SÍNDROMES DE CÁNCER COLORRECTAL HEREDITARIO ASOCIADOS A POLIPOSIS ADENOMATOSAS

Transcripción

1 SÍNDROMES DE CÁNCER COLORRECTAL HEREDITARIO ASOCIADOS A POLIPOSIS ADENOMATOSAS Luis García-Sancho Martín Académico de Número de la Real Academia Nacional de Medicina El cáncer colorrectal (CCR) constituye uno de los tumores más comunes del organismo y el más frecuente de los del aparato digestivo. Entre los tumores viscerales, en Estados Unidos, es el tercero en orden de frecuencia en ambos sexos, después de los cánceres de próstata y de pulmón en el varón, y los de mama y pulmón en la mujer, y también constituye la tercera causa de muerte por neoformación maligna en ambos sexos, después del cáncer de pulmón y de próstata en el varón, y del cáncer de pulmón y de mama en la mujer 1. En España el CCR en el varón es la segunda causa de muerte tanto en el varón como en la mujer, después del cáncer de pulmón en el varón y del cáncer de mama en la mujer 2. El CCR hereditario representa una pequeña parte de las neoplasias malignas de esta localización, pero, sin embargo, ofrece una particular problemática en cuanto a su diagnóstico, seguimiento y tratamiento quirúrgico. Tales facetas se han beneficiado extraordinariamente del avance de la genómica, tanto estructural como funcional, y de la proteómica. En efecto, determinadas pruebas genéticas permiten, actualmente, no solo predecir la probabilidad por parte de un paciente de padecer una determinada enfermedad, sino además conocer el riesgo de transmitir a su descendencia la predisposición a padecerla y saber la probabilidad de que sus descendientes la desarrollen. Por otra parte, estas pruebas permiten afinar el diagnóstico y seleccionar los pacientes que deben ser especialmente controlados desde que son identificados como portadores de una determinada anomalía genética, y en el caso del CCR hereditario, perfilar la cirugía más conveniente y el momento más oportuno, incluso en un estadio pretumoral, para realizarla 3. Los factores de riesgo más importantes para padecer un CCR son la edad avanzada 4, los antecedentes personales de CCR o de adenomas, la dieta rica en grasas 5, 6 y pobre en fibra 7, 8, la enfermedad inflamatoria intestinal 9, los antecedentes familiares de CCR y los síndromes de CCR hereditarios. La incidencia y la mortalidad por CCR muestran grandes variaciones geográficas y étnicas. En nuestro país, según la International Agency for Research on Cancer (IARC), la incidencia de este tumor en el año 2008 ha sido de 39,7 y 22,9 por habitantes en hombres y mujeres, respectivamente, y la mortalidad en ese mismo año fue de 18,1 y 9,5 por habitantes para ambos sexos y en el mismo orden 2. El riesgo global de CCR en la población general se estima en torno al 5% de la misma, algo superior en los varones que en las mujeres (en una proporción de 1,4:1) y el riego de morir por esta causa es menos de la mitad que el de padecerla. Cuando existen antecedentes personales de CCR o de enfermedad inflamatoria intestinal, el riesgo se triplica por lo menos, pero cuando existen mutaciones germinales en los genes reparadores de los errores de

