MGA DETERMINACIÓN DE DISOLVENTES RESIDUALES DE IMPUREZAS ORGÁNICAS VOLÁTILES

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1 EL TEXTO EN COLOR ROJO HA SIDO MODIFICADO Con fundamento en el numeral de la Norma Oficial Mexicana NOM-001-SSA1-010, se publica el presente proyecto a efecto de que los interesados, a partir del 1º de noviembre y hasta el 1 de diciembre de 016, lo analicen, evalúen y envíen sus observaciones o comentarios en idioma español y con el sustento técnico suficiente ante la CPFEUM, sito en Río Rhin número 57, colonia Cuauhtémoc, código postal 06500, Ciudad de México. Fax: Correo electrónico:. MGA DETERMINACIÓN DE DISOLVENTES RESIDUALES DE IMPUREZAS ORGÁNICAS VOLÁTILES Para propósitos farmacopeicos, los disolventes residuales son impurezas orgánicas volátiles y se refieren exclusivamente a disolventes provenientes de los procesos de obtención de fármacos y aditivos, o de los preparados farmacéuticos. Los disolventes residuales no se eliminan por completo mediante las técnicas de fabricación. La selección adecuada del disolvente para la síntesis de un fármaco o un aditivo puede mejorar el rendimiento o determinar algunas características, como por ejemplo la forma cristalina, la pureza y la solubilidad. Por lo tanto, a veces el disolvente puede ser un elemento crítico durante el proceso de síntesis u otra forma de obtención y purificación. Este Método General de Análisis no trata los disolventes que se emplean deliberadamente como aditivos ni los solvatos. No obstante, se debe evaluar y justificar el contenido de disolventes en tales productos. Dado que los disolventes residuales no proporcionan ningún beneficio terapéutico, deben eliminarse en lo posible, para cumplir con las especificaciones del producto y de sus materias primas, así como con las buenas prácticas de fabricación u otros requisitos basados en la calidad. Los productos farmacéuticos no deben contener niveles de disolventes residuales superiores a los que permitan las hojas de seguridad. Los disolventes que se sabe que ocasionan toxicidad inaceptable (Disolvente 1, Tabla ) deberán evitarse en la producción de fármacos, aditivos o productos farmacéuticos, a menos que su uso pueda justificarse científicamente mediante una evaluación de riesgos y beneficios. Los disolventes asociados a toxicidades menos graves (Disolvente, Tabla ) se deberán limitar para proteger a los pacientes de posibles efectos adversos. Idealmente, siempre que sea posible, deben utilizarse los disolventes menos tóxicos (Disolvente, Tabla ) medicamento, a partir de los niveles existentes en los ingredientes utilizados para su producción. Si este cálculo da un resultado igual o inferior al nivel de disolvente recomendado en esta directriz, no es necesaria la determinación de disolventes residuales en el medicamento. Sin embargo, si el nivel de disolventes residuales calculado es superior al recomendado, debe analizarse el medicamento para comprobar si el proceso de formulación ha reducido el nivel de disolventes a un valor aceptable. Cada laboratorio farmacéutico deberá solicitar al fabricante, información de los disolventes utilizados durante el proceso de obtención de la materia prima. Informe de niveles de disolventes residuales. El fabricante del fármaco o excipiente está obligado a declarar alguna de las siguientes aseveraciones según corresponda: Es probable que estén presentes sólo disolventes de clase. La Pérdida por secado es menor de 0.5 %. Es probable que estén presentes sólo los disolventes X, Y, (mencionar los disolventes) de clase. Todos se encuentran por debajo del límite de la tabla Es probable que estén presentes sólo los disolventes X, Y, (mencionar los disolventes) de clase 1. Todos se encuentran por debajo del límite de la tabla Es probable que estén presentes sólo los disolventes X, Y, (mencionar los disolventes) de clase 1; los disolventes X, Y, (mencionar los disolventes) de clase y disolventes de