INFORMACION PARA PRESCRIBIR AMPLIA

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1 INFORMACION PARA PRESCRIBIR AMPLIA 1. Nombre Comercial: REVLIMID 2. Nombre Genérico: LENALIDOMIDA 3. Forma Farmacéutica y Formulación: Cápsulas. Cada cápsula contiene: Lenalidomida... 5 mg; 1 mg; 15 mg y 25 mg Excipiente cbp... 1 cápsula 4. Indicación Terapéutica: REVLIMID (Lenalidomida) en combinación con dexametasona está indicada para el tratamiento de pacientes con Mieloma Múltiple que han recibido cuando menos una terapia previa, y están en recaída o progresión de la enfermedad. REVLIMID (Lenalidomida), un análogo de la Talidomida, es un agente inmunomodulador con propiedades antiangiogénicas y antineoplásicas. Su nombre químico es 3-(4-amino-1-oxo 1,3-dihidro-2H-isoindol-2-yl) piperidina-2,6-diona), y tiene la siguiente estructura química: La fórmula empírica de Lenalidomida es C13H13N3O3, y tiene un peso molecular de molar. Lenalidomida tiene un átomo de carbón asimétrico y puede existir en formas ópticas activas S (-) y R (+), y se produce como una mezcla racémica con una rotación óptica neta de cero. 1

2 Lenalidomida es un polvo sólido blanquecino amarillento pálido, soluble en mezclas de solventes orgánicos y agua, y en solventes acuosos con amortiguadores. Lenalidomida es más soluble en solventes orgánicos y soluciones con ph bajo. Su solubilidad es considerablemente menor en amortiguadores menos ácidos, de entre.4 y.5 mg/ml. 5. Farmacocinética y Farmacodinamia: FARMACOCINETICA Absorción: Lenalidomida se absorbe rápidamente después de la administración oral en voluntarios sanos, la concentración plasmática máxima ocurre entre las.625 y 1.5 horas postdosificación. La coadministración con alimentos no altera el Área Bajo la Curva (ABC) pero reduce un 36% la concentración plasmática máxima (Cmax). El comportamiento farmacocinético de Lenalidomida es lineal. La Cmax y el ABC aumentan proporcionalmente con el incremento de la dosis. La administración de dosis agregadas al régimen recomendado, no se traduce en acumulación de la droga. En pacientes con Mieloma Múltiple (MM), la concentración plasmática máxima ocurre entre las.5 y 4. horas postdosificación en los días 1 y 28. Los valores de ABC y Cmax aumentan proporcionalmente a cada dosis posterior a la administración de la primera dosis. El área bajo la curva de exposición (ABC) en pacientes con mieloma es 57% mayor que en voluntarios sanos. Parámetros Farmacocinéticos Distribución: La unión a proteínas plasmáticas in vitro de Lenalidomida marcada con carbono 14 es de aproximadamente un 3%. Metabolismo y Excreción: El patrón metabólico de Lenalidomida en humanos no ha sido estudiado. En voluntarios sanos, aproximadamente dos tercios de Lenalidomida es eliminada sin cambios a través de excreción urinaria. El proceso rebasa la tasa de la filtración 2

3 glomerular y, por lo tanto, es parcial o completamente activa. La vida media de eliminación es de aproximadamente 3 horas. FARMACODINAMIA Los mecanismos precisos que originan la actividad clínica de Lenalidomida aún no se aclaran completamente. Su interconversión enantiomérica y segmentación espontánea en múltiples metabolitos de vida corta y mal caracterizados, así como su activación metabólica in vitro específica de especie, complican la interpretación de los estudios preclínicos tanto in vitro como in vivo. REVLIMID (Lenalidomida) posee propiedades antineoplásicas, inmunomoduladoras y antiangiogénicas. Inhibió la secreción de citocinas proinflamatorias e incrementó la secreción de citocinas antiinflamatorias por las células monocucleares de la sangre periférica. Lenalidomida inhibió con efectividad variable (IC5s) la proliferación celular en algunas, pero no todas las líneas celulares. Lenalidomida inhibió el crecimiento de las células en pacientes con Mieloma Múltiple, así como de células MM 1S (una línea celular humana Mieloma Múltiple), al inducir arresto en el ciclo celular y apoptosis. REVLIMID (Lenalidomida) inhibe in vitro la expresión de clicloxigenasa-2 (COX-2) pero no con COX Contraindicaciones: No se use durante el embarazo y la lactancia. Mujeres con capacidad de gestación que no cumplan con todas las condiciones del Programa de Prevención de Embarazo (PPE) no administrar ni usar. Hipersensibilidad conocida o probada al principio activo o alguno de los componentes de la fórmula: no usar ni administrar. 7. Precauciones Generales: Toxicidad hematológica (neutropenia y trombocitopenia) en pacientes tratados con terapia combinada de lienalidomida. Los recuentos completos en sangre deben ser monitoreados cada 2 semanas en las primeras 12 semanas de tratamiento y luego mensualmente. Podría ser necesaria una interrupción y/o una reducción de dosis. 3

