Proceedings of the Southern European Veterinary Conference - SEVC -

Transcripción

1 Proceedings of the Southern European Veterinary Conference - SEVC - Sep. 29-Oct. 2, 2011, Barcelona, Spain Next SEVC Conference: Oct , Barcelona, Spain Reprinted in the IVIS website with the permission of the SEVC - AVEPA

2 CÓMO TRATO HIPERADRENOCORTICISMO HIPOFISARIO Dolores Perez Alenza Universidad Complutense de Madrid Hasta hace unos 10 años, el tratamiento de elección del cushing hipofisario era la destrucción de las cortezas adrenales con mitotano (o,p DDD). Sin embargo, en la actualidad ha sido desplazado por el medicamento denominado trilostano, un inhibidor de la síntesis de esteroides. Más allá de estas dos alternativas, se pueden emplear otros medicamentos como ketoconazol, selegilina, aminoglutetimida, cabergolina, o ácido retinoico, aunque la eficacia de estos medicamentos es inferior a la de trilostano o mitotano. El trilostano (Vetoryl ) es actualmente el único medicamento registrado para el tratamiento del hiperadrenocorticismo (HAC) canino en España y en otros países europeos. Inhibe la enzima 3 beta-hidroxiesteroide deshidrogenasa, que participa en la síntesis de hormonas adrenales (glucocorticoides, mineralocorticoides y hormonas sexuales), por lo que su inhibición provoca una disminución de las concentraciones plasmáticas de varias hormonas, entre ellas el cortisol y la aldosterona. Su efecto es reversible y alcanza su nivel máximo entre las 2 y las 6 horas después de la administración oral. Aunque inicialmente, la dosis recomendada por el fabricante para el tratamiento del HAC era de 6 mg/kg/ día; estudios posteriores concluyen que es recomendable comenzar el tratamiento con una dosis inferior, entre 2 a 4 mg/kg/ día, que debe ser ajustada en las revisiones. Los animales que inicialmente tienen un cortisol post-estimulación muy elevado (> 45 µg/dl) necesitan dosis mayores de trilostano para controlar el HAC hipofisario, independientemente de la frecuencia de administración del medicamento. La dosis óptima varía en el transcurso del tiempo y se irá ajustando en función de la respuesta clínica y de los resultados del test de estimulación con ACTH. Más del 60% de los perros requieren ajustes en la dosis a largo plazo. Por otro lado, el medicamento se puede administrar cada 24 h o cada 12 h, siendo la eficacia en ambos casos superior al 70%. Aunque en muchos de los estudios publicados el trilostano se administra cada 24 h, la administración cada 12 horas permite que el cortisol fluctúe a lo largo del día de una forma más parecida a las fluctuaciones fisiológicas y, así, se consigue una mejor respuesta clínica en la gran mayoría de los perros con hiperadrenocorticismo hipofisario. Además, los perros tratados cada 24 h, tienen una mayor probabilidad de recibir dosis superiores del medicamento a lo largo del tratamiento que los animales que lo reciben cada 12 horas. Los animales deben revisarse periódicamente (a la semana, 1, 3 meses, y posteriormente cada 3 meses). En estas revisiones se debe incluir evolución clínica, hemograma y bioquímica (incluyendo electrolitos) y test de estimulación con ACTH. Si el test de estimulación con ACTH se hace de 2 a 6 horas después de haber tomado el medicamento, los valores de cortisol antes y después de la administración de ACTH deben estar entre 2 y 5 mcg/dl. Si realizamos el test de estimulación con ACTH cuando han transcurrido más de 6-8 horas de la administración de trilostano (momento en que los niveles de cortisol comienzan a elevarse) se consideran valores de cortisol adecuados entre 2 y 9 mcg/dl. Siempre que los valores de cortisol tras la estimulación sean inferiores a 1,5 mcg/dl, se debe reducir la dosis en un 25%. Se ha descrito recientemente que, en perros clínicamente estables, el cortisol basal puede servir como monitorización de la respuesta al trilostano, y que un cortisol entre 1,3 µg/dl y 2,9 µg/dl indica que la dosis de trilostano se puede mantener.

