Se determina que la utilización de la mejor evidencia científica es la metodología más idónea para la elaboración de guías clínicas.

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1 TRATAMIENTO HORMONAL SUSTITUTIVO AVANCES EN EL CUIDADO DE LA SALUD DE LA MUJER Dr. Francisco A. Cóppola (1) Dr. José A. Nader (2) (1) Prof. Adj. Clínica Ginecotocológica "C" Ex -asistente de Clínica Endocrinológica. (2) Ex asistente de Clínica Ginecotocológica "A" Docente Clínica Ginecotocológica "C" Correspondencia: Resumen Recientes publicaciones han creado debate sobre el tratamiento hormonal del Climaterio. Con el objetivo de revisar y actualizar el tema, estimulando la discusión científica, se utilizo la base de datos de MEDLINE así como las recomendaciones hechas hasta el momento de las principales sociedades científicas de EUA. Los datos actuales permiten desaconsejar el uso prologado de EC-MPA (estrógenos conjugados/medroxiprogesterona acetato) por ser desfavorable el balance entre el riesgo y el beneficio. Se determina que la utilización de la mejor evidencia científica es la metodología más idónea para la elaboración de guías clínicas. Summary Recent publications have created a debate about hormonal treatment of menopause. With the objective of reviewing the state -of-the-art of this topic, and to stimulate scientific discussion, we have used the MEDLINE database as well as the recommendations made by main scientific societies of USA. The current data allow us to advice not to use EEC-MPA for a long period of time, since the balance between risk and benefit is unfavorable. It is determined that the use of the best scientific evidence is the more suitable methodology for the elaboration of clinical guides. INTRODUCCIÓN Afortunadamente ha salido a luz la discusión de los riesgos y beneficios de la TRH en el climaterio. La persistente duda motivó al NIH a impulsar estudios tendientes a aclararlas. Recientemente se publicaron nuevos estudios que cuestionan el tratamiento hormonal y que motivaron el siguiente análisis. Objetivos 1) Revisión y actualización de los datos disponibles sobre el tratamiento del climaterio 2) estimular la discusión científica sobre el tema 3) Sentar las bases metodológicas para una revisión sistemática que concluya en la elaboración de guías clinicas. Métodos Se revisaron los trabajos científicos disponibles en la base de datos MEDLINE. Se tuvieron en cuenta las recomendaciones de las siguientes sociedades científicas de los EEUU N.A.M.S.: The North American Menopause Society

2 A.H.A.: American Heart Association, N.O.F.: National Osteoporosis Foundation Se consultó: N.I.H.: National Institutes of Health Clinical Trials de USA, W.H.O.: World Health Organization N.I.C.: National Cancer Institute Wyeth Pharmaceuticals F.D.A.: US Food and Drug Administration Se siguió el criterio de la mejor evidencia científica, tomando en cuenta fundamentalmente los estudios aleatorizados y controlados por ser los de mayor peso científico. BENEFICIOS Y RIESGOS DE LA TERAPIA DE REEMPLAZO HORMONAL USO NO PROLONGADO DE T.R.H Los recientes avances en el conocimiento en climaterio imponen una revisión de las estrategias de tratamiento que se llevan a cabo. Según la OMS, la perimenopausia es el período de la vida, entre 2 y 8 años previos a la última menstruación y que persiste por un año después de la misma.(1) La perimenopausia se inicia cuando son objetivables los eventos clínicos y endocrinológicos, siendo la edad promedio de la menopausia de 50 años. El considerar a todas las pacientes próximas a los 40 años como premenopáusicas conlleva, en la mayoría de las veces, a un exceso terapéutico. Contrariamente al concepto clásico, lo más común es que transcurran por períodos oscilantes de hiperestrogenismo y no sea necesario el uso rutinario de estrógenos(2). En el período premenopáusico no se asiste a un descenso paulatino del nivel estrogénico, (concepto que implica una actitud terapéutica). Los niveles de estradiol se mantienen normalmente en un rango normal o elevado, con oscilaciones frecuentes y, en algunos casos, niveles similares al embarazo precoz (3) (4). Lo que está indicado más frecuentemente en esta etapa son los gestágenos. La historia natural de las tuforadas es muy variable, desde algunos meses hasta varios años después de la menopausia. Tuforadas, sudoración e insomnio son comunes en este período y los estrógenos son la terapia más efectiva para los síntomas vasomotores.