4 Pacientes pediátricos: REVLIMID no está recomendado para uso en pacientes menores de 18 años, debido a la ausencia de datos sobre eficacia y seguridad. Pacientes geriátricos: No se han estudiado los efectos de la edad en la farmacocinética de Lenalidomida. No es necesario el ajuste de la dosis. Se debe tener cuidado en la selección de la dosis en los pacientes mayores, ya que Lenalidomida es eliminada por los riñones y ellos probablemente pueden presentar disminución de la función renal. Género: Los efectos del género en la farmacocinética de Lenalidomida no han sido estudiados. Raza: Las diferencias farmacocinéticas relacionadas con la raza no han sido estudiadas. Uso en pacientes con insuficiencia renal: La farmacocinética de Lenalidomida fue estudiada en pacientes con falla renal debido a condiciones no malignas. En este estudio, 5 pacientes con insuficiencia renal leve alterada (clarance de creatinina de ml/min), 6 pacientes con función renal modera (clarance de creatinina de ml/min), 6 insuficiencia renal severa (clarance de creatinina de ml/min) y 6 con enfermedad renal en etapa terminal que requiriendo diálisis, se les administró una única dosis por vía oral de 25 mg de REVLIMID (lenalidomida). Como grupo control, 7 sujetos sanos, de edad similar y con función renal normal (clarance de creatinina ml/min) se les suministró una única dosis por vía oral de 25 mg de REVLIMID (lenalidomida). El aclaramiento de la creatinina disminuye en los pacientes con enfermedad leve a severa, incrementando la vida media del medicamento y el clarance de la droga disminuye linearmente. Los pacientes con disfunción renal moderada y severa presentaron un incremento de 3 veces en la media y una disminución de un 66% a un 75% en el clearance de la droga comparando con sujetos sanos. Pacientes con hemodiálisis (n=6) a los cuales se les suministró una dosis única de 25 mg de Lenalidomida presentaron un incremento de aproximadamente 4.5 veces en la vida media y una disminución del 8% en el clarance de la droga comparando con individuos sanos. Aproximadamente el 4% de la dosis administrada fue removida del cuerpo durante una sesión única de diálisis. Se recomienda un ajuste de la dosis inicial de REVLIMID 4

5 (Lenalidomida) en pacientes con disfunción renal o severa (CLcr < 6 ml/min) y en pacientes sometidos a diálisis. Los pacientes que padecen mieloma múltiple e insuficiencia renal leve tuvieron un ABC 56% más amplio que aquellos con una función renal normal. Función renal (CLcr) Insuficiencia renal leve (8 ml/min > CLcr => a 6 ml/min) Insuficiencia renal moderada (3mL/min =< CLcr < 6 ml/min Insuficiencia renal grave (CLcr < 3 ml/min, no requiere diálisis) Insuficiencia renal terminal (CLcr< 3 ml/min que requiere diálisis). Ajustes de la dosis 25 mg cada 24 horas (dosis completa) 1 mg cada 24 horas * 15 mg cada 48 hrs 15 mg 3 veces por semana después de cada diálisis * Si el paciente después de los ciclos NO responde correctamente, pero tolera bien la droga, se puede aumentar la dosis a 15 mg diarios Nianhang Chen Henry Lau et al. Pharmacokinetics of Lenalidomide in Subjects with various degrees of Renal Impairment and in Subjects on Hemodialysis. The Journal of Clinical Pharmacology 27; 47: Uso en pacientes con insuficiencia hepática: La farmacocinética de Lenalidomida no ha sido estudiada en pacientes con alteración de la función hepática, por lo que no hay ninguna recomendación específica acerca de la dosificación. Trombosis Venosa Profunda y Tromboembolia Pulmonar: Pacientes con Mieloma Múltiple tratados con terapia combinada con REVLIMID Lenalidomida/Dexametasona, han demostrado que estos fármacos se asocian a un mayor riesgo de Trombosis Venosa Profunda (TVP) y Tromboembolia Pulmonar (TEP). Los pacientes y sus médicos deben ser alertados en la búsqueda de síntomas y signos de tromboembolia. Los pacientes deben saber que deberán buscar atención médica si desarrollan síntomas como falta de aire, dolor en el pecho, o edema de brazos o piernas. Se desconoce si la anticoagulación profiláctica o los tratamientos 5

6 antiplaquetarios utilizados en combinación con REVLIMID (Lenalidomida) pudieran disminuir los riesgos de eventos tromboembólicos. La decisión de utilizar medidas profilácticas debe realizarse con precaución después de evaluar de manera individual los factores de riesgo de cada paciente. 8. Precauciones y restricciones de uso durante el embarazo y la lactancia: Debido a las similitudes estructurales con Talidomida, un medicamento con conocidos efectos teratogénicos graves en humanos que pueden poner en peligro la vida del producto y, a falta de suficiente información en relación con el riesgo teratogénico de REVLIMID (Lenalidomida), su uso está contraindicado en mujeres embarazadas, susceptibles de quedar embarazadas y durante la lactancia. Está también contraindicado en mujeres fértiles que no cumplan con todos los puntos requeridos en el Programa de Prevención de Embarazo (PPE), contemplado en el Plan de Manejo de Riesgos (PMR). REVLIMID (Lenalidomida) sólo puede prescribirse por médicos registrados en el Programa de Prevención de Embarazo, conscientes del riesgo teratogénico si Lenalidomida se utiliza durante el embarazo. Es necesario que mujeres fértiles utilicen métodos de anticoncepción efectivos, al menos 4 semanas antes de iniciar tratamiento, durante la terapia con REVLIMID (Lenalidomida), durante los períodos de interrupción de la dosis y cuatro semanas después de haber concluido el tratamiento con REVLIMID (Lenalidomida). Es necesario utilizar métodos anticonceptivos confiables aún cuando exista historial de infertilidad, a menos que existan antecedentes de histerectomía o si la paciente es postmenopáusica por 24 meses consecutivos. Es necesario utilizar 2 métodos anticonceptivos simultáneamente, a menos que se elija la abstinencia sexual heterosexual como método de anticoncepción. En caso necesario, las mujeres fértiles deben ser enviadas a un médico calificado para establecer los métodos anticonceptivos. Mujeres sexualmente maduras sin historia de histerectomía, sin ooforectomía bilateral o sin menopausia por 24 meses (por ejemplo sangrado ocasional durante los últimos dos años), serán consideradas como mujeres potencialmente fértiles. Antes de prescribir REVLIMID (Lenalidomida) las mujeres con capacidad reproductiva deberán tener al menos 2 pruebas de embarazo negativas (con sensibilidad de al menos 5mlU/ml). La primera prueba de embarazo deberá realizarse entre 1-14 días antes del tratamiento, y la segunda 24 hrs. antes de prescribir REVLIMID (Lenalidomida). 6

