Redalyc. Bagnarelli, A. Planificando un sistema de control de calidad interno. Introducción al Análisis Sigmametric

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1 Redalyc Sistema de Información Científica Red de Revistas Científicas de América Latina, el Caribe, España y Portugal Bagnarelli, A. Planificando un sistema de control de calidad interno. Introducción al Análisis Sigmametric Bioquímica y Patología Clínica, vol. 73, núm. 2, 2009, pp Asociación Bioquímica Argentina Buenos Aires, Argentina Disponible en: Bioquímica y Patología Clínica ISSN (Versión impresa): info@aba-online.org.ar Asociación Bioquímica Argentina Argentina Cómo citar? Número completo Más información del artículo Página de la revista Proyecto académico sin fines de lucro, desarrollado bajo la iniciativa de acceso abierto

2 REVISTA BIOQUIMICA Y PATOLOGIA CLINICA VOL 73 Nº Pág 15 Planificando un sistema de control de calidad interno. Introducción al Análisis Sigma-metric Bagnarelli A. CONTACTO: abagnarelli@telecentro.com.ar RESUMEN Los principios básicos sobre el diseño de sistemas de control de calidad interno han sido ampliamente estudiados. Sin embargo, la interacción entre las diversas variables que comprende el análisis completo del sistema no ha sido suficientemente difundida. La primera etapa en el planeamiento de un sistema de control de calidad interno es elegir las especificaciones de calidad para el sistema, después se deberá evaluar las características del método analítico (sistema estable) y, finalmente, seleccionar el procedimiento de control de calidad (sistema inestable), en términos de reglas de control y número de controles por corrida que dependen de cada prueba. El nivel de calidad obtenido dependerá de la probabilidad del procedimiento en la detección de errores y de falsos rechazos a partir del tamaño de error crítico que deba ser detectado. Este trabajo se focaliza en la planificación del proceso de control de calidad interno con la utilización de gráficos de potencia y tablas de especificaciones de calidad. Se incluye, además, una descripción del Análisis Sigma-metric para lograr una mejora en la ejecución y la utilización de las técnicas implementadas, con el fin de alcanzar objetivos de calidad máxima. Finalmente se brindarán algunos ejemplos. Palabras claves: control de calida, estadística, evaluación de métodos, errores analíticos, reglas de control, Sigma-metric SUMMARY The basic principles on design of internal quality control systems have been widely studied and described. However, the interaction among the many variables that includes the full system has not been sufficiently spread. The first step in planning a system of internal quality control is to choose the quality specifications for the system, next to evaluate the characteristics of the analytical method (stable system) and finally select the quality control procedure (system unstable), in terms of rules of control and number of control per run that will depending on each essay. The level of quality achieved will depend on the probability for error detection and false rejections from the critical size of errors to be detected. This paper is focalized in the description in the planning of the process of internal quality control with the utilization of graphs of power and quality specifications tables. It also includes a description of the Sigma-metric Analysis to achieve an improvement in the performance of the implemented techniques, in order to achieve maximum quality objectives. Eventually some examples will be given Keywords: Quality control, statistic, methods validation, analytical errors, control rules Sigma-metric Revista ByPC. Incorporada al Latindex. ISSN Código Bibliográfico: RByPC Fecha de aceptación: 30/10/2009

3 Pág 16 Planificando un sistema de control de calidad interno. Introducción al Análisis Sigma-metric. Trabajo: págs INTRODUCCIÓN:... El laboratorio debe tener implementados un procedimiento de control de calidad con el objeto de detectar variaciones durante los ensayos, cambios en el sistema analítico, el ambiente de trabajo y en la actividad del analista, los que pueden introducir errores a lo largo del tiempo... (1) El modelo de planificación de un sistema de control de calidad interno describe una relación matemática entre los factores que pueden causar variaciones en los resultados de las pruebas. Estos factores son las Especificaciones de Calidad analítica de cada analito, las especificaciones operativas del Método Analítico (sistema estable) definidos por su imprecisión (smt) e inexactitud o desvío (biasmt), y las correspondientes al procedimiento de control de calidad (PCC) (sistema inestable) que son el tamaño de error aleatorio (ΔRE) y sistemático (ΔSE) que se producen cuando los resultados salen de los límites establecidos por las especificaciones de calidad. Mediante el uso de gráficos de potencia, estas especificaciones operativas permiten calcular las reglas de control (R) que se utilizarán en las corridas, el número de materiales de control (N) que se utilizará y el número de corridas analíticas. Todos estos parámetros permiten numerosas combinaciones para asegurar la calidad deseada (2). El concepto de Seis-Sigma fue un proyecto sobre gestión de la calidad desarrollado por el Ing. Michel Harry de la empresa Motorota en la década de Sigma ( ) representa, a los fines estadísticos, la variación que existe en las especificaciones de fabricación en un lote de productos. Seis