clase. Los disolventes residuales de clase 1 se encuentran por debajo del límite de la tabla , los disolventes residuales de clase se encuentran por debajo del límite de la tabla y los disolventes residuales de clase se encuentran por debajo de 0.5 % con respecto a la Pérdida por secado. En caso de que el disolvente no esté citado en las tablas 0500., ó el proveedor y el laboratorio farmacéutico están obligados a determinar su contenido y sus límites permitidos en base a la clasificación del IPCS. El IPCS International Programme on Chemical Safety, ( emplea el término ingesta diaria tolerable (IDT) para describir los límites de exposición a sustancias químicas tóxicas y la Organización Mundial de la Salud (OMS) y otras autoridades sanitarias nacionales e internacionales emplean el término ingesta diaria admisible (IDA). El término exposición diaria permitida (EDP) se define en la guía ICH QC(R5) ( como la ingesta farmacéuticamente admisible de disolventes residuales para evitar confusiones con valores diferentes de IDA de una misma sustancia. Los disolventes residuales han sido evaluados según su posible riesgo para la salud humana, y clasificados en una de las tres categorías que se describen en la tabla El ensayo debe aplicar un método acumulativo que permita calcular los niveles de disolventes residuales presentes en el CONSULTA A USUARIOS DE LA FEUM

2 Tabla Clasificación de disolventes residuales. 1 Disolventes residuales que deberán evitarse en la medida de lo posible: Sustancias carcinógenas conocidas para los seres humanos. Riesgos relacionados con el medio ambiente. Disolventes residuales que deben limitarse: Sustancias carcinógenas y no genotóxicas, o posibles agentes causantes de otras toxicidades irreversibles tales como neurotoxicidad o teratogenicidad en los animales. Disolventes que se piensa que son causantes de otras toxicidades significativas, pero reversibles. Disolventes con bajo potencial tóxico para los seres humanos; no es necesario un límite de exposición basado en la salud. Los disolventes residuales de pueden tener una EDP de hasta 50 mg.o más por día. IDENTIFICACIÓN Y CONTROL DE DISOLVENTES RESIDUALES Los métodos descritos en este Método General pueden ser usados para: 1. La identificación de la mayor parte de los disolventes residuales clase 1 y clase en un fármaco, excipiente o preparado farmacéutico cuando los disolventes residuales son desconocidos.. Como prueba límite para los disolventes de clase 1 y cuando están presentes en un fármaco, excipiente o preparado farmacéutico.. La valoración de los disolventes de cuando los límites son mayores de ppm (0.1 %) o para la valoración de los disolventes residuales de clase cuando sea requerida. Nota 1: todos los disolventes utilizados en este MGA deberán ser grado cromatográfico o equivalente. Nota : si la metodología descrita en este MGA no permite determinar algún disolvente clase 1, se deberá desarrollar y validar un método apropiado para tal fin. Los disolventes residuales que se especifican en este método general, se listan en la tabla por su nombre común, estructura y clase CONSULTA A USUARIOS DE LA FEUM 016-4

3 Tabla Clasificación de disolventes residuales. Disolvente Otros nombres Estructura Acetato de butilo Éter butílico del ácido acético CH COO[CH ] CH Acetato de etilo Éster etílico del ácido acético CH COOCH CH Acetato de isobutilo Éster isobutílico del ácido acético CH COOCH CH(CH ) Acetato de isopropilo Éster isopropílico del ácido acético CH COOCH(CH ) Acetato de metilo Éster metílico del ácido acético CH COOCH Acetato de propilo Éster propílico del ácido acético CH COOCH CH CH Acetona -Propanona Propan--ona CH COCH Acetonitrilo CH CN Ácido acético Ácido etanoico CH COOH Ácido fórmico HCOOH Anisol Metoxibenceno OCH Benceno Benzol 1 1-Butanol Alcohol n-butílico Butan-1-ol CH [CH ] OH -Butanol Alcohol sec-butílico Butan--ol CH CH CH(OH)CH Ciclohexano Hexametileno CONSULTA A USUARIOS DE LA FEUM 016-4