(5) (6) En pacientes ooforectomizadas, estos síntomas son más intensos.(7) La H.T.R. no debe ser usada para el tratamiento de la depresión mayor,(8) pero puede mejorar algunos síntomas depresivos menores, al suprimir las tuforadas y mejorar el sueño(9). Para el tratamiento de estos síntomas, todas las vías de administración y todos los tipos de estrógenos son igualmente eficaces(10) Algunas mujeres, especialmente las jóvenes ooforectomizadas, requieren dosis altas de estrógenos. Sin embargo, muchas mujeres con síntomas climatéricos al momento de la menopausia, requieren dosis bajas (25 mg de estradiol transdérmico, 0,3 mg. de estrógenos conjugados)(11) o 1 mg de valerianato de estradiol. En contraste con los marcados beneficios de la T.R.H. en mujeres jóvenes sintomáticas, es dudoso que esta terapia mejore la calidad de vida en mujeres en la postmenopausia alejada o en mujeres asintomáticas.(12) No hay evidencia que la T.R.H. sea efectiva para otros síntomas, como pérdida de memoria y disminución de la libido (13) Los nuevos moduladores selectivos (raloxifeno) exacerban estos síntomas por lo que no son útiles para este fin. (14) (15) Éstas, así como otras condiciones, se minimizan cuando la T.R.H. se emplea por corto tiempo. Si el tratamiento es interrumpido antes de los cinco años, no hay evidencia de que se incremente el cáncer de mama. (16) (17) USO PROLONGADO DE HTR Salud cardiovascular. Se estimuló el uso de la T.R.H. con el objetivo de prevenir la enfermedad cardiovascular (I.A.M., A.V.E., etc.),lo cual se

3 originó por los resultados de múltiples estudios observacionales y está fundamentado también en la mejoría del perfil lipídico, de función endotelial y del enlentecimiento de la evolución de ateroesclerosis en animales(18) En el año 1991 la Dra. Barret CONNOR fue la primera en alertar que estas conclusiones eran sacadas de estudios con graves errores metodológicos(19) Básicamente estos estudios comparaban grupos muy diferentes. Por un lado personas que no eran usuarias de salud, y por otro, pacientes bajo asistencia médica, a las que no solo se les administraban estrógenos y progesterona sino que, además, se les aconsejaba ejercicio, dieta, dejar de fumar y otras medidas higiénico dietéticas.(20) Sin embargo, estos resultados no se ven reflejados en estudios clínicos aleatorizados. La asignación aleatorizada al uso de la hormona en un ensayo clínico elimina éstas y otras diferencias entre los grupos y es la razón por la estos ensayos son más fiables que los estudios de observación. Para abreviar, ningún ensayo aleatorizado de terapia hormonal mostró una reducción del riesgo de eventos coronarios, en ningún grupo de mujeres posmenopáusicas. Se demostró que la adherencia a las indicaciones médicas era un fuerte marcador de bajo riesgo coronario, incluso cuando era con placebo (Coronary Drug Project, 1980) (21) El H.E.R.S (heart and estrogen/progestin replacement study), aleatorizado, controlado, doble ciego, diseñado para prevención secundaria, en 2763 pacientes a cuatro años, no mostró beneficios, por el contrario, hubo un 50% de incremento del riesgo en el primer año.(22) La falta de evidencia clínica sobre los beneficios cardiovasculares, llevó a que la American Heart Association revisara las recomendaciones sobre la TRh y la desaconseje con ese fin.(23) Otros estudios apoyaron estas mismas conclusiones (24) (25) (26) Recientemente, se publicó la extensión del HERS II a un seguimiento de 6.8 años confirmando los hallazgos iniciales.(27) El mayor estudio sobre los efectos a largo plazo de la TRH, el WHI (Women's Health Initiative), que fue financiado por el NIH de EEUU está en curso, y fue planeado para finalizar en el año 2006 con más de 160 mil pacientes, lleva actualmente más de 27 mil. Prospectivo y aletorizado, este estudio contempla a pacientes con estrógenos y progestágenos (estrógenos conjugados de equino + acetato de medroxiprogesterona) contra placebo y pacientes histerectomizadas con estrógeno sólo (estrógenos conjugados de equino) contra placebo y estudia beneficios y riesgos a largo plazo. El enorme número de pacientes y el diseño determinan resultados con estrechos intervalos de confianza. El comité de seguridad y seguimiento del estudio WHI discontinuó el grupo de pacientes con estrógeno-progestágenos transcurridos 5.2 años, a la luz de los resultados negativos cardiovasculares y otros.(28) TABLA 1

