MNE06 ESTIMACION DE DOSIS ABSORBIDA EN PACIENTES QUE RECIBEN TRATAMIENTO TERAPEUTICOS CON 131 I POR CANCER DE TIROIDES

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1 MNE06 ESTIMACION DE DOSIS ABSORBIDA EN PACIENTES QUE RECIBEN TRATAMIENTO TERAPEUTICOS CON 131 I POR CANCER DE TIROIDES E. Mora-Ramirez 1,2,4, P. Mora-Rodriguez 2, M. Salas-Ramirez 3,2 1 Hospital San Juan de Dios, Servicio de Medicina Nuclear, Paseo Colón, San José, Costa Rica 2 Universidad de Costa Rica, Centro de Investigación en Ciencias Atómicas, Nucleares y Moleculares, Ciudad de la Investigación, San Pedro, Costa Rica 3 Hospital México, Servicio de Medicina Nuclear, La Uruca, San José, Costa Rica 4 Universidad de Costa Rica, Escuela de Tecnologías en Salud, San Pedro, Costa Rica erick.mora.ramirez@gmail.com Resumen El Servicio de Medicina Nuclear del Hospital San Juan de Dios cuenta con un programa de dosimetría interna para determinar la dosis absorbida en médula roja en pacientes que reciben tratamiento con 131 I por cáncer de tiroides bien diferenciado. El objetivo de nuestro trabajo consiste en estimar la dosis absorbida en médula roja. Se realizan retenciones corporales totales y mediciones de muestras de sangre. Los tiempos de residencia de médula roja y cuerpo entero se determinan a partir de las curvas de retención obtenidas usando el programa SAAM II, la determinación de las dosis en médula roja y cuerpo entero se realiza utilizando el programa OLINDA. Se analizan datos de un total de 30 pacientes, 5 masculinos y 25 femeninos, sus edades varían entre los 16 y 79 años, los tiempos de residencia en médula roja varían entre 0.12 y 3.25 horas, en cuerpo entero varían entre y 70.1 horas, las dosis absorbidas en médula roja varían entre 2.43 x 10-1 y 1.02 Gy, en cuerpo entero varían entre 2.42 x 10-1 y 9.18 x 10-1 Gy. Se cuenta con un programa bien establecido de dosimetría interna para estimar dosis absorbida en médula roja. Abstract The Nuclear Medicine Department at the San Juan de Dios Hospital has an internal dosimetry program to determinate absorbed dose in red marrow from patients receiving treatment with 131 I due to well differentiated thyroid cancer. The aim of this paper is to estimated absorbed dose in red marrow. Whole body retention and blood samples have been taken. The residence time of red marrow and whole body retentions are found from the retention curves using the software called SAAM II, red marrow and whole body doses are found using OLINDA. Data from 30 patients is shown, 5 male y 25 female, their ages vary from 16 to 79, red marrow residence time vary from 0.12 to 3.25 hours, in whole body vary from to 70.1 hours, red marrow absorbed dose vary from 2.43 x 10-1 to 1.02 Gy, in whole body vary from 2.42 x 10-1 to 9.18 x 10-1 Gy. A well establish internal dosimetry program is in place to estimate absorbed dose in red marrow. Palabras claves: cáncer de tiroides, dosis absorbida, tratamiento terapéutico, yodo 131. Key words: thyroid cáncer, absorbed dose, therapeutic treatment, iodine 131. Introducción y objetivos El trabajo realizado por Benua 1 en 1962 trata de dar una estimación de la dosis absorbida que podría estar recibiendo un paciente que recibe un tratamiento con 131 I por cáncer de tiroides. En este artículo también se indica que para evitar serias complicaciones las dosis a sangre debe ser inferior a 200 cgy. Por otro lado, Sisson 2 usa la medición de la retención corporal del 131 I como un factor importante para administrar los mismos tipos de tratamientos. Estos trabajos