Sigma, en realidad, más que un sistema, es un objetivo de calidad de máxima en la mejora de procesos, centrada en la reducción de la variabilidad de ellos. La meta de 6 Sigma es llegar a un máximo de 3,4 defectos por millón (DPM) de eventos, entendiéndose como defecto o error cualquier evento en que un producto o servicio no logre cumplir los requerimientos del cliente. Michel Harry postuló que, a lo largo del tiempo, el valor objetivo (o media) de un proceso indefectiblemente va a derivar hacia un desvío (bias) de hasta 1,5 s. En ese caso, si los limites máximo y mínimos de las variaciones aleatorias del proceso se distribuyen en 12 ( 6 ) el área bajo la curva de las colas tendrían una tasa de error 3,4 DPM ( %). Uno de los argumentos a favor del 6-Sigma es que con límites tan estrictos, pequeñas variaciones en el bias, que no podrían ser detectas por el control de calidad interno, no modificaría sustancialmente la tasa de DPM y, además, el proceso se podría controlar con cualquier PCC (3). Lograr estas exigencias de calidad en el laboratorio clínico no es sencillo, no solo por razones tecnológicas, dado que en estos niveles de exigencia el problema lo tienen que resolver los fabricantes de analizadores, sino que además desde el punto de vista clínico las especificaciones de calidad clínica establecidas son mucho menos exigentes que la calidad exigida en el 6-sigma y su aplicación pasaría a ser un recurso de marketing. No obstante, se ha recomendado remplazar el término 6-Sigma por el Análisis Sigma-metric o medición del Sigma que actualmente está desarrollando el CLSI (4). En este caso, el Sigma-metric (tamaño o medida del valor Sigma) se convierte en una escala de calidad analítica cuantitativa donde cada laboratorio puede establecer su requisito de calidad en términos de Sigma y el 6-Sigma pasaría a ser un objetivo de calidad máxima o global. OBJETIVO: Error Total. El Error Total (TE), es la suma de errores que pueda producirse en un resultado debido a la inexactitud e imprecisión del método y se define como (5): TE = biasmt + z smt (Ec. 1) (biasmt) inexactitud o error sistemático: se obtiene en estudios de comparación de métodos partir de una línea de regresión y en un nivel de decisión clínica (Xc). Yc = (a Xc+ b) Siendo a= pendiente y b= ordenada en el origen; dado que biasmt = Yc - Xc biasmt = Yc - Xc = [(a Xc+ b) - Xc] /Xc (Ec.2) (smt ) imprecisión del método: se obtiene de estudios de replicación o de las cartas de control de calidad interno (valor-z): probabilidad máxima que se establece para aceptar resultados erróneos en una prueba. Este valor se obtiene en Tablas de z que reflejan una curva de distribución normal (6). Error Total Aceptable. La intención de definir el TE ha sido determinar el error máximo que puede ocurrir en un método y compararlo con el Error Total Aceptable (TEa) que sería su especificación de Calidad (EC); está definido por: TEa (biasmt + z smt) (Ec.3) Tamaño de Error Crítico. El TE crítico sistemático (ΔSEcrit) y aleatorio (ΔREcrit) son los que deben ser definidos y detectados por el PCC para establecer las R y N en las curvas de potencia. Hay tres formas de definirlos: modelo analítico; modelo clínico y análisis Sigma-metric. Modelo analítico (TEa). En este modelo las Especificaciones

4 REVISTA BIOQUIMICA Y PATOLOGIA CLINICA VOL 73 Nº Pág 17 de Calidad se expresan como TEa y están definidas por una ecuación lineal que deriva de la (Ec. 3) e incluye las especificaciones operativas del método y del PCC (7). El valor z= 1.65, es el límite admitido para aceptar hasta el 5% de resultados erróneos con una probabilidad de corrección del error del 90%. TEa biasmt + (ΔSEcrit smt) (ΔRE smt) (Ec.4) Como cada tipo de error no se produce en forma simultánea, la forma de calcular cualquiera de ellos es haciendo el otro igual a 1 (5). Por lo tanto: La (Ec.4) se resuelve para ΔSE haciendo ΔRE=1 ΔSEcrit = [(TEa biasmt) / smt] 1.65 (Ec.5) y para ΔRE haciendo ΔSE=1 ΔREcrit = (TEa biasmt) / 1.65 smt (Ec. 6) Figura 1 Estimación del ΔSEcrit mg/ dl y a los los 6 meses concurre al laboratorio y su resultado es de 240 mg/dl (ND) se estima que su DINT =( )=(40/200)= 20%. Habría que establecer si es una diferencia analítica o clínica. En este caso, la Especificacion de Calidad está definida por una ecuación lineal y una raíz cuadrada que deriva de la (Ec.3) e incluye las especificaciones operativas del método, del PCC y un componente pre-analítico que es la variación biológica individual del analito (sw) (8). DINT biasmt + (ΔSEcrit smt) (ΔRE smt + sw + N)2 (Ec. 7) La (Ec 7) se resuelve para ΔSEc haciendo (ΔRE smt)=1 ΔSEcrit= [(Dint - biasmt) / smt] (smt + sw + N) (Ec. 8) Ejemplo: Colesterol: DINT = 20%, Método: biasmt = 2%, smt = 2%, sw= 6.5%, N=1 ΔSEcrit = [(20-2) / 2] ( ) = 3.32 Nota: en este modelo prácticamente no se trabaja con ΔREcrit. Análisis Sigma-metric. Para calcular el valor Sigma ( ) de un método se utiliza la siguiente fórmula que deriva del criterio de Capacidad utilizado en la industria (9) = (TEa biasmt/ smt ) (Ec.9) Observando la (Ec. 5) y (Ec.9) se aprecia la relación entre ambas; ΔSEcrit = 1.65 (Ec.10) Figura 1: Distribución de una población de resultados que tienen límites de 10% TEa. En este caso al método se le atribuye un bias =1% y un s= 2%. Se ha calculado un error sistemático ΔSEcrit = 2.85s. Para su cálculo se ha estipulado un riesgo de resultados erróneos del 5% (7) Es decir que los requerimientos del PCC están directamente