La autoinmunidad de las cobras a su propio veneno

Transcripción

1 La autoinmunidad de las cobras a su propio veneno Eleonora Flores Ramírez* Las cobras (Naja sp) son conocidas por tener un veneno poderoso y letal. Pertenecen a la familia Elapidae, serpientes altamente venenosas que habitan en regiones tropicales y subtropicales de todo el mundo. Poseen colmillos fijos y huecos por los que inyectan el veneno para inmovilizar a sus presas y depredadores potenciales. Esta familia incluye a las cobras, que se distribuyen en África y Asia; las serpientes de coral o coralillo que tienen una distribución importante en Asia, y en América desde el sur de Estados Unidos hasta Sudamérica; las marinas que se encuentran en las aguas tropicales del Océano Índico y del oeste del Océano Pacífico, y que en América se distribuyen de Perú al Golfo de California; y la mamba verde y la mamba negra, que se encuentran en África. En México se encuentran serpientes de coral de los géneros Micrurus y Micruroides y una serpiente marinadel género Pelamis. Las serpientes producen el veneno en glándulas especiales situadas a cada lado de su mandíbula superior. Al morder a la presa sus músculos exprimen las glándulas y provocan la salida del veneno. Una vez dentro del cuerpo de la presa, las moléculas de veneno actúan sobre las células musculares al unirse a receptores que se encuentran en sus membranas. A través de dichos receptores las células reciben los mensajes de otras células, órganos o del exterior, que los activan o desactivan produciendo respuestas particulares, según el mensaje. Estos mensajes o señales ( llamados ligandos cuando se unen a un receptor) pueden ser moléculas de diversos tipos como proteínas, neurotransmisores, hormonas, grasas o azúcares. Cada receptor tiene una forma específica que sólo se acopla a un solo tipo de ligando, de ahí su especificidad y el nombre que reciben (ejemplo: receptor de insulina, receptor de acetilcolina?); el mecanismo por el cual interactúan el receptor y el ligando es comparable con el de una cerradura y su llave, respectivamente. En la mayoría de los animales existe un ligando interno que se produce naturalmente denominado acetilcolina (ACh) y que tiene como blanco un receptor que se encuentra en la membrana de las células musculares llamado receptor nicotínico de acetilcolina (nachr). Una función del ACh, entre las múltiples que tiene (como la regulación de la activación cortical, el paso del sueño a la vigilia, procesos de memoria y activación?), es la de neurotransmisor en el sistema nervioso y muscular. La del receptor nachr es permitir que se propaguen los

2 impulsos nerviosos en la unión neuromuscular. Esto se produce cuando en una zona de contacto entre una neurona (motoneurona) encargada del movimiento muscular y un músculo, se libera ACh, el que se une con los receptores nicotínicos de ACh de una fibra muscular activándolos para permitir la contracción del músculo. En el caso de las cobras, el veneno, que sería un ligando externo, es una neurotoxina denominada alfa- bungarotoxina (a-btx). Tiene como blanco el receptor nachr, ya mencionado, que se encuentra en la membrana de las células musculares de la mayoría de los animales. Cuando la a-btx se une al nachr y suplanta el espacio que ocuparía el ligando interno ACh, se evita que los impulsos nerviosos que inducen la contracción muscular se lleven a cabo (Figura 1) pues, a diferencia de la acetilcolina que es retirada del receptor por una enzima (proteína o ARN que cataliza una reacción química específica) que la degrada, la neurotoxina a-btx se queda unida al receptor de manera irreversible. Con esto se produce una parálisis respiratoria por inhibición neuromuscular y por consiguiente la muerte de los organismos envenenados. Las neurotoxinas presentes en el veneno de las cobras bloquean al receptor nachr, que se ha mantenido en la mayoría de los animales por mucho tiempo sin cambios en su estructura y por consiguiente se encuentra en las células musculares de cualquier vertebrado, lo que lo hace tan efectivo. Figura 1. EFloresR. Unión neuromuscular donde se puede observar que la ACh (círculos azules) es liberada por la terminación nerviosa de una motoneurona y se une al receptor de acetilcolina (en naranja, nachr) de manera normal cuando no hay veneno (izquierda), permitiendo la contracción muscular. A la derecha se puede observar que el veneno