4 A la luz de esta evidencia, es claro que en pacientes no histerectomizadas, la TRH combinada no aportó beneficio cardiovascular a largo plazo y aún aumentó el riesgo, tanto en pacientes con ECV establecida o sin ella. En relación con el raloxifeno y la salud cardiovascular, los resultados obtenidos del estudio MORE (Multiple Outcomes of Raloxifene Evaluation), no evidenciaron protección.(29) Este estudio fue diseñado para valorar el efecto de protección ósea como evento primario. Un nuevo estudio ha sido diseñado para investigar los efectos del raloxifeno en salud cardiovascular como evento primario (RUTH) cuyos resultados estarán prontos desde el año 2005 en adelante(30) OSTEOPOROSIS Los estudios de observación sugieren que hay una reducción del 50% del riesgo de las fracturas de cadera y otras, entre mujeres que usan la TRH cuando se las compara con las no usuarias (31) El estudio PEPI (Postmenopausal Estrogen/Progestin Interventions) demostró una reducción de la pérdida ósea en las mujeres postmenopáusicas. Después de 2 a 3 años de tratamiento, se observa un 5% a 7% más, de densidad ósea en la columna, en las mujeres aleatorizadas para TRH, comparadas con placebo.(32) Basado en estos datos los estrógenos fueron durante mucho tiempo la terapia de primera línea para la prevención de fracturas osteoporóticas. Están aprobados por la F.D.A. para la prevención de la osteoporosis y no para su tratamiento por lo que con este fin y a largo plazo, debe de ser ininterrumpido en los EEUU. En estos meses aparecieron los resultados de estudios aleatorizados que aportaron datos de suma importancia. Estos estudios, a pesar de ser costosos y de requerir tiempo y metodologías adecuadas, evitan daño, determinando aportes inobjetables para la salud (HERS, HERSII, WHI, MORE. etc). En ese sentido, el estudio HERS, diseñado para eventos cardiovasculares, estudió fracturas como evento secundario en mujeres que tomaron ECE/MPA, para una media de 4.1 años de seguimiento. El riesgo era similar con TRH y con placebo para cualquier tipo de fractura.(33) La National Osteoporosis Foundation, recomienda(34) el uso de vitamina D y calcio y no TRH, a menos que el T score sea (-)2 por densitometría. Se basan en que el efecto protector de la TRH sobre la osteoporosis se observa en pacientes con riesgo

5 establecido de fracturas (fractura anterior, T score (-) 2). La continuación del estudio inicial, (HERSII(35) julio 2002), durante 6.8 años tampoco mostró prevención de fracturas. Sin embargo, hay que considerar que las pacientes estudiadas no tenían osteoporosis ni riesgo de la misma, pero en el WHI se cambió este concepto. La terapia combinada de ECE-MPA es capaz de reducir significativamente el riesgo de fractura de cadera y columna en una población de bajo riesgo, aunque es débil el factor protector. Tanto el WHI como otros estudios comprobaron la eficacia del tratamiento hormonal para prevenir fracturas, pero debe hacerse un balance riesgo beneficio. TABLA 2,3 y 4 La efectividad del raloxifeno para reducir el riesgo de fracturas fue establecido en el estudio MORE, doble ciego, aleatorizado, controlado con 7705 mujeres posmenopáusicas con osteoporosis. Resultó efectivo para disminuir el riesgo de fractura de columna en un 40 % apoximadamaente, pero la efectividad para reducir fracturas de cadera y otras, no fue demostrada. Los bifosfonatos han demostrado, en estudios aleatorizados, que preservan la densidad mineral ósea igual o mejor que los estrógenos y reducen el riesgo de fracturas en mujeres osteoporóticas (36) (37) (38) Se asocian a síntomas gastroesofágicos, a veces sin otros efectos adversos (39) TROMBOEMBOLISMO La administración de ECE provoca la elevación de marcadores de la coagulación como el factor Xa, el tiempo de protrombina y la acción de la trombina sobre el fibrinógeno a mujeres sanas, en forma estadísticamente significativa. La reducción de los niveles de antitrombina III y proteina S es dosis dependiente, lo que contribuye a que los estrógenos aumenten la

