FRONTERAS DE LA FARMACOLOGIA Y USO RACIONAL DE LOS ANTIMICROBIANOS EN MEDICINA VETERINARIA

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1 FRONTERAS DE LA FARMACOLOGIA Y USO RACIONAL DE LOS ANTIMICROBIANOS EN MEDICINA VETERINARIA La farmacología en el siglo XX Luis Ocampo 1 Héctor Sumano 1 Lilia Gutiérrez 1 En el inició del siglo XX, la química sintética revolucionó la industria farmacéutica y la farmacología. Iniciaron su aparición nuevos fármacos sintéticos como los barbitúricos y anestésicos locales, así como lo era de la quimioterapia antimicrobiana con el descubrimiento por Paul Ehrlich en 1909 de los compuestos arsenicales para el tratamiento de la sífilis. Posteriormente en 1935 se descubrieron las sulfonamidas por Gerhard Domagk y las penicilinas durante la segunda guerra Mundial. Estos pocos ejemplos, ponen de manifiesto el crecimiento de la química sintética y el surgimiento de la química de productos naturales, revitalizando la terapéutica en la 1ª mitad del siglo XX, estableciéndose la verdadera identidad de la farmacología y su estatus entre las ciencias biomédicas. En paralelo con esta proliferación de moléculas terapéuticas, también la fisiología hizo un rápido progreso en particular, lo relacionado con los mediadores químicos, se descubrieron muchas hormonas, neurotransmisores, mediadores de la inflamación con la cual se estableció un nexo común entre la fisiología y la farmacología. El concepto de receptor para los mediadores químicos fue propuesto por primera vez por Langley en 1905, siendo un tema constante hoy día en la farmacología. El concepto de receptor y la tecnología que se desarrolló para ello, han tenido un impacto masivo en el descubrimiento de fármacos y en la terapéutica. Asimismo, el descubrimiento y estudio de las enzimas, así como las rutas o vías bioquímicas, han proporcionado más elementos para la comprensión del efecto de los fármacos. Principios terapéuticos alternos La medicina moderna se apoya principalmente en los fármacos como su principal herramienta para la terapéutica. Antes de las aproximaciones con base científica, se intentó de manera repetida el construir sistemas terapéuticos, muchos de los cuales, produjeron peores resultados que el empirismo puro. Uno de ellos fue la alopatía. Los remedios incluían a eméticos y purgantes, que se utilizaban hasta que el síntoma dominante desaparecía. Muchos pacientes murieron por este tratamiento y, en respuesta Hahnemann introdujo la homeopatía en el siglo XIX. 1 Departamento de Fisiología y Farmacología de la Facultad de Medicina Veterinaria y Zootecnia de la Universidad Nacional Autónoma de México

2 Los sistemas terapéuticos actuales que tienen una base que descansa fuera del dominio de la ciencia, están ganando terreno bajo los términos de Medicina Alterna u holística. La mayoría de ellas rechaza el modelo médico, el que atribuye la enfermedad a un desarreglo de la función normal que se puede definir en términos bioquímicos o estructurales, detectados por medios objetivos y beneficiados por intervenciones químicas o físicas apropiadas. En su lugar, se enfocan principalmente en el malestar subjetivo, el que puede estar asociado o no con la enfermedad. Biotecnología emergente En años recientes, la biotecnología emerge como la principal fuente de nuevos agentes terapéuticos en la forma de anticuerpos, enzimas y varias proteínas de regulación, incluyendo hormonas, factores del crecimiento y citocinas. Aunque estos productos (biofarmaceúticos), se producen generalmente por ingeniería genética, más que por química sintética, los principios farmacológicos, en esencia, son los mismos que para los fármacos convencionales. Viendo a futuro, las terapias gene - y - basada en células, aunque aún están en su fase de inicio, enforncarán la terapia hacia nuevos derroteros. Los principios que gobiernan el diseño, liberación y control de genes de funcionamiento artificial introducidos al cuerpo, son muy diferentes de las terapéuticas con base en fármacos y requerirán una base conceptual