7 En mujeres con capacidad reproductiva, el médico deberá verificar que la prueba de embarazo sea negativa antes de dar la receta de REVLIMID (Lenalidomida). Pacientes varones: Se desconoce si Lenalidomida está presente en el semen de pacientes que están recibiendo el medicamento. Por lo tanto, los pacientes en tratamiento con REVLIMID (Lenalidomida) deberán utilizar siempre condón de látex durante cualquier actividad sexual con mujeres con capacidad reproductiva, incluso si han sido sometidos a una vasectomía exitosa. Una vez que empieza el tratamiento y durante las interrupciones de las dosis, las mujeres con capacidad reproductiva deberán realizarse pruebas de embarazo semanalmente durante las primeras cuatro semanas de uso, posteriormente, en mujeres con ciclos menstruales regulares deberán realizarse pruebas de embarazo cada 4 semanas. Si los ciclos menstruales son irregulares, las pruebas de embarazo deben realizarse cada 2 semanas. En caso de amenorrea, deberá realizarse prueba de embarazo y revisión ginecológica, o si existe cualquier anormalidad en la prueba de embarazo o en el sangrado menstrual. El tratamiento con REVLIMID (Lenalidomida) deberá suspenderse durante este período. El médico tratante deberá verificar la prueba de embarazo antes de prescribir o surtir el medicamento. En todas las pacientes deben cumplirse las condiciones del Programa de Prevención de Embarazo (PPE), a menos que exista evidencia contundente de que la paciente no tiene capacidad reproductiva. Pacientes femeninos. REVLIMID (Lenalidomida) podrá usarse en mujeres con capacidad reproductiva únicamente cuando las pacientes CUMPLAN CON TODOS LOS REQUISITOS SIGUIENTES: Entiende y puede responsablemente seguir las instrucciones. Es capaz de cumplir con los requisitos de anticoncepción indispensables, pruebas de embarazo y registro, como se describe en el Programa de Prevención de Embarazo (PPE). Ha recibido y entendido las advertencias hechas por escrito y verbalmente sobre los riesgos potenciales de utilizar REVLIMID (Lenalidomida) durante el embarazo y de la exposición del feto a este medicamento. Ha recibido por escrito y de manera verbal las advertencias sobre los riesgos de posibles fallas en las medidas anticonceptivas y, por ello, la necesidad de utilizar 7

8 dos métodos confiables de anticoncepción de manera simultánea, a menos que se utilice la abstinencia sexual heterosexual como método anticonceptivo. Las mujeres sexualmente maduras sin historia de histerectomía, sin ooforectomia bilateral o que no han sido posmenopáusicas por lo menos durante 24 meses (por ejemplo sangrado ocasional durante los últimos dos años), serán consideradas como mujeres con capacidad reproductiva. Es necesario utilizar métodos anticonceptivos efectivos aún cuando no exista historia de embarazo, a menos que exista historia de histerectomía o si la paciente ha sido postmenopáusica durante 24 meses consecutivos o ha presentado amenorrea durante 24 meses consecutivos. Es necesario utilizar 2 métodos anticonceptivos simultáneamente. Entender y documentar por escrito la advertencia sobre la necesidad de utilizar dos métodos anticonceptivos efectivos, al menos 4 semanas antes de iniciar tratamiento con REVLIMID (Lenalidomida), durante la terapia con REVLIMID (Lenalidomida), durante períodos de interrupción de las dosis y cuatro semanas después de haber concluido el tratamiento con REVLIMID (Lenalidomida). Haber tenido al menos 2 pruebas de embarazo negativas (con sensibilidad de al menos 5 mlu/ml) dentro de 1 14 días y 24 horas previas al inicio de la terapia. Si la paciente tiene entre 12 y 18 años, su(s) padre(s) o tutor(es) legal(es) deberá(n) haber leído los materiales educacionales y comprometerse a cumplir con estos. Si se produce embarazo durante el tratamiento, el medicamento debe ser discontinuado inmediatamente. Bajo estas condiciones, la paciente debe ser derivada a un obstetra/ginecólogo experto en toxicidad reproductiva para evaluación y asesoramiento. No se sabe si la Lenalidomida se excreta en la leche humana. Debido a los potenciales efectos adversos en niños lactantes por la Lenalidomida, se debe tomar una decisión en cuanto a discontinuar la lactancia o el medicamento, teniendo en cuanta también la importancia del tratamiento para la madre. Pacientes Masculinos REVLIMID (Lenalidomida) podrá utilizarse en hombres sexualmente activos QUE CUMPLAN CON LAS SIGUIENTES CONDICIONES: Entiende y puede seguir las instrucciones de manera confiable. 8