4 Disolvente Otros nombres Estructura Clorobenceno _ Cl Cloroformo Triclorometano CHCl Cloruro de metileno Diclorometano CH Cl Cumeno Isopropilbenceno (1-Metiletil)benceno CH CH 1,-Dicloroetano sim-dicloroetano Dicloruro de etileno Cloruro de etileno CH ClCH Cl 1 1,1-Dicloroeteno 1,1-Dicloroetileno Cloruro de vinilideno H C=CCl 1 1,-Dicloroeteno 1,-Dicloroetileno Dicloruro de acetileno ClHC=CHCl Dimetil sulfóxido Metilsulfinilmetano Metilsulfóxido DMSO (CH ) SO 1,-Dimetoxietano Éter dimetílico de etilenglicol Monoglima Dimetil celosolve H COCH CH OCH 1,4-Dioxano p-dioxano [1,4]Dioxano O O Etanol Alcohol etílico CH CH OH Éter etílico Éter dietílico Etoxietano 1,1 -Oxibisetano CH CH OCH CH Éter terc-butilmetílico -Metoxi--metilpropano (CH ) COCH Etilenglicol 1,-Dihidroxietano 1,-Etanodiol HOCH CH OH CONSULTA A USUARIOS DE LA FEUM

5 Disolvente Otros nombres Estructura -Etoxietanol Celosolve CH CH OCH CH OH Formamida Metanamida HCONH Formiato de etilo Éster etílico del ácido fórmico HCOOCH CH Heptano n-heptano CH [CH ] 5 CH Hexano n-hexano CH [CH ] 4 CH Metanol Alcohol metílico CH OH -Metil-1-butanol Alcohol isoamílico Alcohol isopentílico -Metilbutan-1-ol (CH ) CHCH CH OH -Metil-1-propanol Alcohol isobutílico -Metilpropan-1-ol (CH ) CHCH OH Metilbutilcetona -Hexanona Hexan--ona CH [CH ] COCH Metilciclohexano Ciclohexilmetano CH Metiletilcetona -Butanona MEK Butan--ona CH CH COCH Metilisobutilcetona 4-Metilpentan--ona 4-Metil--pentanona MIBK CH COCH CH(CH ) N,N-Dimetilacetamida N,N-Dimetilformamida DMAC Dimetilamida ácido acética DMFA DMF CH CON(CH ) HCON(CH ) Nitrometano Nitrocarbol CH NO N-Metilpirrolidona 1-Metilpirrolidin--ona 1-Metil--pirrolidinona CH N O CONSULTA A USUARIOS DE LA FEUM

6 Disolvente Otros nombres Estructura -Metoxietanol Metil celosolve Etilenglicol monometil éter CH OCH CH OH Pentano n-pentano CH [CH ] CH 1-Pentanol Alcohol amílico Pentan-1-ol Alcohol pentílico CH [CH ] CH OH Piridina _ N 1-Propanol -Propanol Sulfolano Propan-1-ol Alcohol propílico Propan--ol Alcohol isopropílico 1,1-dióxido de tetrahidrotiofeno CH CH CH OH (CH ) CHOH O O S Tetracloruro de carbono Tetraclorometano CCl 4 Tetrahidrofurano Óxido de tetrametileno Oxaciclopentano O 1 Tetralina 1,,,4-Tetrahidronaftaleno Tolueno Metilbenceno CH 1,1,1-Tricloroetano Metilcloroformo CH CCl 1,1,-Tricloroeteno Tricloroeteno HClC=CCl,',''- Trihidroxitrietilamina Trietilamina, TRIS Trietanolamina 1 Xileno * Xilol Dimetilbenceno CH CH CONSULTA A USUARIOS DE LA FEUM

7 *Usualmente 60 % de m-xileno, 14 % de p-xileno, 9 % de o-xileno con 17 % de etilbenceno. El uso de los disolventes residuales de (tabla 0500.) debe ser limitado en los fármacos, aditivos y preparados farmacéuticos debido a sus toxicidades inherentes. Tabla Límites de disolventes residuales. Disolvente Límite de concentración (ppm) Acetonitrilo 410 Ciclohexano 880 Clorobenceno 60 Cloroformo 60 Cloruro de metileno 600 Cumeno 1, dicloroeteno ,-Dimetoxietano 100 1,4-Dioxano 80 Etilenglicol 60 -Etoxietanol 160 Formamida 0 Hexano 90 Metanol 000 Metilbutilcetona 50 Metilciclohexano Metilisobutilcetona Metoxietanol 50 N,N-Dimetilacetamida N,N-Dimetilformamida 880 N-Metilpirrolidona 50 Nitrometano 50 Piridina 00 Sulfolano 160 Tetrahidrofurano 70 Tetralina 100 Tolueno 890 1,1,-Tricloroeteno 80 Xileno* 170 * Generalmente 60 % de m-xileno, 14 % de p-xileno, 9 % de o-xileno con 17 % de etilbenceno. Se describen tres disolventes para la preparación de la muestra y las condiciones para la inyección de la fase gaseosa en el sistema cromatográfico. Se describen dos sistemas cromatográficos, pero se prefiere el Sistema A, mientras que el Sistema B se emplea normalmente para confirmación de identidad. El sistema C se utiliza únicamente para la determinación de óxido de etileno y dioxano. La selección del procedimiento para la preparación de la muestra depende de la solubilidad de la sustancia que se va a analizar y en ciertos casos de los