diferente. La farmacología de hoy Al igual que otras disciplinas biomédicas, los límites de la farmacología, no están bien definidas, ni son constantes. En la figura 2, se muestra la estructura de la farmacología, como se encuentra hoy. Estando en el renglón principal varios compartimentos (neurofarmacología, inmunofarmacología, farmacocinética, etc.) Biotecnología En un principio, se refería a la producción de fármacos u otros productos por medios biológicos (ej. Producción de antibióticos a partir de microorganismos o producción de anticuerpos monoclonales). Actualmente, en la esfera biomédica, la biotecnología se refiere principalmente a la tecnología del ADN recombinante para una amplia variedad de propósitos incluyendo, la fabricación de proteínas terapéuticas, de diagnóstico, genotipificación, producción de animales transgénicos, etc. Farmacogenética Se refiere el estudio de la influencia genética en la respuesta a los fármacos. En un inició, la farmacocinética se enfocó a las reacciones de idiosincrasia familiares, en donde los individuos afectados mostraban una respuesta anormal a determinada clase de fármacos. Ahora cubre, variaciones más amplias de las respuestas a los fármacos, en donde la base genética es más compleja, Farmacogenómica

3 Este término reciente se traslapa con la farmacogenética, describe el uso de la información genética para guiar en la elección de la terapia sobre bases individuales. La base es que las diferencias entre individuos en su respuesta a los fármacos se puede predecir a partir de su mapeo genético. Bajo este principio, el descubrir que variaciones de genes específicos están asociados con una buena o mala respuesta terapéutica a un fármaco en particular, con lo cual se podría diseñar una elección terapéutica individual con base a su genotipo individual. Es en esencia, una rama de la farmacogenética. Farmacoepidemiología Se refiere al estudio del efecto de los fármacos a nivel de la población. Incluye la variabilidad del efecto de los fármacos entre individuos en una población y entre poblaciones. En un tópico cada vez más importante sobre todo para las autoridades a cargo de la regulación de los fármacos quienes finalmente decidirán si se aprueba o no un nuevo medicamento para uso terapéutico. Farmacoeconomía Esta rama de la economía de la salud ayuda a cuantificar en términos económicos el costo y beneficio de los medicamentos que se utilizan de forma terapéutica. Se originó a partir de la preocupación de los gobiernos para proporcionar cuidados a la salud a partir de los impuestos, por lo que las autoridades solicitan el análisis económico, así como evidencia del beneficio individual para autorizar el registro. USO RACIONAL DE LOS FARMACOS En los últimos años se han producido cambios importantes en la terapia antimicrobiana. Existen nuevos fármacos y, es mucho más amplia la base de datos acerca de la farmacocinética específica de especie, también se cuenta con información reciente de los antimicrobianos disponibles en Medicina Veterinaria, que permite una dosificación más precisa, pero sin duda uno de los eventos que ha cobrado mayor interés, es sobre la presencia de residuos de fármacos en subproductos de origen animal así como el fenómeno de desarrollo de resistencia bacteriana a los mismos. Es por ello, que el uso racional de los fármacos es de vital importancia en la actividad profesional del médico veterinario. Cuando se desea establecer un régimen antimicrobiano racional, se deben considerar las siguientes preguntas: 1. El diagnóstico formulado realmente requiere de una terapia antimicrobiana? 2. Qué microorganismos son los más probables que estén involucrados? 3. Cuál es la sensibilidad antimicrobiana in vitro? 4. En que parte del cuerpo o tejido se localiza la infección? El fármaco puede llegar a ese sitio? 5. Podrá ser efectivo el fármaco en el medio ambiente local del microorganismo? 6. Qué formulación y régimen de dosificación mantendrá una concentración antimicrobiana adecuada durante el tiempo que dure el tratamiento?