2 motivaron a las Jefaturas del Servicio de Medicina Nuclear del Hospital San Juan de Dios (SMNHSJD) ha implementar la dosimetría interna en pacientes con cáncer de tiroides con enfermedad metastásica. Es por eso que en el año 2002 se estableció un programa de dosimetría interna para determinar la dosis absorbida en médula roja en pacientes que reciben tratamiento con 131 I por cáncer de tiroides bien diferenciado, en sus diferentes estadios. Este programa se realizó en una fase inicial a través del proyecto nacional de cooperación técnica, COS/6/013: Oncología Nuclear, con el Organismo Internacional de Energía Atómica (OIEA) y posteriormente se inicia otro proyecto nacional de cooperación técnica, COS/6/016: Fortalecimiento del programa de dosimetría interna en radioterapia metabólica que le permite dar continuidad a algunos objetivos del primer proyecto. En la literatura se pueden encontrar guías para tratar el cáncer de tiroides con 131 I 3,4,5 donde se indican múltiples aspectos a tener en cuenta, entre estos, la preparación previa que debe tener el paciente antes de recibir el tratamiento. Es a partir del año 2007 que el Servicio realiza estas dosimetrías en aquellos pacientes que se presentan con alguna de las siguientes condiciones: niños, pacientes candidatos a recibir actividades superiores a los 100 mci, mayores de 50 años, con problemas de parénquima renal y pacientes con enfermedad metastásica a distancia. Esta decisión es tomada con base en artículos publicados que demuestran la importancia de determinar las dosis absorbidas en sangre, médula roja y otros tejidos en el caso de enfermedad metastásica 6,7,8,9,10. Los resultados de este estudio retrospectivo excluyen menores de 16 años. El objetivo de nuestro trabajo consiste en estimar la dosis absorbida en médula roja ósea en pacientes que reciben tratamiento con 131 I por cáncer de tiroides. Material y método Actividad trazadora y actividad estándar: La dosimetría interna se realiza administrando una actividad trazadora 11,12 de 1 ó 2 mci de 131 I; el primer caso se usa cuando los pacientes necesitan una actividad ablativa y en el segundo caso el paciente es tratado por una recurrencia; las actividades son medidas en un activímetro marca Capintec, modelo CRC- 25R y se registra la actividad medida. Para realizar las medidas de actividad en sangre primero se calibra el contador de pozo, con el fin de determinar la sensibilidad de modo que se prepara un estándar de 131 I, el cual contiene aproximadamente 0.1 µci/ml, para llegar a obtener ésta concentración se realizan disoluciones con tiosulfato, en el contador se realizan dos mediciones de fondo, durante un periodo de un minuto cada una, se coloca el estándar y se selecciona una ventana de energía que vaya desde 280 kev hasta 430 kev, esto para cubrir todo el foto-pico de 364 kev del 131 I, se verifica que el tiempo muerto de las mediciones sea inferior al 10%. El contador de pozo es de la marca Captus, modelo 3000, tiene un detector de NaI de de 2 x 2, cuenta con un blindaje de 1 de plomo. Retención corporal total: La retención corporal total se realiza utilizando la sonda de captación marca Captus, modelo 3000, tiene un detector de NaI de de 2 x 2 ; diariamente se comprueba el adecuado funcionamiento del equipo, para hacer las mediciones se ha fijado una distancia de aproximadamente 2.5 m entre el paciente y la sonda. Inicialmente se realizan mediciones de fondo, para corroborar que no se sobrepase los límites ya conocidos en el lugar de medición, se registran estas mediciones. Se le administra al paciente la dosis trazadora, la misma está contenida en una jeringa para tener mayor facilidad de manipulación y evitar que el vapor o gas del 131 I llegue a ser incorporado por el personal del servicio, la jeringa se lava tres veces con agua, cada ocasión se le da a beber al paciente, se anota la hora de administración de la dosis trazadora, se mide la jeringa y se anota si ha quedado actividad en ella. Se le indica al paciente que debe permanecer en silencio durante 20 minutos y que no puede ir al baño durante un periodo de dos horas; al pasar este periodo se hacen dos mediciones de fondo, se verifica que no se supere los límites habituales de fondo, se llama el paciente a la zona de medición y se realizan dos mediciones, una anterior y otra posterior al detector, se anotan las horas de medición y se estima la media geometría; cada medición se realiza por un periodo de dos minutos. Las siguientes retenciones corporales totales se realizan aproximadamente a las 24, 48, 72 y 96 horas, todo buscando una conveniencia con el paciente. En los