disolventes residuales que van a ser controlados. Formamida, -etoxietanol, -metoxietanol, etilenglicol, N-metilpirrolidona y sulfolano son disolventes residuales que no se detectan fácilmente mediante las condiciones de inyección de fase gaseosa descritas en este método general. Deberán emplearse otros procedimientos para su control. Cuando se emplea un procedimiento cuantitativo para el control de disolventes residuales debe ser validado. Procedimiento. Analizar por cromatografía de gases con inyección de fase gaseosa, MGA 041. Sustancias de referencia. SRef de disolventes residuales 1. SRef de disolventes residuales. Solución muestra (1). Esta preparación se emplea para el control de disolventes residuales en sustancias solubles en agua. Disolver 0.50 g de la sustancia que se va a analizar en agua grado cromatográfico y diluir a 5.0 ml con el mismo disolvente. Solución muestra (). Esta preparación se emplea para el control de disolventes residuales en sustancias insolubles en agua. Disolver 0.50 g de la sustancia a analizar en N,Ndimetilformamida (DMF) y diluir a 5.0 ml con el mismo disolvente. Solución muestra (). Esta preparación se emplea para control de N,N-dimetilacetamida y/o N,N-dimetilformamida cuando se sabe o se sospecha que una o ambas sustancias están presentes en la sustancia que se va a analizar. Disolver 0.50 g de la sustancia que se va analizar en 1,-dimetil--imidazolidinona (DMI) y diluir a 5 ml con el mismo disolvente. Preparación muestra (4). Esta preparación se emplea para el control de cloruro de metileno en tabletas recubiertas. Antes de preparar esta solución realizar una incisión en el recubrimiento. Colocar varias tabletas enteras, equivalentes a 1 g en un matraz con tapón de vidrio. Transferir una alícuota de 0 ml de agua al matraz, insertar el tapón con firmeza, colocar en un baño de ultrasonido hasta que las tabletas se desintegren completamente y centrifugar la solución resultante. Transferir una alícuota de ml del líquido sobrenadante a un vial con tapón de membrana de caucho cubierto con politetrafluoroetileno y asegurar con un capuchón de aluminio fijado con presión. Colocar el vial en un baño de agua manteniendo a 85 ºC durante aproximadamente 0 min CONSULTA A USUARIOS DE LA FEUM

8 En caso de que ninguno de los procedimientos descritos en este MGA sea el adecuado para los disolventes residuales en análisis, será necesario emplear otros procedimientos validados apropiados para la cuantificación de dichos disolventes. Disolvente (a). A 1.0 ml de la SRef de disolventes residuales 1, agregar 9.0 ml de sulfóxido de metilo y diluir a ml con agua. Diluir 1.0 ml de esta solución a ml con agua. Diluir 1.0 ml de esta solución a 10.0 ml con agua. Las soluciones de referencia corresponden a los siguientes límites: Benceno: ppm 1,-Dicloroetano: 5 ppm 1,1-Dicloroeteno: 8 ppm Tetracloruro de carbono: 4 ppm 1,1,1-Tricloroetano: 10 ppm Los disolventes de clase 1 no deben ser empleados en la fabricación de fármacos, aditivos o preparados farmacéuticos debido a su toxicidad inaceptable o sus efectos en el deterioro ambiental. Sin embargo, si su uso es inevitable en función de fabricar un medicamento con un efecto terapéutico avanzado, entonces sus niveles deben ser restringidos como se indica en la tabla Tabla Límites de disolventes residuales 1. Disolvente residual Benceno 1,-Dicloroetano 1,1-Dicloroeteno Tetracloruro de carbono 1,1,1-Tricloroetano Límite ppm 5 ppm 8 ppm 4 ppm ppm Disolvente (b). Disolver las cantidades apropiadas de la SRef de disolventes residuales de clase en sulfóxido de dimetil y diluir a ml con agua. Diluir hasta obtener una concentración de 1/0 de los límites establecidos en la tabla Disolvente (c). Disolver en sulfóxido de dimetilo o en agua, si es adecuado; 1.00 g del disolvente o disolventes identificados y verificados en los sistemas A y B, y diluir a ml con agua, hasta obtener una concentración de 1/0 de los límites establecidos