9 Es capaz de cumplir con las medidas anticonceptivas obligatorias apropiadas para los hombres y registro obligatorio, como se describe en el PPE. Ha recibido y entendido, por escrito y verbalmente, las advertencias del riesgo potencial de tomar Lenalidomida y de la exposición fetal al medicamento. Ha recibido y entendido por escrito y verbalmente las advertencias del riesgo de posibles fallas en los métodos anticonceptivos y que no se sabe si Lenalidomida se puede encontrar en semen. Ha sido instruido en que debe utilizar siempre condón de látex durante el contacto sexual con mujeres fértiles aún cuando haya sido sometido a una vasectomía exitosa. Reconoce, por escrito, entender estas precauciones y la necesidad de utilizar un condón de latex durante cualquier contacto sexual con mujeres fértiles, aún si se ha efectuado una vasectomía exitosa. 9. Reacciones Secundarias y Adversas: Mieloma Múltiple Información proveniente de 2 estudios clínicos bien controlados demuestran que la terapia combinada de Lenalidomida/dexametasona es bien tolerada en pacientes con meiloma múltiple refractario o recidivante y que la incorporación de Lenalidomida a la dexametasona es acompañada por un cambio aceptable de la toxicidad que conduce a la mejora global del factor riesgo-beneficio en los pacientes. Datos evaluados de 691 pacientes que recibieron al menos una dosis de REVLIMID Lenalidomida / Dexametasona (346 pacientes) y Placebo / Dexametasona (345 pacientes), mostraron que el grupo de tratamiento con REVLIMID Lenalidomida / Dexametasona, 151 pacientes (45%) tuvieron al menos una interrupción de la dosis con o sin reducción de la dosis de REVLIMID (Lenalidomida), comparado con 21% en el grupo de tratamiento con Placebo/Dexametasona. Los eventos adversos y toxicidad Grado 3-4 fueron más frecuentes en los pacientes que recibieron la combinación de REVLIMID Lenalidomida/Dexametasona, comparado con Placebo / Dexametasona. La Tabla 1 resume el número y porcentaje de pacientes con eventos adversos Grado 1-4, que fueron reportados en 1% de pacientes en cualquiera de los Estudios 1 y 2. Tabla 1: 9

10 Número de pacientes con eventos adversos reportados en menos del 1% de los pacientes en cualquiera de los Grupos de Tratamiento en los Estudios 1 y 2 (Seguridad en la Población). Tipo de Sistema u órgano / término seleccionado REVLIMID / Dex (N=346) Placebo / Dex (N=345) n (%) n (%) Individuos con al menos un evento adverso 346 (1) 344 (99.7) Desórdenes del sistema sanguíneo o linfático Neutropenia Anemia NOS Trombocitopenia Alteraciones oculares (27.7) (24.3) (17.1) (4.6) (17.4) (9.9) Visión borrosa 51 (14.7) 36 (1.4) Alteraciones Gastrointestinales Constipación Diarrea NOS Náusea Dispepsia Vómito NOS (38.7) (29.2) (22.) (13.9) (1.1) Alteraciones Generales y Complicaciones en el Sitio de Administración Fatiga Astenia Pirexia Edema Periférico Infecciones e Infestaciones Infecciones de Tracto Respiratorio Superior NOS Neumonía NOS Investigaciones (38.4) (23.4) (23.1) (21.1) (13.6) (11.3) (18.6) (24.6) (19.1) (13.3) (8.1) (37.4) (24.9) (19.4) (18.8) (12.5) (7.5) Pérdida de peso 63 (18.2) 48 (13.9) Desórdenes del Metabolismo y Nutrición Hiperglucemia NOS Anorexia Hipocalemia (15.) (13.6) (11.3) Desórdenes del Sistema Músculo-esquelético y Tejido Conectivo (14.2) (8.7) (5.2) 1

11 Calambres musculares Dolor de Espalda Debilidad muscular NOS Artralgia Alteraciones del Sistema Nervioso Central Cefalea Mareo Temblor Disgeusia Parestesia Desórdenes Psiquiátricos (3.1) (15.3) (15.) (1.4) (21.4) (2.8) (19.7) (13.3) (11.6) (2.6) (14.2) (15.4) (14.8) (21.4) (15.4) (7.) (9.3) (12.5) Insomnio 111 (32.1) 128 (37.1) Desórdenes Respiratorios, Mediastinales y Torácicos Disnea NOS Tos 7 5 (2.2) (14.5) Desórdenes de la Piel y Tejido Celular Subcutáneo (15.4) (2.6) Exantema NOS 55 (15.9) 28 (8.1) Desórdenes Vasculares Trombosis Venosa Profunda Embolia Pulmonar (7.8) (3.2) 11 3 (3.2) (.9) La Tabla 2 resume los eventos adversos Grados 3-4 reportados en el 2% de los pacientes en cualquiera de los dos grupos en los Estudios 1 y 2. Tabla 2: Eventos Adversos Grados 3 y 4 de acuerdo a NCI CTC reportados en al menos 2% de pacientes, de acuerdo al término seleccionado y el Grupo de Tratamiento (Seguridad de la Población). Tipo de Sistema u órgano/término seleccionado Individuos con al menos un evento adverso REVLIMID / Dex (N=346) Desórdenes Sanguíneos y del Sistema Linfático Placebo / Dex (N=345) Grado 3 Grado 4 Grado 3 Grado 4 n (%) n (%) n (%) n (%) 225 (65.) 25 (7.2) 186 (53.9) 31 (9.) 11