casos con metástasis se puede ver que la eliminación del material radioactivo es un poco más lenta, por lo tanto se realizan mediciones por mayores periodos de tiempos, usualmente hasta llegar a observar una retención corporal total inferior al 10%. Muestras de Sangre: Se toman muestras de sangre del paciente cada vez que se le realiza la medición de la retención corporal total, se toma una muestra de 1 ml, para tener la misma geometría de medición del estándar preparado. Las mediciones se realizan seleccionando la misma ventana de energía y el mismo tiempo de medición que se utilizó para el estándar, se anotan los tiempos en los que se realizan mediciones, se registran también los tiempos muertos de cada medición, siempre resultan ser menores al 10%. Rastreos pre y pos administración de la dosis terapéutica: Se realiza un rastreo pre-administración de la dosis terapéutica a las 48 horas de haber administrado la dosis trazadora, este rastreo es para confirmar que existe captación del isótopo, en la gran mayoría de los casos se puede observar captación de lecho tiroideo, en los casos con metástasis óseas o pulmón, se puede verificar que existe captación del isótopo en esas regiones. El rastreo se realiza en una gamma cámara tipo SPECT doble cabezal, marca Siemens, modelo e.cam, en este caso se realizan imágenes anterior y posterior

3 estáticas de 20 minutos en cabeza-cuello y tórax, 10 minutos de abdomen, pelvis y piernas, todas las imágenes se realizan seleccionando una ventana de energía del 15% a 364 kev, matriz 512 x 512. El rastreo pos-administración se realiza en el mismo equipo, a las 96 horas de haberse administrado la dosis terapéutica, se realiza un rastreo de cuerpo entero con las mismas características de la ventana de energía, con una matriz de 256 x 1024; usualmente se logra ver con mucha claridad todas las zonas que han captado el material radioactivo. Análisis de datos: Toda la información registrada se tabula en Excel teniendo en cuenta el decaimiento radioactivo de las mediciones y se construyen las curvas de tendencia para ver el aclaramiento sanguíneo y la retención corporal total. Esta información es posteriormente llevada al programa conocido como SAAM II 13, en el cual se logra establecer curvas bi-exponenciales de la siguiente forma, R(t) = A 1 e(-λ 1 t) + A 2 e(-λ 2 t), además se establecen las siguientes condiciones, R(0) = A 1 + A 2, A 1 = 100 A 2. Para ajustar los datos de aclaramiento sanguíneo y de retención corporal total, se estiman los tiempos de residencia integrando la ecuación R(t) desde cero hasta infinito, por tanto, se puede decir que los tiempos de residencia serán, τ = (A 1 /λ 1 ) + (A 2 /λ 2 ). El programa SAAM II hace un reporte de parámetros estadísticos que el utiliza para determinar los valores de A 1, λ 1, A 2, λ 2 y el τ, por ejemplo se despliega información del coeficiente de variación, desviación estándar y un intervalo del 95% de confianza donde se pueden encontrar los valores estimados. Nótese que hasta el momento podemos estimar el tiempo de residencia para sangre y para el resto del cuerpo, en otras palabras, el tiempo de residencia de la medición de retención corporal total menos el tiempo de residencia de la sangre. Hasta este punto la metodología seguida por nosotros tiene muchas similitudes con las reportadas en otras publicaciones 6,14,15, lo que usualmente difiere es el análisis de la información obtenida. En nuestro caso debido a que OLINDA/EXM 16 estima factores de conversión entre dosis absorbida y actividad para médula roja y resto del cuerpo, utilizamos dos constantes, la primera es para poder establecer una relación entre el tiempo de residencia de la médula roja a partir de tiempo de residencia en sangre, este factor se conoce también como tasa de médula roja a sangre 6,14,17,18,19, en ingles RMBLR, la segunda constante que utilizamos tiene que ver con una relación entre la masa de médula roja y la masa de la sangre para el hombre referencia 20,21. Una vez determinados los tiempos de residencia para médula roja y resto del cuerpo, los introducimos a