en las tablas y Solución blanco. Preparar como se describe para disolvente (c) pero sin la adición del disolvente o disolventes (esta solución se utiliza para verificar la ausencia de picos interferentes). Solución de prueba. Transferir 5.0 ml de la solución muestra y 1.0 ml de la solución blanco a un vial de inyección. Solución de referencia (a) (clase 1). Transferir 1.0 ml del disolvente (a) y 5.0 ml del diluyente apropiado a un vial de inyección. Solución de referencia (a1) (clase 1). Transferir 5.0 ml de la solución muestra y 1.0 ml de la solución disolvente (a) a un vial de inyección. Solución de referencia (b) (clase ). Transferir 1.0 ml de solución de disolvente (b) y 5.0 ml del diluyente apropiado a un vial de inyección. Solución de referencia (c). Transferir 5.0 ml de la solución muestra y 1.0 ml de la solución disolvente (c) a un vial de inyección. Solución de referencia (d). Transferir 1.0 ml de la solución blanco y 5.0 ml del diluyente adecuado a un vial de inyección. Cerrar los viales con un tapón de membrana de caucho cubierto con politetrafluoroetileno y asegurar con un capuchón de aluminio fijado con presión, agitar hasta obtener una solución homogénea. Pueden usarse las condiciones descritas en la tabla para la inyección de fase gaseosa estática. Tabla Condiciones de inyección de fase gaseosa estática. Parámetros de operación 1 Temperatura de equilibrio ( C) Tiempo de equilibrio (min) Temperatura de línea de transferencia ( C) Gas acarreador: nitrógeno para cromatografía o helio para cromatografía a una presión adecuada. Tiempo de presurización (s) Volumen de inyección (ml) El procedimiento cromatográfico se lleva a cabo usando: SISTEMA A Emplear una columna capilar de sílice fundida de 0 m de longitud. El diámetro interno puede ser de 0. mm o 0.5 mm cubierto con un polímero con enlaces cruzados formado por 6 % de policianopropilfenilsiloxano y 94 % de polidimetilsiloxano (el espesor de la capa es de 1.8 µm o µm). El gas acarreador es nitrógeno para cromatografía o helio a una velocidad lineal de 5 cm/s y una relación de partición de 1:5. Usar un cromatógrafo con un detector de ionización de flama (puede usarse un espectrómetro de masas o un detector de captura de electrones para los disolventes residuales clorados de clase 1). Mantener la temperatura de la columna a 40 C durante 0 min, luego incrementarla a un intervalo de 10 C/min hasta 40 C y mantenerla durante 0 min. Mantener la temperatura del puerto de inyección a 140 C y la del detector a 50 C. Verificación del sistema. Inyectar 1.0 ml de la solución de referencia (a), fase gaseosa en la columna descrita en el Sistema A y registrar el cromatograma de manera que la señal-ruido para 1,1,1-tricloroetano pueda ser medida. La señal-ruido debe ser por lo menos 5. Se muestra un cromatograma típico en la figura CONSULTA A USUARIOS DE LA FEUM

9 Inyectar 1.0 ml de la solución de referencia (a 1) fase gaseosa en la columna descrita en el Sistema A y registrar el cromatograma. Aun son detectables los picos debidos a disolventes residuales clase 1. Inyectar 1.0 ml de la solución de referencia (b) fase gaseosa en la columna descrita en el Sistema A y registrar el cromatograma de manera que la resolución entre acetonitrilo y cloruro de metileno pueda ser determinada. El sistema es adecuado si el cromatograma obtenido es semejante al cromatograma mostrado en la figura 500. y la resolución entre acetonitrilo y cloruro de metileno es por lo menos 1.0. Procedimiento. Inyectar 1.0 ml de la solución blanco y registrar el cromatograma. Inyectar 1.0 ml de la solución de prueba fase gaseosa en la columna descrita en el sistema A. Si en el cromatograma obtenido no hay picos que correspondan a uno de los picos de disolventes residuales en los cromatogramas obtenidos con las soluciones de referencia (a) o (b), entonces la sustancia analizada cumple con los requisitos de la prueba. Si cualquier pico obtenido en el cromatograma