withers EQD 2 = D d + (α / β) 2 + (α / β) γ N = γ d (α / β) + 2 d r (α / β) + d r

23 Double Trouble γ N = γ d (α / β) + 2 d r (α / β) + d r ϒN > ϒd siempre ϒN 2.ϒd dr ϒN ϒd dr

24 en general γtumor <γtej.norm

25 LA VENTANA TERAPÉUTICA

26 LA VENTANA TERAPÉUTICA UTCP = TCP (1 ω NTCP ) i i i

27 EXPRESIONES PARA D50 y γ50 Phys Med Biol Oct 21;47(20): Derivation of the expressions for gamma50 and D50 for different individual TCP and NTCP models. Stavreva N, Stavrev P, Warkentin B, Fallone BG.

28 PROBLEMAS PARA LA ESTIMACIÓN DE LA CURVA Dosis-Respuesta CLÍNICOS DOSIMÉTRICOS ESTADÍSTICOS

29 PROBLEMAS CLÍNICOS PARA LA ESTIMACIÓN DE LA CURVA D-R Análisis mediante métodos estadísticos actuariales evaluación y gradación distinta según endpoints Dosis Total recibida < Dosis Prescrita Definir reacción normal y reacción excesiva Establecer Sistema de puntuación RTOG/EORTC; LENT-SOMA CTCAE v3 WHO

30 NECESIDAD DE MEDIR Y REGISTRAR LA TOXICIDAD

31 NECESIDAD DE MEDIR Y REGISTRAR LA TOXICIDAD Proporcionar al paciente información adecuada de las complicaciones asociadas al TTO

32 NECESIDAD DE MEDIR Y REGISTRAR LA TOXICIDAD Proporcionar al paciente información adecuada de las complicaciones asociadas al TTO Facilitar el manejo apropiado

33 NECESIDAD DE MEDIR Y REGISTRAR LA TOXICIDAD Proporcionar al paciente información adecuada de las complicaciones asociadas al TTO Facilitar el manejo apropiado Mejorar el apoyo multidisciplinario

34 NECESIDAD DE MEDIR Y REGISTRAR LA TOXICIDAD Proporcionar al paciente información adecuada de las complicaciones asociadas al TTO Facilitar el manejo apropiado Mejorar el apoyo multidisciplinario Permitir la modificación en el régimen de TTO

35 NECESIDAD DE MEDIR Y REGISTRAR LA TOXICIDAD Proporcionar al paciente información adecuada de las complicaciones asociadas al TTO Facilitar el manejo apropiado Mejorar el apoyo multidisciplinario Permitir la modificación en el régimen de TTO Facilitar el desarrollo de Test Predictivos

36 PROBLEMAS DOSIMÉTRICOS PARA LA ESTIMACIÓN DE LA CURVA D-R IMPLICAN UNA DESCRIPCIÓN DETALLADA DEL TRATAMIENTO UNA GARANTÍA DE CALIDAD DE LOS PROCEDIMIENTOS EMPLEADOS SE REQUIERE UNA EVALUACIÓN APROPIADA DE PUNTOS DE REFERENCIA DOSIMÉTRICOS DE RELEVANCIA BIOLÓGICA

37 PROBLEMAS DOSIMÉTRICOS PARA LA ESTIMACIÓN DE LA CURVA D-R Dosis prescrita no representa la dosis absorbida por los tejidos normales y órganos La distribución de dosis en tejidos normales a menudo son altamente NO uniformes con las modernas técnicas (IMRT)

38 PROBLEMAS DOSIMÉTRICOS PARA LA ESTIMACIÓN DE LA CURVA D-R Dosis prescrita no representa la dosis absorbida por los tejidos normales y órganos La distribución de dosis en tejidos normales a menudo son altamente NO uniformes con las modernas técnicas (IMRT) CONVERSIÓN A DOSIS EQUIVALENTE

39 PROBLEMAS ESTADÍSTICOS PARA LA ESTIMACIÓN DE LA CURVA D-R Elección de un método estadístico valido y apropiado Especificar los test y limites de confianza de los parámetros estimados reflejar la potencia estadística los métodos para la cuantificación fiable de los efectos de los tejidos normales se han convertido en un elemento clave para avanzar en el tratamiento del cáncer Semin Radiat Oncol Jul;13(3): Normal tissue effects: reporting and analysis. Bentzen SM, Dörr W, Anscher MS, Denham JW, Hauer-Jensen M, Marks LB, Williams J.

40 Implicaciones Clínicas de Gamma Multiplicador para convertir las incertidumbres de Dosis en Incertidumbres en Respuesta Importante en el Diseño de Ensayos Clínicos Un factor crucial en el cálculo del tamaño de un Ensayo es la pendiente de la curva dosis-respuesta tanto para los tumores y los tejidos normales... Radiother Oncol Jul;32(1):1-11. Radiobiological considerations in the design of clinical trials. Bentzen SM.