OLINDA escogiendo el modelo de maniquí apropiado para el paciente, de esta información obtenida estimamos las dosis absorbidas para cada paciente. Resultados y discusión La tabla 1 muestra el detalle de los pacientes tratados, algunos pacientes han sido tratados en más de una ocasión, los datos 1 y 19 corresponden a un mismo pacientes, sus tratamientos se administraron con un año de diferencia, este paciente presenta metástasis pulmonar pulmonar, de igual forma los datos 3, 16 y 25 corresponden a un mismo paciente, sus tratamientos fueron administrados con diferencias en tiempo menores a un año, este paciente presenta metástasis ósea y pulmonar, los datos 8 y 26 corresponden a un mismo paciente, sus tratamiento fueron dados con un año de diferencia, el paciente presenta metástasis pulmonar, además los datos 11 y 23 corresponden a un mismo paciente, este paciente recibió tratamiento con un año de diferencia y presenta metástasis pulmonar. Note que las actividades administradas en la gran mayoría de los casos superan los 150 mci, en general varían entre 100 y 213 mci, en el caso de la paciente 3, 16 y 25 las actividades administradas fueron de aproximadamente 100 mci, ya que se preveía una irradiación mayor a sangre debido a sus metástasis ósea. En el caso del paciente 21 la actividad administrada fue de 100 mci debido a su peso y edad, en el caso del paciente 27 existe presencia de metástasis pulmonar, de la misma tabla se desprende que los tiempos de residencia en médula roja varían entre 0.12 y 3.25 horas, los tiempos de residencia en cuerpo entero (resto del cuerpo) varían entre y 70.1 horas, los tiempos de residencia en sangre varían entre 0.88 y h, las dosis absorbidas en médula roja varían entre 2.43 x 10-1 y 1.02 Gy, las dosis absorbidas a cuerpo entero (resto del cuerpo) varían entre 2.42 x 10-1 y 9.18 x 10-1 Gy, las dosis a sangre varían entre 2.42 x 10-1 y 1.65 Gy. En la figura 1 se puede apreciar las dosis recibidas en cada tratamiento por cada paciente, en todos los casos las dosis recibidas en sangre no superan los 2 Gy mencionados por Benua en 1962, al mismo tiempo las dosis en médula roja tampoco superan este valor.

4 Dosis Absorbida (Gy) 1,900 1,700 Médula ósea 1,500 Cuerpo entero 1,300 Sangre 1,100 0,900 0,700 0,500 0,300 0, Paciente Figura 1: Dosis Absorbida por cada paciente Figura 2: Ajuste de los datos correspondientes a la retención corporal de uno de los pacientes. Figura 3: Ajuste de los datos correspondientes a la retención en sangre de uno de los pacientes En las figuras 2 y 3 se muestran los ajustes realizados a los datos de retención corporal y retención en sangre de uno de los pacientes. En el caso de la figura 2, se puede apreciar que los puntos están representados por la curva que dice Cuerpo y el ajuste se puede apreciar con la línea que une esos puntos cbiex(t), en la figura 3 se puede apreciar la misma metodología pero para la médula roja, donde sbiex(t) corresponde al ajuste realizado. A partir de los ajustes se obtienen los parámetros de interés A 1, λ 1, A 2, λ 2 y el τ es bueno, las desviaciones estándar de los ajustes se ubican alrededor de 1 x 10-3, sin embargo, se ha podido notar que en los casos de pacientes donde los tiempos de residencia en sangre son inferiores a 0.2 horas, el ajuste realizado por el SAAM II no resulta ser satisfactorio, por lo que dentro del protocolo de análisis de datos se está estudiando la implementación de otros programa de ajuste más robustos que nos permitan lograr ajustes más precisos, con el fin de realizar un control cruzado con los datos reportados por el SAAM II. Discusión