12 Neutropenia Trombocitopenia Anemia NOS Leucopenia NOS Linfopenia Alteraciones Cardiacas (17.3) (9.) (7.2) (3.5) (2.3) (3.8) (1.2) (1.2) (2.3) (4.6) (2.9) (.3) (1.2) (.6) (.9) (.6) Fibrilación Auricular 9 (2.6) 1 (.3) 2 (.6) 1 (.3) Desórdenes Gastrointestinales Diarrea NOS Constipación 8 7 (2.3) (2.) 2 1 (.6) (.3) Desórdenes Generales y Alteraciones en el Sitio de Administración Fatiga Astenia Pirexia Infecciones e Infestaciones (5.8) (4.) (1.2) 1 (.3) (3.8) (4.6) (2.3) Neumonía NOS 18 (5.2) 4 (1.2) 15 (4.3) 3 (.9) Desórdenes del Metabolismo y Nutrición Hiperglucemia NOS Hipocalcemia Hipocalemia (6.4) (2.3) (2.6) (1.2) (1.4) (.3) Desórdenes Músculo-esqueléticos y del Sistema Conectivo (5.5) (1.2) (1.4) 7 1 (2.) (.3) Debilidad Muscular 18 (5.2) 1 (2.9) Desórdenes del Sistema Nervioso Central Sincope Neuropatía NOS Desórdenes Psiquiátricos Depresión Estado de Confusión (2.) (2.) (2.6) (1.7) Desórdenes Respiratorios, Mediastinales y Torácicos (.9) (.6) (1.4) (2.3) 1 (.3) Disnea NOS 6 (1.7) 3 (.9) 7 (2.) 1 (.3) Desórdenes Vasculares Trombosis de Vena Profunda Tromboembolia Pulmonar a 23 2 (6.6) (.6) 1 9 (.3) (2.6) 9 1 (2.6) (.3) 1 2 (.3) (.6) 12

13 a VER ADVERTENCIAS Eventos Trombóticos En el conjunto de análisis realizados, la presencia de eventos Trombóticos y Tromboembólicos, incluyendo Trombosis Venosa Profunda, Embolia Pulmonar, Trombosis y Trombosis Intracraneal Venosa Sinusal, fueron reportados con mayor frecuencia en pacientes tratados con la combinación de REVLIMID Lenalidomida / Dexametasona. El número de pacientes que presentaron un evento trombótico con la combinación fue de 43/346 (12%), comparado con 14/345 (4%) del brazo de pacientes tratados con placebo/dexametasona. En este y otros estudios clínicos de REVLIMID (Lenalidomida) en pacientes con Mieloma Múltiple, se reportaron los siguientes eventos adversos serios, no descritos en la Tabla 2 (considerados como relacionados al tratamiento con el medicamento en estudio). Desórdenes Sanguíneos y del Sistema Linfático: Pancitopenia, empeoramiento de anemia NOS. Desórdenes Cardiacos: Insuficiencia cardiaca congestiva, fibrilación auricular, edema pulmonar. Alteraciones Endócrinas: Insuficiencia adrenal NOS, hipotiroidismo adquirido. Desórdenes oculares: Ceguera. Alteraciones gastrointestinales: Dolor abdominal NOS, colitis pseudomembranosa, gastritis NOS, hemorragia gastrointestinal NOS, úlcera péptica hemorrágica, hemorragia del tubo digestivo alto. Desórdenes generales y alteraciones en el sitio de administración: Deterioro del nivel de actividad. Desórdenes Hepatobiliares: Insuficiencia hepática, hepatitis tóxica. Infecciones e Infestaciones: Bronconeumonía NOS, celulitis, neumonía por Pneumocystis carinii, sépsis NOS, bursitis infecciosa NOS, celulitis estafilocócica, bacteremia por Enterobacter, sépsis por Escherichia, infecciones gastrointestinales NOS, herpes zoster, herpes zoster oftálmico, infección NOS, infección pulmonar NOS, sepsis por neutropenia, neumonía bacteriana NOS, neumonía por citomegalovirus, neumonía neumococcica, neumonía primaria atípica, neumonía por 13

14 estafilococo, choque séptico, sepsis por estreptococo, endocarditis subaguda, infecciones del tracto urinario NOS. Alteraciones en pruebas de laboratorio: Aumento de la proporción internacional normal, disminución del peso, aumento de la creatinina sanguínea, aumento de la temperatura corporal, incremento de la proteína c-reactiva, disminución de la hemoglobina, disminución de la cuenta de leucocitos. Desórdenes del metabolismo y nutrición: Deshidratación, Diabetes Mellitus NOS, diabetes con hiperosmolaridad, cetoacidosis diabética. Desórdenes músculo esqueléticos y del tejido conectivo: Miopatía por esteroides, dolor de espalda, miopatía. Desórdenes del Sistema Nervioso: Mareos, alteraciones de la memoria, edema cerebral, infarto cerebral, isquemia cerebral, accidentes cerebrovasculares, encefalitis NOS, hemorragia intracraneal NOS, trombosis venosa sinusal intracraneal NOS, leucoencefalopatía, somnolencia, temblores. Desórdenes psiquiátricos: Cambios en el estado mental, delirio, alucinaciones NOS, insomnio, desórdenes psicóticos NOS. Desórdenes renales y urinarios: Síndrome de Fanconi adquirido, hematuria, insuficiencia renal aguda, insuficiencia renal NOS, necrosis tubular renal, retención urinaria. Desórdenes respiratorios, torácicos y mediastinales: Bronconeumopatía, hipoxia. Alteraciones de la piel y tejido subcutáneo: Exantema NOS, descamación de la piel NOS. Desórdenes del sistema vascular: Flebitis NOS, trombosis venosa de extremidades NOS, colapso circulatorio, hipertensión NOS, hipotensión NOS, hipotensión ortostática, isquemia periférica. TROMBOSIS VENOSA PROFUNDA Y TROMBOEMBOLIA PULMONAR: Este medicamento ha demostrado un incremento significativo en el riesgo de Trombosis Venosa Profunda (TVP) y TEP Tromboembolismo pulmonar en pacientes con Mieloma Múltiple que se encuentran en tratamiento con la terapia combinada con REVLIMID (Lenalidomida). Los pacientes y sus médicos deben ser notificados y mantenerse alerta de signos y síntomas de tromboembolismo. Se debe de instruir a 14