4 7. Cuáles son las reacciones adversas que se pueden presentar? Los beneficios superan los riesgos? 8. Puede el producto afectar la calidad de la canal? Si se usa de manera distinta a la indicada podrá determinar el tiempo de retiro adecuado? El diagnóstico se debe establecer, antes de iniciar cualquier terapia. No siempre es necesario el cultivar las muestras de todos los pacientes con problemas infecciosas con el fin de identificar al microorganismo involucrado. Con frecuencia, el clínico puede basar su diagnóstico en su experiencia clínica con bases previas. Los signos de algunas enfermedades infecciosas son tan obvios, que la necesidad de una identificación microbiológica es mínima; aunque, en el caso de ciertas enfermedades infecciosas de causa desconocida o atribuidas a microorganismos con una sensibilidad antimicrobiana irregular, no hay sustituto para el aislamiento e identificación del agente causal. En estos casos, se debe iniciar la terapia mientras se tienen los resultados del laboratorio con un fármaco de amplio espectro de actividad. Sin embargo, se debe tener en mente que, los fármacos de amplio espectro por lo general, son más tóxicos y más caros. El uso de antimicrobianos en infecciones leves, estimula, el desarrollo de resistencia. Diseño de un Régimen de dosificación Antimicrobiano. El éxito de una terapia antimicrobiana se basa en la administración de dosis de fármacos capaces de destruir a los patógenos en el sitio de la infección o de suprimirlos lo suficiente como para que el sistema inmune los pueda eliminar. La relación entre el huésped, la bacteria y el fármaco puede ser muy compleja, se asume que las elevadas concentraciones plasmáticas, son ventajosas en el sentido de que las grandes cantidades del fármaco podrán difundir a los diferentes tejidos y fluidos del organismo logrando una mayor efectividad. Por lo general, la difusión del fármaco del plasma a los tejidos extravasculares depende del tamaño molecular, liposolubilidad, pka del fármaco, ph local, mecanismos de transporte celular específicos y grado de unión a las proteínas plasmáticas. A la menor concentración del fármaco que inhibe el crecimiento bacteriano, se denomina Concentración Mínima Inhibitoria (CMI) y la concentración más baja de fármaco que mata al 99.9% de las bacterias, es la Concentración Mínima Bactericida (CMB). Las CMI s se utilizan para determinar la dosis del fármaco, con el fin de lograr concentraciones sanguíneas y tisulares que excedan la CMI in vitro para un patógeno. La sensibilidad antimicrobiana se basa en los siguientes criterios: CMI > concentración local del fármaco = sin efecto = resistente (R) CMI = concentración local del fármaco = dudoso = intermedio (I) CMI < concentración local del fármaco = exitoso = susceptible (S) Antimicrobianos Bactericidas vs. Bacteriostáticos Es común clasificar a los antimicrobianos como bactericidas o bacteriostáticos. Si la relación de la CMB con la CMI es pequeña (< 4 a 6), se le considera al fármaco como bactericida y, si es posible obtener concentraciones que matarán al 99.9% del microorganismo expuesto. Si la

5 relación de la CMB con la CMI es amplia, no será posible administrar dosis seguras del fármaco para matar al 99.9% de las bacterias y, en este caso, se le considera como bacteriostático. Efecto Posantibiótico (EPA) Para algunas interacciones bacteria-fármaco, el crecimiento bacteriano permanece suprimido durante un cierto periodo después que la concentración del fármaco ha disminuido por debajo de la CMI. El EPA puede ser la razón por la que regímenes de dosificación que fallan en mantener una concentración del fármaco por arriba de la CMI, aún así sean eficientes. El EPA depende del fármaco y del patógeno. Los antimicrobianos que inhiben al ADN (ej. Fluoroquinolonas) o la síntesis protéica (ej. Aminoglucósidos) poseen prolongado EPA está asociado con el periodo de tiempo que requieren para sintetizar nuevas proteínas de unión a la penicilina, mientras que para los aminoglucósidos, será el periodo que requieren para que estos agentes difundan de los ribosomas y para la síntesis protéica. El efecto poantibiótico incrementado de los leucocitos (EPIL) describe el incremento en susceptibilidad bacteriana a la fagositosis y a la destrucción intracelular después de su exposición a un agente antibacteriano. Se ha demostrado que el EPIL incrementa el EPA tanto in-vitro como in-vivo, fármacos que