con la solución de prueba corresponde a cualquier pico de disolvente residual obtenido con las soluciones de referencia (a) o (b) y es mayor, se realiza el Sistema B, ver la figura Diagrama relativo a la identificación de disolventes residuales y la aplicación a límites de prueba. SISTEMA B Emplear una columna capilar de sílice fundida de 0 m de longitud. El diámetro interno puede ser de 0. mm o 0.5 mm cubierta con macrogol (el espesor de la capa es de 0.5 µm). El gas acarreador es nitrógeno para cromatografía o helio para cromatografía a una velocidad lineal de alrededor de 5 cm/s y una relación de partición de 1:5. Usar un detector de ionización de flama (puede usarse un espectrómetro de masas o un detector de captura de electrones para los disolventes residuales clorados, clase 1). Mantener la temperatura de la columna a 50 C durante 0 min, luego incrementarla a un intervalo de 6 C/min hasta 165 C y mantenerla durante 0 min. Mantener la temperatura del puerto de inyección a 140 C y la del detector a 50 C. Verificación del sistema. Inyectar 1.0 ml de la solución de referencia (a), fase gaseosa en la columna descrita en el sistema B y registrar el cromatograma de manera que la señal-ruido para benceno pueda ser medida. La señal-ruido debe ser por lo menos 5. Se muestra un cromatograma típico en la figura Inyectar 1.0 ml de la solución de referencia (a 1) fase gaseosa en la columna descrita en el sistema B y registrar el cromatograma. Aun son detectables los picos debidos a disolventes residuales clase 1. Inyectar 1.0 ml de la solución de referencia (b) en la columna descrita en el Sistema B y registrar el cromatograma de manera que la resolución entre 1,1,-tricloroeteno y acetonitrilo pueda ser determinada. El sistema es adecuado si el cromatograma obtenido es semejante al cromatograma mostrado en la figura y la resolución entre acetonitrilo y 1,1,-tricloroeteno es por lo menos 1.0. Procedimiento. Inyectar 1.0 ml de la solución blanco y registrar el cromatograma. Inyectar 1.0 ml de la solución de prueba fase gaseosa en la columna descrita en el sistema B. Si en el cromatograma obtenido no hay picos que correspondan a los disolventes residuales de las soluciones de referencia (a) o (b), entonces la sustancia analizada cumple con los requisitos de la prueba. Si cualquier pico en el cromatograma obtenido con la solución de prueba corresponde a cualquiera de los picos de disolvente residual obtenido con las soluciones de referencia (a) o (b) y confirma la correspondencia cuando se aplicó el sistema A, entonces proceder como sigue: Inyectar 1.0 ml de la solución de referencia (c) fase gaseosa, en la columna descrita para el sistema A o sistema B. Si es necesario, ajustar la sensibilidad del sistema de tal manera que la altura del pico del disolvente o disolventes residuales identificados sea al menos 50 % de la escala completa del registrador. Inyectar 1.0 ml de la solución de referencia (d) fase gaseosa en la columna. No se deben observar picos interferentes. Inyectar 1.0 ml de la solución de prueba fase gaseosa y 1.0 ml de la solución de referencia (c) fase gaseosa en la columna. Repetir estas inyecciones dos veces más. El área media del pico del disolvente o disolventes residuales en los cromatogramas obtenidos con la solución de prueba no es más grande que la mitad del área media del pico correspondiente al disolvente o disolventes residuales en el cromatograma obtenido con la solución de referencia (c). La prueba es válida si el coeficiente de variación de las diferencias en áreas entre los picos del analito obtenidos de tres pares de inyecciones de la solución de referencia (c) y la solución de prueba, es menor de 15 %. Se muestra un diagrama de flujo del procedimiento en la figura Cuando un disolvente residual (clase o clase ) está presente a un nivel de 0.1 % o más, el contenido puede determinarse cuantitativamente por el método de adición de estándares. CRITERIO DE ACEPTACIÓN PARA DISOLVENTES CLASE. En el caso de los disolventes clase, utilizar el MGA 0671, Pérdida por secado; el valor máximo permitido debe ser 0.5 %. SISTEMA C. ÓXIDO DE ETILENO Y DIOXANO Esta prueba se aplica para la determinación de óxido de etileno y dioxano en muestras solubles en agua o dimetilacetamida. Para sustancias que son insolubles o poco solubles en estos disolventes, la preparación de la solución muestra y las condiciones de la cámara gaseosa empleadas se indican en la monografía individual. Análisis por cromatografía de fase gaseosa CONSULTA A USUARIOS DE LA FEUM