relacionados con el valor Sigma del método; mayor Sigma, mayor es el error que puede ser detectado por el PCC (10). Estimación del Sigma-metric Ejemplo: Colesterol: TEa = 10%, Método: bias Mt = 1%, smt = 2 % ΔSEcrit = [(10 1) / 2)] 1.65 = 2.85 Nota: el ΔSEcrity ΔREcrit se calculan como múltiplos de smt. Eso permite que la ecuación sea independiente del rango de concentración utilizado; si ΔSEcrit= 2.85, significa que es 2.85 veces el valor de la imprecisión del método (smt). Modelo clínico (DINT). En este modelo las Especificaciones de Calidad se expresan como Intervalo de Decisión Clínica (DINT) en un nivel de decisión médica. Por ejemplo, si el punto homeostático del colesterol de un paciente es de 200 Figura 2: Distribución de una población de resultados en un modelo Sigma-metric con límites de 10% TEa. En este caso, al método se le atribuye un bias =1% y un s= 2s. Se ha calculado un = 4.5s. (10)

5 Pág 18 Planificando un sistema de control de calidad interno. Introducción al Análisis Sigma-metric. Trabajo: págs Ejemplo: Colesterol: TEa=10%, biasmt =1%, smt = 2% = (10-1.0/ 2)= 4.5 Un método analítico con Sigma 6 es de calidad máxima (Global) y con un Sigma 3 no es aceptable. Planificando un sistema de control de calidad interno El planeamiento de un sistema de control de calidad interno es una norma de gestión recomendado por algunos autores y organismos internacionales que se debe cumplir en varias etapas, que pueden adaptarse a las necesidades de cada ensayo (2) y son las siguientes: 1) Definir Especificaciones de Calidad. 2) Determinar el desempeño de un método. 3) Definir parámetros del PCC. 4) Seleccionar gráficos de potencia. 5) Establecer registros para documentar el PCC. 1) Definir Especificaciones de calidad En un número del Clinical Chemistry, en recomendaciones a los autores sobre forma de presentación de publicaciones referidas a Evaluación de Métodos se puede leer: Calidad Analítica: los resultados obtenidos para establecer características de funcionamiento del sistema de calidad se deben comparar objetivamente con Especificaciones de Calidad bien documentadas; por ejemplo, datos publicados por organismos reguladores, o recomendaciones emitidas por grupos de profesionales expertos (11). Las Especificaciones de Calidad (EC), también mencionadas como requisitos u objetivos de calidad, se han venido publicando desde la década de Se han utilizado diferentes definiciones y criterios para su elaboración y por ese motivo se generaron numerosas dudas sobre la terminología y la utilización. En abril de 1999 se realizó en Estocolmo la Conferencia sobre Consenso Global para Especificaciones de Calidad en el Laboratorio de Medicina. En esa reunión se acordaron 5 estrategias para establecer EC que, subdivididas, dan un total de 9 criterios basados en diferentes principios y con jerarquías de mayor a menor importancia (12). En este trabajo se mencionarán solamente tres de ellas por ser la de mayor difusión y se las expondrá en diferente orden al establecido, por razones didácticas. Especificaciones de Calidad establecidas por organismos reguladores. Este criterio se exige a los laboratorios de los EE.UU.; son los Ensayos de Aptitud o Proficiency Test (PT). Los laboratorios deben cumplir requisitos de calidad regulados por el CLIA-88/2003 (en revisión). Tienen tabulado 80 analitos con valores asignados (VA) límites. Los límites están en unidades de concentración, en porcentaje del VA o una combinación de ambos (13). Ver Tabla CLIA-88 (14). Para el cálculo de ΔSEcrit y ΔREcrit las EC se expresan como TEa y se utiliza la (Ec.5), (Ec.6) o (Ec.10) Especificaciones de Calidad establecidas sobre la base de datos de variación biológica. Este criterio es recomendado por el Grupo Europeo para la Evaluación de Reactivos y Análisis de Sistemas de Medicina de Laboratorio (EGE-Lab) (15). Las EC se expresan como Error Total Biológico Aceptable (TEBA), siendo B% e I%, la inexactitud y la imprecisión biológica. Ver Tabla Obj. Biol. Europ. (16). TE BA B % I % (Ec. 11) Para el cálculo de ΔSEcrit y ΔREcrit se utiliza la (Ec.5) (Ec.6) o (Ec.11) EC establecidas sobre la base de opiniones médicas. Este criterio ha sido publicado por Skendzel LP y col. (17). Se ha tabulado el promedio de respuestas médicas a un cuestionario sobre un cambio clínico significativo de los resultados en un nivel de decisión médica. Ver Tabla DINT (18) y (19). Para el cálculo de ΔSEcrit las EC se expresan como DINT y se utiliza la (Ec.8). 2) Determinar el desempeño de un método Habitualmente la evaluación sobre el desempeño de un método se realizaba sobre la base de estudios estadísticos de ensayos t (comparación de inexactitud), ensayo F (comparación de imprecisión) y estudios de correlación (20). En 1974 se propuso una forma diferente; se calculaba el Error Total (TE) a partir de valores hallados para el método (smt) y (biasmt) que debían ser comparados con los TEa determinados como EC según necesidades médicas (21). Para esta comparación se utiliza la fórmula vista en la (Ec 2) y un z= 2. En 1990 se recomendó utilizar un z=3 (22) para que los laboratorios estadounidenses pudieran cumplimentar los requisitos del PT-CLIA-88, pero durante ese mismo año, se consideró la necesidad de z=4 (23). Ello estaba en consonancia con las directivas de calidad vigentes en el proceso industrial y la capacidad de llevar a parámetros más confiables la detección de errores médicos importantes. Utilización de Gráfico para Evaluación de Métodos Estandarizados Inicialmente estos gráficos y los de especificaciones operativas, que se verán más adelante, se elaboraban directamente para cada requerimiento de Tea sobre la base de biasmt y smt. Por ese motivo, se decidió estandarizarlos o normalizarlos para cualquier valor de Tea y, de esa forma, tanto biasmt o s Mt se expresan con cualquier valor Tea. Como un porcentaje. Esta estandarización se realiza sobre la base de la siguiente ecuación: (bias Mt o smt/tea*100). (Ec. 12)