producen EPA largos también poseen EPIL mayores. Concentración del fármaco Los estudios derivados de las curvas de destrucción bacteriana muestran que los fármacos se pueden clasificar como: destructores de bacterias concentración-dependientes o destructores de bacterias tiempo-dependientes. Para los primeros, la principal determinante de la eficacia clínica es lograr elevadas concentraciones plasmáticas con relación a la CMI. Estos fármacos también tienen un prolongado EPA, lo que permite intervalos de dosificación más largos con máxima eficacia clínica. Para los fármacos tiempo-dependientes, el tiempo durante el cual las concentraciones antimicrobianas excedan a la CMI del microorganismo, determina la eficacia clínica. La actividad bactericida de las penicilinas y cefalosporinas, no incrementa con un aumento en las concentraciones plasmáticas, una vez que se excede la CMI de la bacteria. El aminoglucósido tobramicina es un ejemplo del otro grupo. Sitio de la infección La patofisiología de la infección influirá en la distribución y actividad del fármaco, la formación de abscesos es un problema terapéutico importante para la actividad farmacología, ya que la pared del absceso limita la penetración de fármacos poco liposolubles. El medio ácido favorece el que las fases débiles se acumulen, aúnque un ph bajo y la presencia de detritus celulares dentro del absceso pueden interferir con la actividad antimicrobiana. Uso de combinaciones La terapia antimicrobiana múltiple es común para muchas enfermedades aunque con frecuencia esta práctica no ha demostrado ser superior a la terapia simple. El uso de la terapia combinada se deberá limitar a lo siguiente:

6 1. Sinergismo probado o conocido contra patógenos específicos (ej. lactámicos más aminoglucósidos en endocarditis por enterococos). 2. Presencia del desarrollo rápido de resistencia bacteriana (ej. Eritromicina/rifampin en potros con Rhodococcus equi). 3. Ampliar el espectro al inicio de la terapia en problemas que amenazan la vida (ej. Peritonitis, septicemias, meningitis). 4. Para tratar infecciones mixtas (ej. Gentamicina +. lactámico + metronidazol en casos de pleuroneumonía equina bacteriana). 5. Evitar combinaciones antagónicas (ej. Penicilina + tetraciclinas, penicilina G procaínica + trimetoprim/sulfa). Por otro lado, dentro de las propiedades farmacodinámicas de los antimicrobianos bactericidas, se incluye la actividad antibacterial dependiente de la concentración. Presente, al menos in vitro, en las fluoroquinolonas y aminoglicósidos, es útil su conocimiento por el grado de eficacia que confiere, puesto que a una mayor concentración de un fármaco con actividad Concentration Dependent Killing (CDM), más alto es el porcentaje de organismos que resultan susceptibles y por lo tanto eliminados. El utilizar una dosis seleccionada para alcanzar concentraciones máximas en el sitio de infección, así como altas relaciones Cmax:CMII (maximizando la característica CDK de las moléculas), ha mostrado que minimiza el potencial para el desarrollo de resistencia de las fluoroquinolonas. En el diseño de la terapia antimicrobiana es muy importante la integración entre la actividad microbiológica y las propiedades farmacodinámicas y farmacocinéticas de un agente antimicrobiano, ya que esto optimiza el éxito clínico y disminuye la oportunidad para el desarrollo de resistencia. Especificamente en las propiedades farmacodinámicas se incluyen factores como: Relación Concentración versus Tiempo en los tejidos y fluidos corporales y su efecto toxicológico Relación Concentración versus Tiempo en el sitio de la infección y el efecto antimicrobiano, factor en el que intervienen: Concentración Mínima Inhibitoria (CMI) Concentración Mínima Bactericida (CMB) Efecto a la primera exposición Efecto post-antibiótico (PAE) Efecto sub-cmi Efecto post-antibiótico de aumento de la actividad leucocitaria (PALE) Efecto bactericida dependiente de la concentración (CDK) Efecto Bactericida dependiente de la concentración (CDK) Se podría decir que todos los antibióticos bactericidas exhiben una acción de eliminación de bacterias dependiente de la concentración, puesto que la muerte comienza cuando las concentraciones del fármaco alcanzan la CMI para el organismo problema. Sin embargo, desde este punto de vista, los antimicrobianos bactericidas, pueden ser sub-clasificados en 2 grupos dependiendo de sus características farmacodinámicas.