10 A. Para muestras solubles en o miscibles con agua Preparación de la muestra. Pesar 1.00 g de la sustancia a analizar en un vial de 10 ml (pueden usarse otros tamaños dependiendo de las condiciones de operación) y agregar 1.0 ml de agua. Cerrar y mezclar hasta obtener una solución homogénea. Dejar reposar a 70 C durante 45 min. Preparación de referencia (a). Pesar 1.00 g de la sustancia a analizar en un vial idéntico de 10 ml y agregar 0.50 ml de SR4 de óxido de etileno y 0.50 ml de SR de dioxano. Cerrar y mezclar hasta obtener una solución homogénea. Dejar reposar a 70 C durante 45 min. Preparación de referencia (b). Agregar 0.50 ml de SR4 de óxido de etileno en un vial de 10 ml y adicionar 0.1 ml de una solución recientemente preparada que contenga 10 mg/l de acetaldehído y 0.1 ml de SR de dioxano. Cerrar y mezclar hasta obtener una solución homogénea. Dejar reposar a 70 C durante 45 min. 1. 1,1-Dicloroeteno. 1,1,1-Tricloroetano. Tetracloruro de carbono 4. Benceno 5. 1,-Dicloroetano Figura Cromatograma típico de los disolventes residuales clase 1, usando las condiciones descritas para el sistema A y parámetro de operación 1 (tabla ). Detector de ionización de flama CONSULTA A USUARIOS DE LA FEUM

11 1. Metanol 5. cis-1,-dicloroeteno 9. 1,-Dimetoximetano 1. Piridina 16. Clorobenceno. Acetonitrilo 6. Nitrometano 10. 1,1,-Tricloroeteno 14. Tolueno 17. Xileno orto, meta, para. Cloruro de metileno 7. Cloroformo 11. Metilciclohexano 15. -Hexanona 18. Tetralina 4. Hexano 8. Ciclohexano 1. 1,4-Dioxano Figura Cromatograma típico de disolventes residuales de clase, usando las condiciones descritas para el Sistema A y parámetro de operación 1 (tabla ). Detector de ionización de flama. 1. 1,1-Dicloroeteno. 1,1,1-Tricloroetano. Tetracloruro de carbono 4. Benceno 5. 1,-Dicloroetano Figura Cromatograma típico de disolventes residuales de clase 1, usando las condiciones descritas para el sistema B y parámetro de operación 1 (tabla ). Detector de ionización de flama CONSULTA A USUARIOS DE LA FEUM

12 1. Metanol 5. cis-1,-dicloroeteno 9. 1,-Dimetoxietano 1. Piridina 16. Clorobenceno. Acetonitrilo 6. Nitrometano 10. 1,1,-Tricloroeteno 14. Tolueno 17. Xileno orto, meta, para. Cloruro de metileno 7. Cloroformo 11. Metilciclohexano 15. -Hexanona 18. Tetralina (tr= 8 min) 4. Hexano 8. Ciclohexano 1. 1,4-Dioxano Figura Cromatograma típico de disolventes residuales de clase, usando las condiciones descritas para el sistema B y parámetro de operación 1 (tabla ). Detector de ionización de flama CONSULTA A USUARIOS DE LA FEUM

13 Solución de prueba Sistema A El o los picos corresponden a un disolvente residual, y su área es mayor? NO Pasa la prueba. no hay acción posterior. SI Sistema B Confirmación de identidad El o los picos corresponden a un disolvente residual y el área es mayor? NO Pasa la prueba no hay acción posterior SI Preparación de la solución de referencia C Utilizar columna Sistema A o B Área del pico obtenido con la solución de prueba Menos de la mitad del área del pico obtenido con la solución de referencia Pasa la prueba Falla la prueba Más de la mitad del área del pico obtenido con la solución de referencia Figura Diagrama relativo a la identificación de disolventes residuales y a la aplicación a pruebas límite CONSULTA A USUARIOS DE LA FEUM