6 coagulabilidad sanguínea.(40) Consistentes con estos efectos, recientes estudios de observación(41) (42) indican que la TRH se asocia con un incremento del tromboembolismo venoso dos a tres veces mayor. Estos hechos fueron corroborados por el HERS.(43) El HERS II mostró un descenso en el riesgo, lo que verifica el hecho ya señalado de que los eventos trombóticos y tromboembólicos ocurren en el primer periodo. Últimamente el WHI confirmó estas observaciones. TABLA 3 El raloxifeno, sin embargo, incrementa también el riesgo de enfermedad tromboembólica (RR, 3.1; 95% IC, ) LITIASIS BILIAR Otra consecuencia negativa potencial de la TRH, es la litiasis biliar que requiere colecistectomía(44;. Varios estudios de observación señalaron el aumento por 2 o 3 en la aparición de esta patología con TRH. En el HERS se encontró un RR de 1.39, significativamente aumentado para la litiasis biliar que requirió cirugía (IC ) (45) El HERS II 35 no vascular a 6.8 años aumentó estas cifras a un RR 1.70 (IC ). Estos eventos ocurren en el rango de riesgo absoluto de 2 por 1000 pacientes. MAMA Varias líneas de evidencia sugieren que el uso de estrógenos incrementa el riesgo de cáncer de mama. Los estrógenos promueven el crecimiento de tumores en animales(46) (47) e incrementan la proliferación de células cancerosas humanas in vitro (48) Los riesgos epidemiológicos, vinculando la exposición prolongada a estrógenos, así como la asociación de niveles sanguíneos elevados de los mismos con cáncer de mama, sugieren esta asociación (49) El metaanálisis más extenso (de 51 estudios de observación), mostró un incremento del riesgo cuando el uso de estrógenos se prolongó más de cinco años(50) lo que coincide con la información del W.H.I para el uso de estrógenos conjugados combinados con gestágenos. Aun no hay información sobre el uso de estrógenos solos. Si la duración del tratamiento es importante, como parece ser con el riesgo de cáncer de mama, y si además la adherencia al tratamiento disminuye con el tiempo, los resultados a 5 años podrían subvalorar los efectos del tratamiento a largo plazo. Tabla 4 En el estudio HERS y su extensión, el HERS II, no se evidenció un aumento del riesgo del cáncer de mama, porque probablemente, como lo señala el estudio WHI, el aumento del riesgo es débil y se necesita mayor cantidad de población para hacerlo evidente. En conjunto, los resultados del estudio WHI son consistentes con la mayoría de las publicaciones en los efectos de ECE-MPA con la duración del uso y el cáncer de mama. En el estudio MORE, diseñado para investigar la acción sobre el hueso del raloxifeno se observó, como evento secundario, una disminución en el riesgo de cáncer de mama. La incidencia de cáncer de mama en el grupo tratado con raloxifeno se redujo en un 62 %, con un RR de 0.38 y un IC 95% de Se trataba de una población con bajo riesgo. Para confirmar estos hallazgos y compararlos con el tamoxifeno, se diseñó un estudio específico -STAR- con resultados prometidos para el año 2006, y parece claramente evidente que será un baluarte fundamental para establecer los beneficios de estas drogas en la incidencia del cáncer de mama FunciÓn cognitiva En el caso de la función cognitiva los estudios de observación también sugerían beneficios.(51) y protección contra la demencia (52) Sin embargo estos hallazgos no fueron constantes (53) (54) Los estudios aleatorizados y controlados nunca confirmaron estos hechos(55) (56)por lo que no es recomendable la terapia con este fin. Conclusiones La TRH tiene efectos beneficiosos en pacientes sintomáticas. Las más beneficiadas son las más jóvenes. La protección ósea es beneficiosa en la población de riesgo de fractura. Se dispone de otra medicación no hormonal igualmente efectiva y con menos efectos secundarios y riesgos a largo plazo.