6 REVISTA BIOQUIMICA Y PATOLOGIA CLINICA VOL 73 Nº Pág 19 Ejemplo: Glucosa: TEa 10%, biasmt = 2%, smt = 2%. En el gráfico estandarizado, TEa= 100%, biasmt = 20%, smt = 20% Gráficos para Evaluación de Métodos: se han publicado principalmente dos gráficos que en este trabajo se han unificado: el Gráfico MEDx (24) y el Gráfico Sigma metric (10). Figura 3 - Gráfico 1 Estandarizado Para evaluación de Métodos Tabla 1- Parámetros Evaluación de Métodos Ecuac. 12 Método Pendiente %s Zona Calidad A 3 33 A No Acept. B 4 25 B Marginal C 5 20 C Aceptable D 6 17 D Bueno E Global Procedimiento: a) Se asigna un TEa por analito; b) se calcula en forma experimental el biasmt y smt del método de ensayo ; c) se calcula biasmt y smt en forma estandarizada; d) se marca la coordenada o punto operativo (biasmt y smt estandarizado); e) se evalúa la calidad del método según la zona en que se haya ubicado el punto operativo. Figura 3: a) Se prepara el Gráfico 1 según modelo (se han generado 4 pendientes y 5 zonas); b) en el borde superior izquierdo se registra el Tea % de 0 a 100%; c) a partir del 100% TEa se trazan 5 pendientes para subíndices con diferentes valores de (ver Tabla 1). El gráfico está normalizado (10)(24) Según Ec. 9: = (TEa biasmt / smt ) Se calcula smt haciendo (biasmt)= 0 smt = TEa / (Ec. 13) La Ec 13 permite observar la relación entre Desvío Standard y Sigma, según se observa en la Tabla 1, lo que permite trazar el gráfico en función de % s o Sigma Nota: Los cálculos de y el ΔSEcrit se pueden realizar en forma automática por Internet (25). 3) Definir parámetros del PCC Los parámetros del PCC son las reglas de control (R) y el número de controles (N) necesarios en cada corrida analítica. Se obtienen a partir de las curvas de potencia que se grafican en función de la probabilidad de falsos rechazos (PFR), de la probabilidad de detección los mismos (PDE), y del tamaño de error crítico sistemático (ΔSE) o aleatorio (ΔRE) que se pueda producir (26). - Probabilidad de falsos rechazos. Describen la probabilidad de que una corrida analítica sea rechazada cuando no hay errores en los resultados, salvo el inherente a la propia imprecisión del método. Idealmente, debería ser PFR = 0,00. En la práctica, una PFR = 0,01 se considera ideal y puede ser práctico hasta PFR= 0,05. - Probabilidad de detección de error. Describen la probabilidad de que una corrida analítica detecte errores analíticos verdaderos, que se adicionan al inherente a la propia imprecisión del método. Idealmente, debería ser de 1,00. Una PDE = 0,95 o 1.00, se considera ideal pero puede ser de orden práctico y económico hasta PDE= 0,90. En algunos gráficos o tablas la PDE también se expresa como AQA (analitical quality assurance) (27) - Reglas de control (R). Las reglas de control tienen 30 años de vigencia y son ampliamente conocidas. No obstante, habitualmente los laboratorios establecen sus R ca basados en normas convencionales del momento, más que en considerar la magnitud del tamaño error analítico de utilidad clínica que debería ser detectado. La habilidad de varias R para detectar esas magnitudes ha sido estudiada en curvas de potencia mediante modelos computados (28). Esta técnica computarizada consiste en analizar un material control, determinar su ( smt) a las que se le aplica diferentes reglas de control. Estos valores se toman como línea base y el computador va agregando en forma aleatoria magnitudes mayores que el s Mt y estableciendo el tipo de R que van siendo aceptados y/o violadas.

7 Pág 20 Planificando un sistema de control de calidad interno. Introducción al Análisis Sigma-metric. Trabajo: págs En general, las R son clasificadas de dos maneras: reglas simples (R) con N=1 y multi reglas (m-r) utilizando más de un control por corrida 2. Por ejemplo, las R simples más conocidas son la 12s y la 13s (limites de 2s, 3s). En curvas de potencia se observaron que algunas R detectaban con mayor eficiencia errores aleatorios, por ejemplo: 12.5s, 13s, 13.5s y R4s y otras detectaban mejor errores sistemáticos, por ejemplo: 22s, 41s, 31s, 6x, 8x. Dentro de las primeras se ha calculado en forma estadística que la 12s, tal vez la más utilizada en el laboratorio clínico, tiene una PFR con 2 controles del 10%; es decir que el 10% de las observaciones que se registran como fuera de control en realidad serían falsos rechazos (29). En cambio la 13s tiene una PED del 90% y no tiene PFR. Con relación a las multi-r, se escriben separadas por una barra 12s / 13s / 22s / 41s. En estos casos se observa en el gráfico de control si estas reglas van siendo aceptadas o violadas en forma sucesiva en el orden en que están escritas (30). Hay otra clasificación: R de lectura intra-corrida y de lectura cruzada (cross-r). Se prefiere las intra-corrida porque pueden detectar el error apenas se produce; las cross-r se agregan a las anteriores con el objeto de ganar una sensibilidad adicional, pero han sido criticadas porque, al parecer, tienen muy baja