3 (bungarotoxina, en círculos rojos) se une al receptor de acetilcolina y ocupa el lugar que le corresponde a la ACh, impidiendo así la contracción muscular. Pero si las propias cobras también tienen estos receptores nachr cómo es que no mueren por su propio veneno? La clave está en el mismo receptor. Para responder esto, el investigador húngaro Zoltan Takacs de la Universidad de Columbia y sus colegas de la Universidad de California, EUA, realizaron estudios en los cuales lo primero que se demostró fue que el receptor de acetilcolina de la cobra egipcia (Naja haje) funciona igual que el de los demás vertebrados, por lo que tiene el mismo sitio de unión a la?btx y en principio, debería ser igual de vulnerable a su propio veneno. Posteriormente buscaron cuáles eran las diferencias entre los receptores de la cobra y el ratón (Mus musculus) a nivel de secuencia de nucleótidos, y encontraron que había un sitio específico - un dominio-que permite que un azúcar se añada (una señal de glicosilación) al final del proceso de elaboración del receptor dentro de la célula. Esta pequeña diferencia sólo está presente en la cobra, no en el ratón. Se descubrió que ésta es la responsable de la resistencia a la - BTX, mas no altera la respuesta inducida por el ligando natural, la ACh. Esto sucede porque el azúcar que se le une al receptor es muy pequeño y no interfiere en la unión al ligando natural, pero sí en la de la -BTX, además de que la molécula de ACh también es más pequeña que la de la neurotoxina (Figura 2). Este sitio de glicosilación tiene, entonces, la función de enmascarar al sitio específico al cual se une la -BTX en el receptor nachr. Cuando este dominio se mutó en la cobra de modo que no se le añadiera este azúcar en su proceso natural, su receptor se hizo tan sensible al veneno como el de cualquier otro vertebrado. Figura 2. EFloresR. El receptor de la cobra tiene un azúcar que permite la unión del ligando natural ACh, pero no el de la neurotoxina. En resumen, los receptores de acetilcolina de la cobra y los receptores de otros vertebrados son iguales excepto por una pequeña diferencia, que introduce una molécula de azúcar en el receptor de la cobra. Esto

4 fue corroborado cuando modificaron el receptor muscular de ratón con un azúcar adherido, en la misma posición donde lo tiene el receptor de la cobra, con lo cual crearon un receptor resistente al veneno de la cobra. El veneno de las víboras es un producto biológico extraordinario, con importancia en muchos campos; su estudio puede ayudarnos a un mejor diseño de mejores fármacos y a reducir el inmenso número de muertos por mordeduras de víbora que hay en el mundo. En el Instituto de Biotecnología de la UNAM, el grupo del Dr. Alejandro Alagón se dedica principalmente al mejoramiento y desarrollo de nuevos antivenenos, dentro de los cuales ha generado uno para varias serpientes africanas de la familia Elapidae (Antivipmyn Africa) y estudia el veneno de las serpientes de coral. Para estas últimas, el Instituto Bioclon, S.A. de C.V. ha fabricado un antiveneno para el género Micrurus sp., llamado Coralmyn. Hay que añadir que México es uno de los productores más activos en la generación de faboterápicos o sueros contra animales venenosos, no sólo para especies mexicanas, sino también de otros países *Bióloga, estudiante de la maestría en Ciencias Biológicas, con orientación en Restauración Ecológica. Instituto de Ecología, UNAM. eleonorluwz@gmail.com Bibliografía -Takacs, Z., Wilhelmsen, K. C y S. Sorota (2001) Snake a-neurotoxin Binding Site on the Egyptian Cobra (Najahaje) Nicotinic Acetylcholine Receptor Is Conserved. Mol. Biol. Evol. 18(9): Vitt, J. L., y Caldwell, J. P. (2009) Herpetology, an introductory biology of ambhibians and reptiles. 3rd ed. Elsevier-Academic Press. 697 pp. -Bauchot., R. (1997) Snakes a natural history. Sterling Publishing Co., Inc. New York. 220pp. -Greene, H.,W. (1997)Snakes. The evolution of mystery in nature. University of California Press. 366 pp. -Ramos-Cerrillo, B. de Roodt, A.R. Chippaux, J.P. Olguin, L. Casasola, A. Guzman, G. Paniagua-Solis, J. Alagon, A. Stock, R. P. (2008)

5 Characterization of a new polyvalent antivenom (Antivipmyn Africa) against African vipers and elapids Toxicon, 52, Red Internacional de Centros Regionales de Referencia para el Control y Tratamiento de las Intoxicaciones por Animales Ponzoñosos. Redtox: Imagen del icono tomada de: Serpientes.html