7 Los estrógenos conjugados combinados con medroxiprogesterona, no tienen efecto protector cardiovascular a largo plazo en ningún tipo de pacientes. La asociación estro progestínica estudiada, tiene efecto negativo con aumento del riesgo de enfermedad trombo embólica, fundamentalmente en el inicio del tratamiento y se asocia a un incremento de litiasis biliar que aumenta con el tiempo. El uso de TRH combinada estudiada en el WHI, durante más de cuatro años, se asoció a un aumento del riesgo de cáncer de mama. El uso de estrógenos sin gestágenos en el estudio WHI, en pacientes histerectomizadas no se asoció a un aumento del riesgo enfermedad cardiovascular ni a cáncer de mama. Comentarios: Cómo deben reaccionar los médicos y las pacientes que toman una combinación de EEC-MPA a los resultados de este estudio? La lectura del riesgo relativo como si fuera un riesgo absoluto, lleva a una interpretación errónea y alarmante, que es lo que ocurrió con los comentarios de prensa. El riesgo absoluto de daño a una sola mujer es muy pequeño. Cuando el riesgo aumentado por la combinación de EEC-MPA es en mujeres que toman la droga durante un año, (deben usarse para registrar los riesgos absolutos), habrá 7 eventos coronarios, 8 casos más de cáncer de mama, 8 AVE, y 8 TEP, así como 6 cánceres menos colorrectales y 5 fracturas menos de cadera. No obstante, al contar todos los eventos durante los 5.2 años del ensayo, el número de exceso de eventos en el grupo de droga activa era 100 por (o 1 en 100 mujeres). Éste todavía es un riesgo pequeño, pero demuestra que se incrementa, cuando la terapia se prolonga en el tiempo. Además, el propósito final de las mujeres sanas que toman EEC-MPA a largo plazo es conservar la salud y prevenir la enfermedad. Los resultados de este estudio proporcionan una fuerte evidencia de que sucede lo contrario, aún cuando el riesgo absoluto sea bajo. Dados estos resultados, es recomendable dejar de prescribir esta combinación para el uso a largo plazo. Cómo pueden entonces las mujeres protegerse contra la osteoporosis? Hay varias estrategias alternativas, una de las cuales -el raloxifeno- es aparentemente capaz de prevenir el cáncer de mama en una proporción significativa. Sin embargo, puede agravar los síntomas climatéricos, los efectos cardiovasculares no están claros y el TEP aumenta. Otros métodos se han mostrado efectivos, tales como medidas dietéticas e higiénicas, el aporte de calcio, la vitamina D y los antirreabsortivos. Durante cuánto tiempo se pueden usar sin mayores riesgos los EEC-MPA para el manejo de los síntomas menopáusicos? El estudio WHI no responde directamente esta pregunta, pero parece prudente aconsejar el uso durante corto tiempo (1 año), lo cual debe balancearse con la severidad de los síntomas y cómo afecten éstos a la calidad de vida. No hay dudas que se debe ser cauteloso al recomendar estrategias preventivas medicamentosas que impliquen tratamientos prolongados basados en estudios de observación. Si existe daño, aunque éste no se dé en términos absolutos en una frecuencia muy alta, como el número de pacientes tratadas es muy numeroso puede constituir un problema desde el punto de vista de Salud Pública. A la luz de los datos disponibles, se hace imprescindible la autocrítica, la revisión y la elaboración de guías clínicas. La medicina basada en la evidencia se presenta como el instrumento más útil para desarrollar estas guías de tratamiento. La sistemática para tal fin está debidamente estudiada y determinada, instrumento bajo el cual, por ejemplo, se basan la NAMS y la FDA para sus recomendaciones(57) (58) BIBLIOGRAFÍA

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