probabilidad de detectar errores que en general ya han sido detectadas por las intra-r (31) - Gráfico de Error-Crítico (GEC). Los Gráficos de Error Crítico son gráficos similares al anterior, pero además cada uno de ellos se traza en función del TEa seleccionado para el analito y el método en estudio. Es un gráfico computado que registra PDE, PFR, y el laboratorio puede seleccionar los R y N más adecuados para el método que utiliza. Es decir que los Gráficos de Error Critico cumplen la función de las Curvas de Potencia, porque relacionan R y N, y las funciones de los Gráficos de Función Potencia porque consideran el tamaño de ΔSES o ΔRE S o Sigma; además lo hacen en función del TEa en cada uno de ellos. Se utilizará un gráfico simple para explicar el funcionamiento del Gráfico de Error Critico que es calculado y registrado por un computador. Se utilizará un gráfico simple para explicar el funcionamiento del Gráfico de Error Critico que es calculado y registrado por un computador. Figura 4: Gráfico Error Crítico-TEa 10% SE 4) Seleccionar Gráficos de Potencia Potencia estadística: el concepto de Potencia Estadística se refiere a la probabilidad de detectar un cambio y se realiza en estudios de simulación y por computadoras por el gran número de variables que pueden estar involucradas. La Potencia de un PCC depende de su capacidad para detectar el cambio del tamaño de error. Curvas de potencia: son curvas que se obtienen a partir de estudios estadísticos teóricos, que no necesitan comprobación experimental y se fundamentan en las curvas de frecuencia de distribución normal, donde se estiman para diferentes límites (12s, 13s etcétera) el área debajo bajo la curva dentro de esos límites y el área en las colas. Las curvas de potencia se han utilizado para evaluar método de ensayo y reglas de control (26). -Gráfico de Función Potencia (GFP). Aunque las Curvas de Potencia han sido útiles para comprender el desempeño de diferentes R y N, no son suficientes para lograr una información cuantitativa sobre su capacidad para detectar el tamaño de error crítico producido. Por ese motivo se han elaborado los Gráficos de Función Potencia que señalan el rendimiento relativo de los diferentes PCC en términos PDE y PFR y sobre la base del cálculo de ΔSES, ΔRE o Sigma (28) Figura 4: Las tres curvas sigmoides (potencia) corresponden a las R: 12s 13s y 14s con N=1. En una planilla adjunta el computador registra la información que figura en la Tabla 2. Se puede obtener una información similar para los ΔRE que, en ese caso, son curvas cóncavas (28). Preparación: a) Seleccionar un diagrama similar al Gráfico 2 de acuerdo con el TEa del analito en estudio; c) se calcula bias Mt ; s Mt, c) calcular ΔSEcrit o ΔRE o su equivalente en ; d) en el eje-x, (por ejemplo, ΔSE S = 3.0) se levanta una vertical que irá cortando a las 3 curvas de potencia que corresponden a diferentes R ; e) en cada corte se traza una línea horizontal hasta el eje-y se obtiene la PDE. En el eje-y con ΔSES= 0.0 se lee PFR. El computador además del gráfico registra información similar a la Tabla 2 - Gráfico de Especificaciones Operativas El Gráfico de Especificaciones Operativas (OPEsp) es un

8 REVISTA BIOQUIMICA Y PATOLOGIA CLINICA VOL 73 Nº Pág 21 Tabla 2: Información obtenida del Gráfico Error Crítico R 1 2s 1 3s 1 4s N % P DE % P FR Tabla 2: señala que utilizando un control por corrida la R 1 2s tiene una P DE del 90% y una P FR del 5%, es decir una corrida de cada 20 será rechazada no habiendo error analítico. Mientras que la 1 3s tiene una P DE del 75% y una P FR de 0.0% y 1 4s tiene una P DE del 50% y una P FR de 0.0%. Es el laboratorio el que debe determinar las R que utiliza, de acuerdo con la confiabilidad del método que está usando. sofisticado gráfico obtenido por computación que combina las propiedades del Gráfico de Evaluación de Métodos y del Gráfico de Error Crítico. El gráfico se traza para un Tea y una PDE o su equivalente AQA (Analytical Quality Assurance). También en este caso se parte de un Gráfico de Función Potencia, pero para construir el OPEsp se sigue un camino inverso. biasmt = TEa (ΔSEcrit ) smt (Ec.14) La Ec.14 es la ecuación de una recta del tipo (Y= a+bx), siendo Y=(biasMt), a=(tea), b=(δsecrit ) y X=(sMt). A partir de esta se calculan una serie de valores de YC = (biasmt) a diferentes valores de XC= (smt). La pendiente b=(δsecrit smt ) depende de la capacidad de detección de error (ΔSEcrit ), en este caso, a un nivel del 90% (z=1.65) Ejemplo: para un Tea del 10%, y un ΔSEcrit= 2.4, varios valores de smt (0.0%, 0.5%,1.0% etc) corresponden a varios valores de biasmt (10%, 7.98%, 5.95%, etcétera) y estos se trasforman en puntos operativos que generan una recta con pendiente negativa. Cada pendiente negativa corresponde a una R y N establecida previamente en el Gráfico Control Potencia y esas combinaciones vienen registradas en una tabla adjunta. Figura 6: Especificaciones operativas TEa 100% 90% AQA (SE) Figura 5: Gráfico Error Crítico-TEa 10% SE Figura 6: Explicación en el texto Figura 5: Explicación en el texto (27) Cada curva de potencia corresponde a un determinado R y N. En el nivel de PDE seleccionado se traza una horizontal que corte esas curvas. En ese punto se cae con una vertical que indica el ΔSE correspondiente. Para preparar la OPEsp según el Modelo Analítico se utiliza la Ec.4 que para calcular las diferentes pendientes del Gráfico 5. TEa biasmt +(ΔSEcrit smt) (ΔRE smt ) (Ec 4) A su