7 El primer grupo incluye moléculas como los betalactámicos (ej. penicilinas y cefalosporinas), para los cuales la muerte bacteriana es tiempo-dependiente, es decir, que la máxima velocidad de muerte de las bacterias ocurre a bajos múltiplos de CMI (usualmente 4 a 8 veces la CMI). A partir de entonces, mayores incrementos en la concentración no aumentan la velocidad de la muerte bacteriana y tienen muy poca o ninguna relación con el resultado clínico. En este caso, el tiempo en que las bacterias son expuestas a concentraciones de antimicrobiano que exceden la CMI (T>CMI) es el mayor determinante de la eficacia y el objetivo de la terapia con ellos deberá ser el de mantener niveles por arriba de la CMI del patógeno el mayor tiempo posible entre los intervalos de dosificación. El segundo grupo de antimicrobianos, con actividad dependiente de la concentración, incluye moléculas tales como los aminoglicósidos y las fluoroquinolonas, (también se ha observado en la exposición de bacterias anaeróbicas al metronidazol) para las cuales, la máxima concentración alcanzada (Cmax) y el área bajo la curva (AUC) son los principales determinantes de la velocidad y extensión de la actividad bactericida. En estos antimicrobianos, la velocidad de eliminación de las bacterias permanentemente se incrementa cuando las concentraciones aumentan a 30 o 60 veces la CMI. Por esto se considera que el índice de eliminación de bacterias en ellos, es dependiente de la concentración por arriba de CMI. En las fluoroquinolona, la excelente eficacia alcanzada después de la administración de dosis altas durante cortos periodos de tiempo, ha sido asociada a valores altos en las relaciones Cmax:CMI y AUC:CMI (AUIC), puesto que a una mayor concentración del fármaco, más alto es el porcentaje de organismos que resultan susceptibles y por lo tanto muertos. En este orden de ideas, cuando los regímenes de dosificación de estos antimicrobianos, producen un pico de concentración en suero de solamente una o dos veces el CMI del patógeno, se contribuye a la presentación de fallas terapéuticas y a la selección de organismos resistentes antes que a curas clínicas o microbiológicas, aún cuando el patógeno haya sido identificado y los resultados de las pruebas hayan indicado susceptibilidad. Actividad concentración-dependiente de las fluoroquinolonas vs. Resistencia En cualquier población bacteriana, la CMI para un agente antimicrobiano específico, varia incluso entre los organismos pertenecientes a una misma cepa. Inicialmente, las bacterias con CMIs altas, pueden formar un pequeño porcentaje del total de la población susceptible. Cuando se exponen a altas concentraciones de antimicrobianos como las fluoroquinolonas, estos organismos susceptibles se elimina se eliminan rápidamente y mientras más alta sea la concentración del fármaco, mayor será el porcentaje de microorganismos que son susceptibles y por lo tanto eliminados. En caso contrario, cuando las bacterias son expuestas a bajas concentraciones de fluoroquinolonas, pocas serán las susceptibles y se eliminarán, y aquellas que sobrevivan por tener un CMI más alto, tendrán entonces, el potencial de convertirse en población dominante dentro de las 24 horas posteriores a la exposición. En consecuencia, pueden ser determinados por selección, altos niveles de resistencia estable, gracias a las exposiciones repetidas a concentraciones sub-letales del fármaco. Por esta razón, el utilizar una dosis seleccionada para alcanzar concentraciones máximas en el sitio de infección, así como altas relaciones Cmax:CMI (maximizando la característica de dependiente de la concentración de las moléculas), minimiza el potencial para el desarrollo de resistencia de las fluoroquinolonas. Esto se ha establecido en varios estudios in vitro e in vivo en donde el desarrollo de resistencia pudo ser marcadamente reducido o eliminado, cuando las