5 En cuanto a la medida de la actividad en sangre, se observa que en algunas publicaciones 6,14,15, se propone utilizar una actividad estándar para realizar la calibración del contador de pozo y con esto determinar la sensibilidad del sistema de detección, sea podido observar cambios muy pequeños en la concentración de la actividad (µci/ml) del estándar, generan cambios importantes en la cuantificación de la retención en sangre, de modo que una buena preparación del estándar es dependiente de la destreza del operador en lo referente a la preparación y extracción de la disolución, además de la precisión de los instrumentos utilizados; a pesar de esto se ha logrado desarrollar una buena experiencia preparando el estándar de calibración del contador de pozo, se encuentra en estudio implementar la utilización de una fuente de 133 Ba tipo Rod Source, debido a que el 133 Ba cuenta con emisiones gamma de energías muy similares a las del 131 I, dentro de la ventana de energía de interés, esto permitirá eliminar las fuentes de error mencionadas, y garantizar la estabilidad en el registro de lecturas de la sensibilidad del contador de pozo, por otro lado, contando con una fuente de este tipo se podría determinar las variaciones presentes en las geometrías utilizadas y estimar los factores de corrección para tomar en cuenta esto. Se ha logrado constatar en la bibliografía consultada que pocas publicaciones muestran los tiempos de residencia estimados para pacientes, datos que se consideran importantes para comparar y valorar la calidad de distintos métodos. El objetivo, por tanto, es profundizar en futuras publicaciones, en los detalles clínicos de las preparaciones de los pacientes, sus estados previos a recibir las dosis terapéuticas y con esto dar una correlación de la parte física con la parte clínica, al mismo tiempo deseamos comparar nuestras resultados con los propuestos por metodologías similares 15 y de esta manera evaluar los resultados generados usando el programa OLINDA/EXM. Se ha podido observar en los gráficos de retención para sangre, en pacientes con metástasis óseas distantes (entre 72 y 96 horas), que las curvas muestran un pequeño incremento en la actividad retenida en sangre, esto se puede deber a características clínicas propias de los pacientes que no son objeto de estudio en este trabajo, sin embargo, se puede afirmar que el modelo matemático aplicado para estos pacientes no sería completamente válido, por tanto, se puede esperar una sub-estimación del valor para el tiempo de residencia en sangre y por ende, en médula roja.

6 Tabla 1. Resultados obtenidos de tiempos de residencia, actividad administrada y dosis estimada para cada paciente. ID Sexo Edad Actividad t Médula t t Sangre (h) RCuerpo Adminitrada (h) (h) (mci) D Médula (Gy) D Sangre (Gy) D RCuerpo (Gy) 1 F F F F F M F F F F F F F M F F F F F M F F F M F F F F M F Máximo Mínimo Promedio Conclusiones Se cuenta con un programa bien establecido de dosimetría interna para estimar dosis absorbida en médula roja y cuerpo entero, debido a esto se ha logrado tratar a nuestros pacientes con mayor seguridad, garantizando un servicio de óptima calidad. Bibliografía 1. Benua R.S, Cicale N.R., Sonenberg M., Rawson R.W. The Relation of radioiodine dosimetry to results and complications in treatment of metastatic thyroid cancer. Am J Roentgenol Radium Ther Nucl Med 1962; 87: Sisson J.C., Carey J.E., Thyroid carcinoma with high levels of function: treatment with 131 I. J Nucl Med 2001; 42: Meier D.A., Brill D.R., Becker D.V., Clarke S.E.M., Silbertein E.B., Royal H.D., Balon H.R. Procedure guideline for therapy of Thyroid Cancer disease with 131Iodine, J Nucl Med 2002; 43: Van Nostrand D., Wartofsky L. Radioiodine in the treatment of Thyroid cancer. Endocrinol Metab Clin N Am 2007; 36: Luster M., Clarke S.E., Dietlein M., Lassmann M., Lind P., Oyen W.J.G., Tennvall J., Bombardieri E. Guidelines for radioiodine therapy of differentiated thyroid cancer. Eur J Nucl Med Mol Imaging 2008; 35: De Keizer B., Hoekstra A., Konijnenberg M., De Vos F., Lambert B., Van Rijik P.P., Lips C.J.M., De Klerk J.M.H. Bone marrow dosimetry and safety of high 131 I activities given after recombinant human thyroid-stimulating hormone to treat metastatic differentiated thyroid cancer. J Nucl Med 2004; 45: Sisson J.C., Shulkin B.L., Lawson S. Increasing efficacy and safety of treatments of patients with well-differentiated thyroid carcinoma by measuring body retentions of 131. J Nucl Med 2003; 43:

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