vez, la Ec.4 se resuelve para biasmt,haciendo ΔRE=1 Preparación: es un gráfico estandarizado. Las diferentes combinaciones de R y N figuran en una tabla adjunta. En el ángulo superior izquierdo está el TEa=10% y, a partir de ese punto, se han trazado varias pendientes negativas. Se han generado 4 zonas: Punto Operativo (PO-A). Puntos operativos que identifican un método ubicados en esta zona y por encima de la pendiente superior corresponde al desempeño de métodos analíticos de calidad no aceptable. PO-B: esta zona corresponde al desempeño de métodos analíticos de calidad marginal/aceptable, pero no tiene R y N que puedan ser utilizadas. Se deben buscar gráficos con un nivel de AQA < 90% y se debe estimar nuevamente las R con mayor número de N. PO-C) esta zona corresponden a métodos aceptables/buenos. Las pendientes ubicadas en esta zona corresponden a diferentes combinaciones de R y N. Se deben utilizar las que están sobre el PO del método. En el gráfico hay registrado un

9 Pág 22 Planificando un sistema de control de calidad interno. Introducción al Análisis Sigma-metric. Trabajo: págs método cuyo PO está formado por un bias=2% y un s=1.5%. Todas las pendientes encima de ese PO corresponden a diferentes combinaciones de R y N que pueden ser utilizadas. PO-D) Corresponde a la zona de método de calida máxima o Global y se puede utilizar cualquier tipo de combinaron de R y N. 5) Estrategias para documentar el PCC Los gráficos y tablas mencionados se preparan por computación y no son de fácil elaboración o que puedan ser desarrollados en el laboratorio. Los softwares se venden como productos desarrollados por el Prof. J.O. Westgard. El más conocido era el Validator-2 que ha sido remplazado por el EZ Rules-3 ( y cuyo costo total (software y manuales) es de U$ En esta última edición se ha introducido modificaciones que se adaptan a la nueva regulación del CLIA-88/2007 y a las de la Comunidad Europea (EGE-Lab y EEQUAS). También se han incorporado aspectos relacionados con el sistema Sigma-metric y tiene las tablas actualizadas de los TEa requeridas por esas regulaciones. Pero su manejo demanda por lo menos el conocimiento de casi todo lo que se ha escrito en este trabajo. No obstante, el mismo autor ofrece interesantes alternativas de fácil acceso por Internet. Ellas son: la Selección de Grillas para el CC y el Gráfico Estandarizado de Especificaciones Operativas (OPSp) Tabla 3: Selección de Grillas para CC Selección de Grillas para CC (QC Selection Grids-QCSG) La QCSG (34) proporciona una sencilla tabla que permite seleccionar un PCC sobre la base de la Capacidad y la Estabilidad del método. Es una tabla de 3x3 que identifica requerimientos de R y N para el PCC; en las filas (Capacidad) figuran los ΔSE crit a partir del TEa seleccionados y en las columnas figuran los grados de f (estabilidad) para los métodos utilizados (35). Capacidad del método: es una estimación cuantitativa sobre la capacidad del método y se obtiene calculando el tamaño del ΔSE S clínicamente importante a partir del TEa asignado. Estabilidad del método: la estabilidad del método se refiere a la frecuencia de ocurrencia de errores médicos importantes. Si el método no trabaja apropiadamente y se producen errores mayores que el TEA, el PCC debe detectar la frecuencia (f) de rechazos que se pueden evaluar como de Tasa de Defectos (TD). Siendo: TD = f (1- PDE ) f = TD/ (1- PDE ) (Ec.15) En la grilla se clasifican los métodos como de excelente estabilidad cuando una f 2 %, con moderada estabilidad tiene una f = 2-10% y es de baja estabilidad cuando f > 10%. Se advierte que la (f) no es sencilla de calcular hasta que no haya una base de datos y experiencia acumulada en el laboratorio para poder estimarlas. Mientras tanto, inicialmente se podrían tomar las (f) calculadas en la bibliografía (34) según experiencias realizadas con un analizador automático, donde se han estudiado 18 analitos con los siguientes parámetros: rangos de ΔSEcrit ( S), de PED ( ), N=2, para R:(12.5 y ), y TD (valor medio 0.06%). Las estabilidades (f) halladas fueron las siguientes: AST 8.8%, ALP 4.1%, urea 4.1%, bilirrubina 2.6% y proteína total 2.1%; el resto de los (f) que han sido inferiores al 2% pueden verse en la referencia. Procedimiento: a) Ingresar en la Web (35); b) seleccionar un TEa para el analito del método; d) determinar bmt y smt ; e) calcular ΔSEcrit ; f) seleccionar la estabilidad del método; g) seleccionar la grilla para R o multi-r. Tabla 3. Se observa una grilla con diferentes cuadrículas. La esquina inferior derecha muestra la situación de un método con muy buen desempeño analítico, pequeños ΔSEcrit y muy estable f< 2. La esquina superior izquierda muestra el peor de los casos, cuando el resultado analítico del método es marginal y se esperan problemas con frecuencia. En esta grilla se observa que, avanzando desde la cuadrícula inferior derecha a la superior izquierda, las recomendaciones del PCC son las de aumentar el número de N y R. Un análisis similar se puede hacer para la grilla de multi-r que figura en la bibliografía (32). El computador le brindará la cuadrícula seleccionada con algunas recomendaciones y le mostrará un GEC para el TEa seleccionado donde le indica las R y N apropiadas para su PCC Gráfico Estandarizado de Especificaciones Operativas(OPSp) Este gráfico es una variante del Validator 2. También en este gráfico se trabaja con valores estandarizados, que en este caso se logra a partir de la (Ec.4). Despejando (bias MT ), y dividiendo ambos miembros de la ecuación por 100, bias MT y smt resultan en un porcentaje del TEa: biasmt %Tea = 100- (ΔSEcrit ) s Mt %Tea (Ec. 16)