3 El trilostano es un medicamento seguro, aunque puede producir ocasionalmente letargia o pérdida de apetito transitoria. Aproximadamente un 15-25% de perros tratados con trilostano presentan depresión, anorexia, vómitos, diarrea y pérdida de peso, provocados por una disminución rápida y excesiva de los niveles de cortisol y aldosterona. Por ello, se recomienda que la dosis inicial de trilostano sea baja. Ante la presencia de estos síntomas, se debe suspender la administración de trilostano y, cuando desaparezcan, reducir la dosis en un 25%. Este riesgo de hipocortisolismo refuerza la importancia de realizar las revisiones indicadas, incluso cuando el animal se encuentra clínicamente bien, ya que la sintomatología asociada a la hipocortisolemia es muy variable entre diferentes perros y en algunos, la hipocortisolemia puede ser inicialmente asintomática. Durante el tratamiento con trilostano a largo plazo, se han descrito casos de hipocortisolismo transitorio o permanente, debido a una necrosis de la corteza adrenal de origen aún desconocido, aunque parece estar implicado en su desarrollo los niveles excesivos de ACTH. La supervivencia en perros con Cushing hipofisario tratados con trilostano cada 12 horas (962 días) es superior a la observada empleando trilostano cada 24 (549 días, 662 días, según los diferentes estudios). Sin embargo, la supervivencia de los perros tratados con trilostano, tanto cada 12 como cada 24 horas, no es significativamente superior a la de los perros tratados con mitotano. Los factores que influyen significativamente de forma negativa en la supervivencia, entre otros, son la edad y el peso corporal y la presencia de niveles de cortisol post ACTH iniciales muy elevados. El mitotano, sigue siendo una buena alternativa al trilostano en aquellos perros en los que no se pueda emplear por motivos económicos, falta de disponibilidad o por una respuesta al medicamento inadecuada. Se ha demostrado que, a pesar de su mayor toxicidad y de que no es aconsejable su uso en animales con enfermedades concurrentes moderadasgraves, a largo plazo, la supervivencia de los animales es similar a la observada con trilostano. Es un derivado del DDT que actúa como un potente adrenocorticolítico; muy eficaz, aunque el inconveniente es su toxicidad gastrointestinal y hepática. Para disminuir esta toxicidad y favorecer su absorción, se debe administrar con comida y en 2 o 3 tomas al día. Existen dos protocolos de tratamiento descritos con o,p DDD: la destrucción selectiva o parcial de las adrenales; que consta de una fase de inducción durante la que se administra una dosis diaria de mitotano de 25 a 50 mg/kg y una fase de mantenimiento, que se mantiene durante toda la vida, administrando de 25 a 50 mg/kg/semana. La fase de inducción termina a los 10 días de comenzar el tratamiento o siempre que disminuye el apetito del animal o aparecen efectos secundarios a la medicación. Cuando se termina la fase de inducción, es necesario hacer una estimulación con ACTH. Los objetivos del tratamiento con mitotano son conseguir la desaparición de los signos clínicos (PD/PU/Polifagia) y un relativo hipoadrenocorticismo en el resultado de la prueba de ACTH; se considera una respuesta adecuada un cortisol post-acth < 5 µ g/dl. En la fase de mantenimiento, se deben hacer revisiones periódicas cada 3 meses, en las que se lleva a cabo una estimulación con ACTH para evaluar la respuesta al tratamiento. Pueden aparecer recaídas de la enfermedad a largo plazo, siendo necesario volver a iniciar la fase de inducción o bien, administrar el protocolo de destrucción completa. Otro protocolo de tratamiento es la destrucción completa de las cortezas adrenales. Consiste en la administración durante 25 días consecutivos de o,p DDD a dosis de 75 mg/kg/día, incluso 100 mg/kg/día en razas enanas. El tercer día de tratamiento se comienza un tratamiento de sustitución con cortisona (2 mg/kg/día) o prednisona (1 mg/kg/día) y fludrocortisona (0,01 mg/kg/día). La medicación de sustitución se mantiene durante toda la vida, reduciendo la dosis de cortisona a 0,5-1 mg/kg/día o de prednisona 0,25-0,5 mg/kg/día. Este protocolo de tratamiento puede provocar una mayor toxicidad que el anterior y requiere una gran colaboración por parte del propietario, sin embargo, resulta económico a largo plazo.