41 Implicaciones Clínicas de Gamma Variabilidad de los parámetros biológicos entre pacientes HOMOGENEO HETEROGENEO Int. J. Radiation Oncology Biol. Phys., Vol. 41, No. 3, pp , 1998

42 Implicaciones Clínicas de Gamma Variabilidad de los parámetros biológicos entre pacientes Respondedores Sensibles Respondedores Normales Se puede incrementar la dosis en 3.1 Gy sin incrementar la toxicidad, al excluir a los pacientes Respondedores Sensibles Bentzen. Radiotherapy and Oncology 43 (1997)

43 Implicaciones Clínicas de Gamma Variabilidad de los parámetros biológicos entre pacientes Respondedores Sensibles Respondedores Normales Se puede incrementar la dosis en 3.1 Gy sin incrementar la toxicidad, al excluir a los pacientes Respondedores Sensibles Bentzen. Radiotherapy and Oncology 43 (1997)

44 Implicaciones Clínicas de Gamma Nivel aceptado de complicación=5% Escalada de Dosis 10% es posible si: Bentzen. Radiotherapy and Oncology 43 (1997)

45 Implicaciones Clínicas de Gamma Nivel aceptado de complicación=5% Escalada de Dosis 10% es posible si: Se retiran el 9% de pts Sensibles para γ=2 Bentzen. Radiotherapy and Oncology 43 (1997)

46 Implicaciones Clínicas de Gamma Nivel aceptado de complicación=5% Escalada de Dosis 10% es posible si: Se retiran el 9% de pts Sensibles para γ=2 Se retiran el 27% de pts Sensibles para γ=4 Bentzen. Radiotherapy and Oncology 43 (1997)

47 MODELOS PROBABILIDAD COMPLICACION TEJIDO SANO Lyman JT. Complication probability as assessed from dose-volume histograms. Radiat Res Suppl. 1985;8:S13-9 requisito: irradiación uniforme! Burman, C., Kutcher, G. J., Emami, B., and Goitein, M. Fitting of normal tissue tolerance data to an analytic function. Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys. 21, pp (1991).

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49 En tratamientos de radioterapia la distribución de dosis en un órgano es siempre NO UNIFORME

50 Paso de Distribución de Dosis No Homogenea a Dosis Uniforme Equivalente REDUCCIÓN DE DVH Obtención de parámetro monodimensional CALCULO DE NTCP

51 REDUCCIÓN DE DVH Lyman (5) Interpolación lineal V(1); D i Kutcher (3) Volumen Efectivo V(eff); D max Kutcher GJ, Burman C.Calculation of complication probability factors for non-uniform normal tissue irradiation: the effective volume method. Int J Radiat Oncol Biol Phys Jun;16(6):

52 Lyman-Kutcher-Burman (LKB) model Int J Radiat Oncol Biol Phys May 15;21(1): Histogram reduction method for calculating complication probabilities for three-dimensional treatment planning evaluations. Kutcher GJ, Burman C, Brewster L, Goitein M, Mohan R. Este método asume que cada volumen fraccional seguirá la mismas relaciones dosis-volumen que todo el órgano

53 Problema de los modelos Se basan en el análisis de HDV NO TIENEN EN CUENTA LA DISTRIBUCIÓN ESPACIAL DE LA DOSIS EN EL OAR Bradley et al. Int J Radiat Oncol Biol Phys November 15; 69(4):

54 A Nomogram to Predict Radiation Pneumonitis, Derived from a Combined Analysis of RTOG 9311 and Institutional Data Bradley et al. Int J Radiat Oncol Biol Phys November 15; 69(4): RP risk = logistic fn{ (0.11 MLD) (2.8 GTV SI position)}

55 A Nomogram to Predict Radiation Pneumonitis, Derived from a Combined Analysis of RTOG 9311 and Institutional Data Bradley et al. Int J Radiat Oncol Biol Phys November 15; 69(4): RP risk = logistic fn{ (0.11 MLD) (2.8 GTV SI position)}

56 RESUMEN.1 La probabilidad de un efecto va de 0 a 100% no hay dosis tolerancia ni dosis tumoricida la pendiente de la curva dosis-respuesta se puede cuantificar mediante el valor de γn

57 RESUMEN.2 los valores de γ50 (2-6) para endpoint de tejidos respuesta lenta son mayores que los valores de γ50 ( ) para tumores escamosos El doble Problema γn es mayor que γd

58 RESUMEN.3 La heterogeneidad dosimétrica y biológica hacen la Curva Dosis-Respuesta más baja Los Modelos de NTCP s no están validados clínicamente y no deben ser usados para la toma de decisiones clínicas