10 REVISTA BIOQUIMICA Y PATOLOGIA CLINICA VOL 73 Nº Pág 23 En la Web (36) también se encuentra varios gráficos preimpresos con diferentes niveles de AQA (PED): 90%, 50% y 25% para adecuarlo a los requerimientos del PCC y seleccionar R y N más apropiados. Si bien se debe comenzar con el AQA 90%, hay numerosas situaciones de método no estables que permiten trabajar con AQA de 50% a 25%. Todos estos gráficos están elaborados en función de ΔSEcrit. Procedimiento: a) Ingresar a la Web (36); b) se registran los datos que solicita (TEa, smt, biasmt); c) el computador calculará el punto operativo (y-x) del método; d) seleccionar el Gráfico Estandarizado que establezca la calidad de su método y las R y N que necesita. Resultados y Conclusiones 1) Ejemplo de Evaluación de Métodos Se utilizará como ejemplo una presentación realizada en la Reunión Anual de la AACC de 2004 (37). Es un analizador de química clínica de 6 parámetros; aunque este equipo ha sido superado por modelos de mayor calidad analítica de la misma empresa, en este caso se lo utiliza con fines didácticos porque tiene los datos estadísticos necesarios para desarrollar el ejemplo. Tabla 4 - (i) Datos publicados en el póster: Rf: concentración del analito. Ecuación de regresión: bias = [(a Xc + b)- Xc]/Xc (Ec. 2). Siendo (a) pendiente de la recta de regresión; (b) ordenada en el origen. En la ecuación de regresión se utilizaron los valores de Xc para el cálculo del bias; el motivo es saber cómo responde el método en esos niveles de decisión médica. (ii) Xc concentración nivel crítico de decisión medica (Xc) (19). (iii) Establecer Tea según CLIA 88/2003 (14). (iv) Calcular de Sigma (Ec. 9) Conclusiones El analizador, de acuerdo con los índices de correlación presentados en el póster tenían un excelente rendimiento (r de a ). No obstante, al relacionar su desempeño en concentraciones clínicamente críticas (Xc) y observar los Sigmas calculados, su rendimiento había sido variable. Esto ya fue publicado para otros equipos (38). Según la Tabla 4, el Potasio es el único que supera el 6- (8.9) con nivel óptimo (Global), la urea presenta un desempeño menor de 3- (2.2) que no es aceptable y el resto de los analitos presentan un que oscila entre 3 y 4.9 lo que marcan un desempeño aceptable. 2) Definir los parámetros del PCC Anteriormente se ha visto que hay dos formas de hacerlo: mediante la Selección de Grillas (QSCG) (ver 5.1) y el Gráfico Normalizado de Especificaciones Operativas (OPSp) (ver 6.2) Ejemplo de la Selección de Grillas para el PCC En Internet (37) hay un formulario similar a la Tabla 3 que permite ingresar los valores que figuran en la Tabla 5. Son valores previamente calculados en la Tabla 4, ΔSE se calcula según la (Ec 5) y las (f) han sido obtenidas de la bibliografía (34). En el formulario se puede optar por la grilla de R simples o multi Reglas. Habiendo ingresado en la grilla los valores de ΔSE crit y (f) se puede observar por analito en la Tabla 3 los valores de N Tabla 4 (i) (i) % S Mt (i) a (i) b Cálculo % Bias (iii) % TEa (iv) Sigma Albúmina g/dl Glucosa mg/dl Urea mg/ dl Cloro Potasio Sodio Rf Xc 3.5 Rf Xc 120 Rf Xc 45 Rf Xc 90 Rf Xc 5.8 Rf Xc 115

11 Pág 24 Planificando un sistema de control de calidad interno. Introducción al Análisis Sigma-metric. Trabajo: págs Tabla 5 Analito Imprec. % s MT Inexac % bias MT TEa % Δ SE Estabilidad (f ) Regla de Control R Número controles N Albúmina g/dl Glucosa mg/dl Urea mg/ dl Cloro Potasio Sodio < 2% 1 1 3s s < 2% s 4 1 3s % 2 1 2s s < 2% 2 1 3s s < 2% s s < 2% s 4 1 3s y R que corresponden por corrida. También esa tarea la puede hacer el computador (35) que además brinda información adicional sobre las P DE y P FR Conclusiones La conclusión más importante es que cada analito necesita sus propios R y N y que no hay una norma generalizada para todas los pruebas. En algunos casos se deberá utilizar una multi-regla para mejorar su rendimiento y disminuir el número de controles por corrida. La urea y el sodio presentan mayor dificultad debido a que tienen bajo nivel de ΔSE, los que dependen de los estadísticos que definen su método. En el caso de la urea la R=1 2.5, esta R ya ha sido pronosticada por la curvas de potencia como una regla con alta tasa de falsos rechazos. Ejemplo en la utilización del Gráfico Estandarizado de Especificaciones Operativas (OPEsp) La Web para obtener estos gráficos figura en la bibliografia (36), los que se pueden imprimir para evaluar el desempeño de cada analito. Se debe tener presente que, a diferencia de las Grillas, estos gráficos se trazan por cada P DE (AQA). Por lo tanto, hay gráficos para P DE en el nivel de P DE (AQA) 90%, 50% y 25%. En cada uno de ellos hay dos gráficos: para N= 2 y para N= 3. Conclusiones La OPEsp se ha publicado dos años después de la Grilla, por lo tanto tiene mejoras sustanciales. La Grilla da un marco más limitado en cuanto a N y R. La OPEsp es más flexible y brinda Tabla 6 Analito Albúmina g/dl Glucosa mg/dl Urea mg/ dl Cloro Potasio Sodio % s MT Estandar. % bias MT Estandar N R P DE (AQA) P FR s * s * No se puede controlar con las tablas publicadas. Se debe utilizar un AQA 25% con 2 a 4 controles s * s * No se puede controlar con las tablas publicadas. Se debe utilizar un AQA 25% con 2 a 4 controles Tabla 6 : % s MT Estándar y % bias MT Estándar se obtiene de la (Ec 11); R, regla de control, N número de controles por corrida, P DE probabilidad de detección de error, P FR: probabildad de falsos rechazos, (*) multi-regla: 1 3s /2 2s /R 4s /4 1s