15 los pacientes para buscar atención médica si desarrollan síntomas como disnea, dolor en el pecho, o edema en brazo o pierna. No se sabe a la fecha si la administración de anticoagulantes o antiagregantes plaquetarios prescritos en combinación con REVLIMID (Lenalidomida) pudieran disminuir la posibilidad de eventos venosos tromboembólicos. La decisión de tomar medidas profilácticas debe realizarse con precaución después de la evaluación individual de pacientes con factores de riesgo. 1. Interacciones medicamentosas y de otro género: Los resultados de los estudios metabólicos in vitro y estudios preclínicos mostraron que REVLIMID (Lenalidomida) no se metaboliza, inhibe o induce por la vía del citocromo P45, por lo que, es poco probable que Lenalidomida cause o sea susceptible de interacciones medicamentosas relacionadas al citocromo P45 en humanos. La administración de múltiples dosis de 1 mg de Lenalidomida no tiene efecto en la farmacocinética de una dosis única de warfarina R o S. La administración de una dosis única de 25 mg de warfarina no tuvo efecto en la farmacocinética total de Lenalidomida. La administración de warfarina indujo los cambios de laboratorio esperados en el TP e INR, pero estos cambios no fueron modificados con la administración concomitante de Lenalidomida. Dexametasona es un inductor enzimático de tipo leve a moderado y sus efectos sobre la warfarina se desconocen. Cuando la Digoxina fue administrada simultáneamente con Lenalidomida, el área bajo la Curva (ABC) de Digoxina no fue significativamente diferente, sin embargo, la Cmax de Digoxina aumentó un 14%. Se recomienda que durante la administración de Lenalidomida se realice a los pacientes una evaluación periódica de los niveles séricos de Digoxina, de acuerdo a juicio del clínico y según lo recomendado en la práctica clínica. Agentes eritropoyéticos u otros agentes que pueden incrementar el riesgo de trombosis, tal como una terapia de reemplazo hormonal, deben ser utilizados con cuidado en pacientes que reciben Lenalidomida y Dexamentasona. Los pacientes que se encuentran tomando Lenalidomida y Dexametasona, así como los pacientes que están ingiriendo anticonceptivos orales combinados o terapia de reemplazo hormonal, poseen un aumento en el riesgo de padecer eventos tromboembolicos venosos (ETV). Los médicos deben evaluar el factor 15

16 riesgo/beneficio de las medidas anticonceptivas o del reemplazo hormonal con sus pacientes. Se deben tomar medidas efectivas para evitar el embarazo. 11. Pruebas de Laboratorio: Este medicamento está asociado al desarrollo de neutropenia y trombocitopenia significativas. Cuarenta y cinco por ciento de los pacientes, tuvieron un retraso/reducción en las dosis administradas durante los 2 estudios principales. Los pacientes bajo terapia se deben realizar un monitoreo completo de recuento sanguíneo cada 2 semanas por las primeras 12 semanas de tratamiento y luego mensualmente. Los pacientes podrían requerir una interrupción o una reducción de la dosis (Ver: DOSIS Y ADMINISTRACION). 12. Precaución y relación con efectos de Carcinogénesis, Mutagénesis, Teratogénesis y sobre la Fertilidad: Carcinogénesis: No se han realizado estudios de carcinogénesis con REVLIMID (Lenalidomida). Mutagénesis: Lenalidomida no induce mutaciones en la prueba de Ames, ni anormalidades cromosómicas en linfocitos de sangre cultivada, ni tampoco mutaciones en el locus de la timidina cinasa (tk) en células L5178Y de linfoma murino. Lenalidomida no incrementó la transformación morfológica en ensayos en fetos de hámster sirios, ni indujo micronúcleos en los eritrocitos policromáticos obtenidos de médula ósea de rata macho. Fecundidad: En un ensayo para estudiar la reproducción y el desarrollo embrionario temprano en ratas, a las cuales se administraron dosis de Lenalidomida de hasta 5 mg/kg (dosis aproximadamente 6 veces mayor que la dosis en humanos calculada en 1 mg por m 2 de superficie corporal total) no se encontró toxicidad en los padres ni efectos adversos en la fecundidad. Se ha demostrado que Lenalidomida tiene un efecto embriocida en Conejos a una dosis de 5 mg/kg (aproximadamente 12 veces la dosis de 1 mg por m 2 de Superficie Corporal Total). Un estudio en ratas en el que se valoró el desarrollo embrionario no mostró efectos teratogénicos utilizando una dosis de 5 mg/kg/día (aproximadamente 6 veces la dosis en humanos de 1 mg por m 2 de superficie corporal total). 16