8 concentraciones del antibiótico al cual la bacteria fue expuesta excedieron en 8 a 10 veces la CMI. A una mayor concentración de un fármaco con actividad antibacterial dependiente de la concentración, más alto es el porcentaje de organismos que resultan susceptibles y por lo tanto muertos. En el caso de las concentraciones más bajas, aquellas bacterias que sobreviven, lo hacen por tener un CMI más alto y tienen por lo tanto el potencial de convertirse en población dominante (selección de resistentes). Gráficos y Fallas Conclusiones: Se debe enfatizar aún más la necesidad de evitar el uso inapropiado e indiscriminado de los antimicrobianos, si se quiere que permanezcan efectivos en el futuro. El mejor acceso al control de la resistencia en la bacterias consiste en aprovecharlos de la mejor manera, disminuyendo al máximo la selección de resistencia en las bacterias. Es por esta razón que características como la concentración-dependiente deben ser explotadas. En los antimicrobianos con actividad bactericida dependiente de la concentración, la administración de altas dosis en cortos periodos de tiempo, puede ser usada para proveer tanto una eficacia mayor como un mínimo riesgo de desarrollo de resistencia. Por lo tanto, niveles de picos altos para fármacos de acción bactericida rápida como las fluoroquinolonas podrían erradicar mutantes y/o prevenir su selección durante la terapia. No ocurre lo mismo con antibióticos con una actividad farmacodinámica dependiente del tiempo, que ejercen su mejor efecto cuando los patógenos son expuestos al fármaco durante un periodo prolongado. El concepto de una sola aplicación, puede ser implementado en la práctica clínica. (Este método se diferencia de las técnicas establecidas en que el fármaco es administrado en una dosis única, en vez de dosis divididas en periodos superiores a 24 horas). Esta técnica optimiza la actividad bactericida, y toma ventaja no solamente de la habilidad bactericida de concentración dependiente, sino también de un efecto de persistencia importante, como es el PAE (Efecto Post Antibiótico). Bibliografia 1. Craig WA, Pharmacokinetic/Pharmacodynamic Parameters: Racionale for Antibacterial Dosing of Mice and Men. Clinical Infectious Diseases. 26: Dudley MN, Pharmacodynamics and Pharmacokinetics of Antibiotics with Especial Reference to the Fluoroquinolones. The American Journal of Medicine 91 (Suppl 6ª):45S. 3. Lode K, et al, Pharmacodynamics of Fluoroquinolones. Clínical Infectious Diseases. 27:33 4. McKellar QA, et al Concentration-dependent bacterial Killing by fluoroquinolones-a new approach to therapy with danofloxacin 18% in calves. Advocin 180 A Pfizer Symposium held in conjunction with the XXI Congress of The World Association for Buiatrics. P9.

9 5. Nicolau DP, et al Antibiotic kinetics and dynamics for the clinician. Medical Clinics of North America Vol 79. Numbrer 3: Ninhtingale Chh, Pharmacokinetic Considerations in Quinolone Therapy. Pharmacotherapy 13(Pt2):34S-38S 7. Presscott JF, Baggot JD, Walker RD, Antimicrobail Therapy in Veterinary Medicine, Third Edition. 8. Schentag JJ, Pharmacodynamics of the Fluoroquinolones Quinolone Antimicrobail Agents 2 nd edition, Chapter Turnidge J, Pharmacokinetics and Pharmacodynamics of Fluoroquinolones. Drugs. 58 suppl. 2:29.