14 B. Para muestras solubles o miscibles con dimetilacetamida Preparación de la muestra. Pesar 1.00 g de la sustancia a analizar en un vial de 10 ml (puede usarse otros tamaños dependiendo de las condiciones de operación) y agregar 1.0 ml de dimetilacetamida y 0.0 ml de agua. Cerrar y mezclar hasta obtener una solución homogénea. Dejar reposar a 90 C durante 45 min. Preparación de referencia (a). Pesar 1.00 g de la sustancia a analizar en un vial idéntico de 10 ml, agregar 1.0 ml de dimetilacetamida y 0.10 ml de SR de óxido de etileno y 0.10 ml de SR de dioxano. Cerrar y mezclar hasta obtener una solución homogénea. Dejar reposar a 90 C durante 45 min. Preparación de referencia (b). Agregar 0.10 ml de SR de óxido de etileno en un vial de 10 ml y adicionar 0.1 ml de una solución recientemente preparada que contenga 10 mg/l de acetaldehído y 0.10 ml de SR de dioxano. Cerrar y mezclar hasta obtener una solución homogénea. Dejar reposar a 70 C durante 45 min. Pueden usarse las siguientes condiciones para inyección de fase gaseosa estática: Temperatura de equilibrio: 70 C (90 C para soluciones en dimetilacetamida) Tiempo de equilibrio: 45 min Temperatura de línea de transferencia: 75 C (150 C para soluciones en dimetilacetamida) Gas acarreador: Helio para cromatografía Tiempo de presurización: 1 min Tiempo de inyección: 1 s El procedimiento cromatográfico se lleva acabo usando: Una columna capilar de vidrio o cuarzo de 0 m de longitud y 0. mm de diámetro interno, la superficie interior está cubierta con una capa de 1.0 µm de espesor de polidimetilsiloxano. El gas acarreador es helio para cromatografía o nitrógeno para cromatografía con una velocidad lineal de alrededor de 0 cm/s y una relación de partición de 1:0. El detector es de ionización de flama. Mantener la temperatura de la columna a 50 C durante 5 min, luego incrementarla a un intervalo de 5 C/min hasta 180 C, posteriormente elevarla a un intervalo de 0 C/min hasta 0 C, mantenerla así por 5 min; mantener la temperatura del puerto de inyección a 150 C y la del detector a 50 C. Inyectar un volumen adecuado, por ejemplo 1.0 ml de la solución de referencia (b) fase gaseosa. Ajustar la sensibilidad del sistema de manera que las alturas de los picos correspondientes al óxido de etileno y acetaldehído en el cromatograma obtenido, sean al menos 15 % de la escala total del registrador. La prueba no es válida a menos que la resolución entre los picos correspondientes a acetaldehído y óxido de etileno sea al menos y que el pico del dioxano se detecte en una relación señal-ruido que no sea inferior a 5. Inyectar por separado volúmenes adecuados, por ejemplo 1.0 ml (o el mismo volumen usado para la solución de referencia (b)), de las fases gaseosas de la solución de prueba y la solución de referencia (a). Repetir el procedimiento dos veces más. Verificación del sistema. Para cada par de inyecciones, calcular la diferencia de área entre los picos obtenidos con la solución de prueba y la solución de referencia (a). La prueba es válida si el coeficiente de variación de tres valores obtenidos para óxido de etileno es menor del 15 % y para el dioxano menor al 10%. Si las pesadas para la solución de prueba y la solución de referencia difieren en más del 0.5 %, hacer las correcciones necesarias. El contenido de óxido de etileno o dioxano en partes por millón se calcula mediante la siguiente formula: A m C (A ref(a) P m ) (A m) P ref ) A m = Área del pico correspondiente a óxido de etileno o dioxano obtenido en el cromatograma con la preparación de la muestra. C = Cantidad en microgramos, de óxido de etileno o dioxano adicionada a la preparación de referencia (a). A ref(a) = Área del pico correspondiente a óxido de etileno obtenido en el cromatograma con la preparación de referencia (a). P m = Masa en gramos de la sustancia analizada utilizada para la preparación de la muestra. P ref = Masa en gramos de la sustancia analizada, utilizada para la preparación de referencia CONSULTA A USUARIOS DE LA FEUM