17 A dosis de 1, 3 ó 5 mg/kg/día, existió mínima toxicidad que incluyó una ligera y transitoria reducción del incremento de peso materno y de la ingestión de alimentos durante el embarazo. Sin embargo, este modelo animal pudiera no abordar adecuadamente el espectro completo de los potenciales efectos de Lenalidomida en el desarrollo embrionario. Un estudio en ratas que evaluó el desarrollo pre y pos natal, mostró pocos efectos adversos en las crías de las ratas hembras tratadas con Lenalidomida a dosis de o hasta 5 mg/kg (aproximadamente 6 veces a la dosis en humanos de 1 mg por m 2 de Superficie Corporal Total). Las crías macho, mostraron un ligero retraso en la maduración sexual y las crías hembra tuvieron una ligera disminución del peso corporal ganado durante la gestación al compararlas con las crías macho. Los efectos de Lenalidomida en la reproducción no han sido completamente estudiados. La similitud estructural de Lenalidomida con Talidomida, un conocido agente teratogénico, sugiere un riesgo en el desarrollo fetal. 13. Estudios Clínicos Mieloma Múltiple Se realizaron estudio randomizados (Estudios 1 y 2) para evaluar la eficacia y seguridad de REVLIMID (Lenalidomida). Estos estudios de centros múltiples, multinacionales, a doble-ciego, controlados con placebo compararon REVLIMID (Lenalidomida) más terapia de Dexametasona en dosis alta a pulso oral con la terapia de Dexametasona sola, en pacientes con mieloma múltiple que habían recibido por lo menos un tratamiento anterior. En ambos estudios, los pacientes en el grupo REVLIMID (Lenalidomida)/Dexamentasona tomaron 25 mg de REVLIMID (Lenalidomida) en forma oral una vez por día en los días 1 a 21 y una cápsula de placebo similar una vez por día en los días 22 a 28 de cada ciclo de 28 días. Los pacientes en el grupo de Placebo/Dexamentasona tomaron 1 cápsula de placebo en los días 1 a 28 de cada ciclo de 28 días. Los pacientes en ambos grupos de tratamiento tomaron 4 mg de Dexametasona en forma oral una vez por día en los días 1 a 4, 9 a 12, y 17 a 2 de cada ciclo de 28 días por los primeros 4 ciclos de terapia. La dosis de Dexamentasona se redujo a 4 mg en forma oral una vez por día en los días 1 a 4 de cada ciclo de 28 días después de los primeros 4 ciclos de terapia. En ambos estudios, el tratamiento continuó hasta la progresión de la enfermedad. En ambos estudios, se permiteron ajustes de dosis en base a hallazgos clínicos y de laboratorio. Se permitieron reducciones secuenciales de dosis a 15 mg diarios, 1 mg 17

18 diarios y 5 mg diarios, por toxicidad. (ver Sección DOSIFICACIÓN Y ADMINISTRACIÓN). El cuadro 3 resume las características basales del paciente y de la enfermedad en los dos estudios. En ambos estudios, las características basales demográficas y relacionadas con la enfermedad fueron comparables entre los grupos REVLIMID (Lenalidomida)/Dexamentasona y Placebo/Dexametasona. Cuadro 3: Características basales demográficas con la enfermedad Estudios 1 y 2 - Estudio 1 Estudio 2 Revlimid/Dex N=17 Placebo/Dex N=171 Revlimid/Dex N=176 Placebo/Dex N=175 Características del paciente Edad (años) Mediana Min Máx Sexo Hombres 12 (6 %) 11 (59 %) 14 (59 %) 13 (59 %) Mujeres 68 (4 %) 7 (41 %) 72 (41 %) 72 (41 %) Raza/etnicidad Blanca 134 (79 %) 143 (84 %) 172 (98 %) 175 (1 %) Otra 36 (21 %) 28 (28 %) 4 (2 %) ( %) Desempeño ECOG Estado (89 %) 163 (95 %) 15 (85 %) 144 (182 %) Características de la enfermedad Estadio basal de mieloma múltiple (Durie-Salmon) I 2 % 2 % 6 % 5 % II 31 % 31 % 28 % 33 % III 67 % 67 % 65 % 63 % Creatinina basal (mg/dl) Mediana Min Máx B2-microglobulina (mg/ml) Mediana Min Máx Número de terapias Anteriores Número de terapias antimieloma 1 38 % 37 % 32 % 33 % 2 62 % 63 % 68 % 67 % 18

19 Tipos de terapias Anteriores Trasplante de células medre 6 % 6 % 56 % 54 % Talidomida 42 % 46 % 3 % 38 % Dexametasona 8 % 7 % 66 % 69 % Bortezomib 11 % 12 % 5 % 4 % Melfalán 34 % 31 % 56 % 52 % Doxorrubicina 55 % 52 % 56 % 57 % El objetivo primario de eficacia en ambos estudios fue el tiempo hasta la progresión (TTP). TTP se definió como el tiempo desde la randomización hasta la primera ocurrencia de enfermedad progresiva o muerte por enfermedad progresiva. Los análisis provisorios pre-planificados de ambos estudios mostraron que la combinación de REVLIMID (Lenalidomida)/Dexametazona fue significativamente superior a Dexametasona sola para TTP. Los estudios fueron abiertos para permitir a los pacientes del grupo Placebo/Dexametasona recibir tratamiento con la combinación REVLIMID (Lenalidomida)/Dexametasona. El cuadro 4 resume el TTP y las tasas de respuesta en base a las evaluaciones de la mejor respuesta para los estudios 1 y 2. Cuadro 4: Resumen del Análisis de Eficacia Estudios 1 y 2 Estudio 1 Estudio 2 Revlimid/Dex N=17 Placebo/Dex N=171 Revlimid/Dex N=176 Placebo/Dex N=175 TTP censados n (%) 115 (68) 61 (36) 133 (76) 78 (45) TTP mediana en semanas [IC 95%] [28, NE 1 NE 1 2 ] [16,22] [19.9, 21.6] Cociente de riesgo [.257,.494].392 [.274,.562] [IC 95%] Vaslor p test de 3 log-rank <.1 <.1 Respuesta Respuesta Completa 14 (8) 1 (1) 14 (8) 1 (1) (RC) n (%) Respuestas Parciales (RR/PP) n (%) 76 (44) 27 (16) 76 (43) 33 (19) 19