12 REVISTA BIOQUIMICA Y PATOLOGIA CLINICA VOL 73 Nº Pág 25 un mayor número de posibilidades en cuanto a la utilización de N y R y las proyecciones realizadas en este trabajo son según criterio del autor. Por lo tanto, aun en el caso de que ambos procedimientos no coincidan en los Ns y Rs obtenidos en ambas gráficos, ello no implica que no haya otras reglas con posibilidad de ser utilizadas y que sean similares a las de la Grilla. El Dr. Westgard recomienda iniciar este aprendizaje con las Grillas y posteriormente comenzar a utilizar las OPEsp. BIBLIOGRAFÍA 1. International Standard ISO 15189/07; Medical laboratories Particular requirements for quality and competence. Apartado Westgard JO. Assuring analytical quality through process planning and quality control. Arch Pathol Lab Med 1992;116: Six Sigma Quality Design and Control library/content/c010101a.asp. 4. C24-A2. Statistical Quality Control for Quantitative Measurements: Principles and Definitions; Sigma-metrics QC Planning Tool. Approved Guideline 3ra Edition. NCLS, Wayne, PA, (en revisión) 5. Westgard JO, Hunt MR. Use and interpretation of common statistical tests in method-comparison studies. Clin Chem 1973;19: Table of Areas beneath a Normal Curve. com/lessons-5.htm 7. Westgard JO, Wiebe DA. Cholesterol operational process specifications for assuring the quality required by CLIA proficiency testing. Clin Chem 1991;37: Westgard JO, Hyltoft Petersen P, Wiebe DA. Laboratory process specifications for assuring quality in the U.S. National Cholesterol Education Program. Clin Chem 1991;37: Chesher D, Burnett L. Equivalence of critical error calculations and process capability index Cpk. Clin Chem 1997;43: Westgard JO. Six Sigma Quality Design and Control, 2nd ed. Madison WI: Westgard QC, Inc., Information for authors. Clin Chem 1999;45: Kallner A, McQueen M, Heuck C. The Stockholm Consensus conference on quality specifications in laboratory medicine, April Scand J Clin Lab Invest. 1999;59 (7): Medicare, Medicaid and CLIA programs; Regulations implementing the Clinical Laboratory Improvement Amendments of 1988 (CLIA). Final rules 1992 (en revision) wwwn.cdc.gov/clia/pdf/cms-2226-f.pdf 14. Table: CLIA requirement for Analytical Quality Tables Hyltoft PP, Ricos C, Stockl D, Libeer JC, Baadenhuijsen H, Fraser C, Thienpont L. Proposed guidelines for the internal quality control of analytical results in the medical laboratory. Eur J Clin Chem Clin Biochem 1996;34: Table: European biologic goals and calculated biologic allowable total errors Skendzel LP, Barnett RN, Platt R. Medical useful criteria for analyte performance of laboratory tests. Am J Clin Pathol 1985;83: Table Clinical Quality Requirements Statland BE. Clinical Decision Levels for Laboratory Tests, Second Edition Oradell NJ; Medical Economics Books, 1987.

13 Pág 26 Planificando un sistema de control de calidad interno. Introducción al Análisis Sigma-metric. Trabajo: págs Barnett, R. N., and Youden, W. M., A revised scheme for the comparison of quantitative methods. Amer. J. Clin. Pathol. 1970;54: Westgard JO, Carey RN, Wold S. Criteria for judging precision and accuracy in method development and evaluation. Clin Chem 1974;20: Erhmeyer SS, Laessig RH, Leinweber JJ, Oryall JE Medicare/CLIA final rules for proficiency testing: Minimum interlaboratory performance characteristics (CV and bias) needed to pass. Clin Chem 1990;36: Westgard JO, Burnett RW. Precision requirements for costeffective operation of analytical processes. Clin Chem 1990;36: Westgard JO. A method evaluation decision chart (MEDx Chart) for judging method performance. Clin Lab Science 1995;8: Westgard JO. The six sigma calculators Westgard JO, Groth T, Aronsson T, Falk H, deverdier C-H. Performance characteristics of rules for internal quality control: Probabilities for false rejection and error detection. Clin Chem 1977;23: Westgard JO. Charts of operational process specifications ( OPSpecs charts ) for assessing the precision, accuracy, and quality control needed to satisfy proficiency testing criteria. Clin Chem 1992;38: Westgard JO, Groth T. Power functions for statistical control rules. Clin Chem 1979;25: Westgard JO, Oryall JJ, KOch DD. Predicting effects of quality control practices on the cost-effective operation of a stable multitest analitical system. Clin Chem 1990;36: Westgard JO, Barry PL, Hunt MR, Groth T. A multi-rule Shewhart chart for quality control in clinical chemistry. Clin Chem 1981;27: Ver: Jones GRD. Reevaluation of the power of error detection of Westgard Multirules. Clin Chem 2003;50: Westgard JO, Qualm EF, Barry PL. Selection grids for planning quality control procedures. Clin Lab Science 1990;3: Westgard JO, Burnett RW. Precision requirements for costeffective operation of analytical processes. Clin Chem 1990;36: Westgard JO, Oryall JJ, Koch DD. Predicting Effects of Quality- Control Practices on the costt-effective Operation of a Stable, Multitest Analytical System. Clin Chem 1990; 36/10: Automated QC Selection Grid and Critical Error Calculador www. westgard.com/quality-control-grid-calculator.htm 36. Normalizad Operating Point Calculador AACC 2004 Annual Meeting and Clinical Lab Expo Philip Liu- Abstract A Westgard JO. Nota: Las URL han sido verificadas al