4 Otro medicamento que puede ser de utilidad en el tratamiento de ésta enfermedad es el Ketoconazol. Es un antifúngico que interfiere en la síntesis de esteroides adrenales y gonadales. La dosis recomendada inicial es 5 mg/kg/ 12 horas, durante 7 días, posteriormente 10 mg/kg/ 12 horas, durante 7 días y, si es necesario 15 mg/ kg/ 12 horas. La dosis media de tratamiento suele ser 15 mg/kg/24 h. Hay que realizar revisiones periódicas, a los 15 días y cada 3 meses, realizando una estimulación con ACTH para ajustar la dosis del medicamento. Aunque se han descrito eficacias del 70%, a largo plazo la eficacia es aproximadamente del 30%. El ketoconazol también provoca efectos secundarios: anorexia (70%), vómitos, diarrea, elevación de enzimas hepáticas. Otro medicamento es el L-deprenyl (selegilina), un agonista de la dopamina. Su uso en esta enfermedad se basa en que, en un 30% de los perros con HAC hipofisario, el origen de la enfermedad es una secreción excesiva de ACTH en la parte intermedia de la hipófisis, probablemente por un déficit de dopamina. Los estudios iniciales mostraban respuestas clínicas del 80% de los casos. Sin embargo, estudios posteriores han demostrado que la eficacia en el control de síntomas y en la reducción de los niveles de cortisol es del 20%. La ventaja de este medicamento es su escasa toxicidad y buena tolerancia. La dosis es 1-2 mg/kg/24h. Se ha descrito el uso de Cabergolina para tratar perros con HAC hipofisario, ya que puede actuar sobre la hipófisis reduciendo la liberación de ACTH. Sólo hay un estudio que describe su uso en perros con la enfermedad, a dosis de 0,07 mg/kg/semana; en el 42% de los perros se consiguió una disminución de la concentración de ACTH, del cociente urinario cortisol:creatinina y del tamaño del tumor. Ácido Retinoico. En un estudio publicado en 2006, se describió la capacidad del ácido retinoico para disminuir la secreción de ACTH en perros con hiperadrenocorticismo hipofisario. En este estudio se demuestra una mejoría clínica en todos los pacientes, una reducción de la concentración de ACTH, del cociente urinario cortisol: creatinina y del tamaño del adenoma hipofisario, empleando ácido retinoico 9-cis a dosis de 2 mg/kg/día y sin observar efectos secundarios. No hay estudios posteriores que confirmen estos resultados. Otras alternativas terapéuticas, especialmente en los perros con macroadenoma hipofisario son la radioterapia hipofisaria y la hipofisectomía, aunque la disponibilidad de ambas es limitada. La radioterapia fraccionada con Cobalto 60 es el tratamiento clásico, en el que la dosis total de radiación es repartida en fracciones durante 4 a 6 semanas. En la mayoría de los casos la radiación tiene un efecto mínimo sobre la capacidad de secreción del tumor, por lo que los animales continúan necesitando un tratamiento médico para el hiperadrenocorticismo. Recientemente, se ha descrito que el tratamiento con radiocirugía con gamma knife de la hipófisis (en la que se administra la dosis necesaria de radiación en una sola aplicación) es una alternativa útil en perros con macroadenoma hipofisario. Finalmente, el hiperadrenocorticismo hipofisario puede ser tratado mediante hipofisectomía. Con este tratamiento se obtiene una respuesta favorable en más del 85% de los casos, aunque tiene complicaciones como hipernatremia transitoria, disminución de la producción de lágrima, diabetes insípida e hipotiroidismo. Aparecen recidivas en aproximadamente un 15% de los perros tratados. La supervivencia de los animales es mejor en aquellos en los que los tumores no son de gran tamaño. Barker EN, Campbell S, Tebb AJ, et al: A comparison of the survival times of dogs treated with mitotane or trilostane for pituitary-dependent hyperadrenocorticism. (2005) J Vet Intern Med 19:810. Castillo V, Gómez NV, Lalia JC, et al: Cushing's disease in dogs: Cabergoline treatment. (2008) Res Vet Sci 85:26.

5 Castillo V, Giacomini D, Páez-Pereda M: Retinoic acid as a novel medical therapy for Cushing's disease in dogs. (2006) Endocrinology. 147: Clemente M, De Andrés PJ, Arenas C, et al: Comparison of non-selective adrenocorticolysis with mitotane or trilostane for the treatment of dogs with pituitary-dependent hyperadrenocorticism. (2007) Veterinary Record 161:805. Cook AK; Bond KG. Evaluation of the use of baseline cortisol concentration as a monitoring tool for dogs receiving trilostane as a treatment for hyperadrenocorticism. (2010) J Am Vet Med Assoc. 237(7): Melián, C., Pérez-Alenza, M. D. y Peterson, M. E. (2010). Hyperadrenocorticism in dogs. En: Textbook of Veterinary Internal Medicine. S. J. Ettinger y Feldman, E. C. St. Louis, Missouri Saunders-Elsevier Neiger R, Ramsey. L, O Connor. J, et al: Trilostane treatment of 78 dogs with pituitarydependent hyperadrenocorticism. (2002) Vet Record 150:799. Reusch CE, Sieber-Ruckstuhl N, Wenger M, et al: Histological evaluation of the adrenal glands of seven dogs with hyperadrenocorticism treated with trilostane. (2007) Vet Record 160:219. Vaughan MA, Feldman EC, Hoar BR, et al: Evaluation of twice-daily, low-dose trilostane treatment administered orally in dogs with naturally occurring hyperadrenocorticism. (2008) J Am Vet Med Assoc 232: 1321.