20 Respuesta global n (%) 9 (53) 28 (16) 9 (51) 34 (19) Valor p <.1 <.1 Odds ratio [IC 95%] 5.5 [3.3, 9.1] 4.3 [2.7, 7.] 1 NE, no es estimable debido a un seguimieto corto. 2 Cociente de riesgo de REVLIMID /Dexametasona con respecto a Placebo/Dexametasona. 3 El valor P está basado en un prueba de rango estratificado de una cola. Las figuras 1 y 2 describen los valores estimados de TPP según el método de Kaplan-Meier en los estudios 1 y 2, respectivamente. Figura 1. Valor estimado según Kaplan-Meier del tiempo hasta la progresión Estudio 1 Tiempo hasta la pregresión (TTP), Estudio 1 - REVLIMID /Dex vs. Pacebo/Dex. La duración media del seguimiento del Estudio 1 fue de 2,1 semanas. 2

21 Figura 2. Valor estimado según Kaplan-Meier del tiempo hasta la progresión Estudio 2 Tiempo hasta la pregresión (TTP), Estudio 2 - REVLIMID /Dex vs. Pacebo/Dex. La duración media del seguimiento del Estudio 2 fue de 22,3 semanas. 14. Dosificación y administración Mieloma Múltiple La dosis inicial recomendada de REVLIMID (Lenalidomida) es de 25 mg/día vía oral, en los días 1 a 21, de ciclos repetidos de 28 días. Lenalidomida se debe ingerir oralmente aproximadamente a la misma hora cada día. Las cápsulas no deben ser abiertas, rotas o masticadas. Lenalidomida debe ser ingerida de manera completa, preferentemente con agua, con o sin alimento. La dosis recomendada de Dexametasona es de 4 mg/día los días 1-4, 9-12 y 17-2 de cada ciclo de 28 días durante los primeros 4 ciclos de tratamiento, posteriormente, 4 mg/día por vía oral en los días 1-4 cada 28 días. La dosis se continúa o es modificada en base a los hallazgos clínicos y de laboratorio. El efecto obtenido al sustituir REVLIMID (Lenalidomida) con una concentración menor para alcanzar la dosis de una cápsula de 25 mg, no se conoce. 21

22 Ajuste de la Dosis durante el Tratamiento: Las guías para la modificación de dosis, como se resume a continuación, está recomendada para el manejo de neutropenia o trombocitopenia Grado 3 ó 4, o para otros tipos de toxicidad Grados 3 ó 4 relacionadas a Lenalidomida. Recuento de Plaquetas: Trombocitopenia Cuando las Plaquetas Disminuyen a <3,/mcL Recuperación a 3,/mcL Cada vez que disminuyan a <3,/mcL Recuperación a 3,/mcL Acción Recomendada Interrumpir el tratamiento con REVLIMID realizar biometría hemática semanal. Reiniciar REVLIMID con 15 mg diarios. Interrumpir el tratamiento con REVLIMID. Reiniciar REVLIMID con 5 mg menos que la dosis previa. No utilizar una dosis menor a 5 mg diarios. y Recuento de Neutrófilos Absolutos (CNA) Neutropenia Cuando los neutrófilos Disminuyen a <1/mcL Recuperación a 1/mcL, si neutropenia es la única toxicidad. Recuperación a 1/mcL, cuando otro tipo de toxicidad Cada vez que disminuyan a <1/mcL Recuperación a 1,/mcL Acción Recomendada Interrumpir el tratamiento con REVLIMID, iniciar con Factor estimulante de colonias (G- CSF) y realizar biometría hemática semanal. Reiniciar REVLIMID con 25 mg diarios. Reiniciar REVLIMID con 15 mg diarios. Interrumpir el tratamiento con REVLIMID. Reiniciar REVLIMID con 5 mg menos que la dosis previa. No utilizar una dosis menor a 5 mg diarios. 22

23 Otro Tipo de Toxicidad Grados 3 ó 4: Para otros tipos de toxicidad Grado 3 ó 4, atribuibles a Lenalidomida, suspenda el tratamiento y reinicie con una dosis menor cuando la toxicidad se resuelva o disminuya a Grado Sobredosificación e ingesta accidental: Manifestaciones, manejo y antídoto: No se han reportado casos de sobredosis durante los estudios clínicos. 16. Presentaciones: Caja con 21 cápsulas de 5 mg, color blanco, marcadas con REV 5 mg. Caja con 21 cápsulas de 1 mg, color azul-verde/amarillo pálido, marcadas con REV 1 mg. Caja con 21 cápsulas de 15 mg, color azul claro/blanco, marcadas con REV 15 mg. Caja con 21 cápsulas de 25 mg, color blanco, marcadas con REV 25 mg Recomendaciones para el Almacenamiento: Consérvese a temperatura ambiente a no más de 25 C Leyenda de Protección: Dosis: La que el médico señale. Su venta requiere receta médica. Léase instructivo anexo. No se deje al alcance de los niños. No se use en el embarazo y la lactancia, ni en menores de 18 años. 19. Nombre del Laboratorio y Dirección: Hecho en Suiza por: CELGENE INTERNATIONAL SARL Route de Perreux, 1, 217 Boudry, Suiza. 23

24 Para: CELGENE EUROPE LIMITED. Morgan House, Madeira Walk, Windsor, Berkshire, SL 41EP, Reino Unido. Acondicionado en Uruguay por: ADIUM PHARMA, S.A Ruta 8, Km 17,5 Zonamérica. Montevideo, Uruguay Distribuido por: ASOFARMA DE MEXICO, S.A. DE C.V. Calz. México-Xochimilco Nº 43, Col. San Lorenzo Huipulco, C.P. 1437, México, D.F. 2. Número de Registro del Medicamento, Número de Autorización de la IPP: Reg. Nº 11M21 SSA IV No. IPP.: 133CT5856/SEP 21 24