2 apareamiento del ADN o en el gen APC el riesgo se eleva hasta el 70-80% de los casos o es superior al 95% de los mismos, respectivamente. Las alteraciones genéticas tienen un gran protagonismo en la génesis del CCR y han sido objeto de múltiples estudios en los últimos años. Actualmente es hoy bien conocida la secuencia adenoma-cáncer, con una serie de etapas sucesivas que son la consecuencia de una acumulación de alteraciones genéticas según postuló Vogelstein 10. La neoplasia se desarrolla cuando las células epiteliales del colon son estimuladas a proliferar y la proliferación se hace de una forma descontrolada. Estos hechos tienen lugar cuando se producen alteraciones en los protooncogenes (K-ras en 12p12.1), en los genes supresores de tumores (APC en 5q-21-22, DCC en 18q21, TP53 en 17p13.1, SMAD2 y SMAD4 en 18q21, y MCC en 5q21) y en los genes reparadores de apareamiento de las bases de ADN o genes MMR (hmsh2 en 2p21-22, hmlh1 en 3p21, hpms1 en 2q31-33, hpms2 en 7p22, hmsh6 en 2p16), alteraciones que modifican el ciclo celular y perpetúan la proliferación 11. En unos casos existen mutaciones germinales heredadas de los progenitores que afectan a todas las células del organismo, mientras que en otros casos se producen mutaciones somáticas por influencia de los factores ambientales. No obstante, el cáncer no se produce por una única mutación, sino que es necesario que en una misma célula se produzcan varios errores genéticos. Teniendo en cuenta la gran aportación de la genómica y de la biología molecular al conocimiento patogénico de esta enfermedad, el CCR puede clasificarse en tres grandes grupos: 1. Cáncer colorrectal esporádico, el más frecuente de todos, que representa el 85% aproximadamente de todos los CCR. Se producen por mutaciones genéticas, que son somáticas y por tanto ni se heredan ni se transmiten, que son determinadas por los denominados factores der riesgo de CCR, como la edad, la alimentación, etc. En el 80% de los casos el tumor se desarrolla siguiendo un mecanismo molecular de carcinogénesis de inestabilidad cromosómica caracterizada por la acumulación de una serie de mutaciones somáticas de diferentes genes (APC, K-ras, DCC, TP53, SMAD2, SMAD4 y algunos más), que se van desarrollando en etapas sucesivas. Estas pueden resumirse en una etapa de iniciación, que comienza cuando se pierden los dos alelos (pérdida de heterocigosidad o LOH, de loss of heterozigosity) del gen APC (Adenomatous Polyposis Coli), que es un gen supresor situado en el brazo largo del cromosoma 5 (5q21-22), lo que ocasiona la aparición de un adenoma. Y una segunda etapa de promoción, que comienza con una mutación puntual del gen K-ras, que permite el paso de un adenoma de pequeño tamaño, de bajo potencial maligno, a otro de mayor tamaño, con mayor displasia, a la que siguen las mutaciones del gen DCC y del gen TP53 que contribuye a la degeneración maligna 10. El 20% restante de los cánceres esporádicos se deben a una mutación de los genes reparadores del ADN o genes MMR (de Mismatch Repair), lo que ocasiona una acumulación de errores en la replicación o RER (de Replication Error) del ADN, sobre todo en secuencias cortas repetidas de mononucleótidos, dinucleótidos y tetranucleótidos llamadas microsatélites. Este hecho permite detectar un fenotipo molecular característico que se conoce como inestabilidad de microsatélites o MSI+ (de Microsatellite Instability), muy útil para el diagnóstico de este tipo de pacientes.

3 La edad media de diagnóstico del CCR esporádico está por encima de los 60 años y se localiza con más frecuencia en el recto y en el sigma. 2. Cáncer colorrectal hereditario, mucho menos frecuente. Es debido a la mutación germinal de un determinado gen que se transmite de padres a hijos, a la que se suma en un momento determinado de la vida del individuo, por influencias ambientales, una mutación somática sobre el otro alelo, lo que induce el fenotipo maligno. De este tipo de cáncer se describen dos modalidades principales: A. Síndromes de cáncer colorrectal hereditario no asociado a poliposis o síndrome de Lynch, que está relacionado con la mutación germinal de un gen de la familia de los genes reparadores del ADN, por lo que esta vía de carcinogénesis recibe el nombre de vía mutadora y es expresión de inestabilidad de microsatélites (fenotipo MSI+). Los CCR de este grupo, que no serán tratados en esta sesión, tienen predilección por el colon derecho, son frecuentes los tumores metacrónicos y sincrónicos, y se presentan a edades mucho más tempranas que el cáncer esporádico, pues su fase de promoción está muy acelerada, mientras que la fase de iniciación tiene una duración normal. La frecuencia de estos tumores se estima entre el 3% y el 5% de todos los CCR. B. Síndromes de cáncer colorrectal hereditario asociado a poliposis, cuyo representante más genuino es la poliposis adenomatosa familiar, que se inicia con la mutación germinal del gen supresor APC. Por esta razón, esta vía de carcinogénesis, que es la misma que sigue la mayoría de los CCR esporádicos, recibe el nombre de vía supresora. En estos casos, se hereda de uno de los progenitores un alelo ya afectado por la mutación germinal, que está presente en todas las células del organismo; cuando en las células de la mucosa cólica con mutación germinal se produce una mutación somática y pierden el segundo alelo (pérdida de heterocigosidad), se desarrolla el adenoma (fase de iniciación muy acelerada), el cual aparece a una edad mucho más temprana que el CCR esporádico y además es múltiple. Las mutaciones genéticas de la fase de promoción en la poliposis adenomatosa familiar tiene una duración normal, es decir, transcurren entre 5 y 10 años desde que aparece el adenoma hasta que se establece el cáncer, pero este aparece a una edad mucho más temprana que el cáncer esporádico. La frecuencia relativa del CCR hereditario asociado a poiliposis es del 1%, o menos, de todos los CCR. También se han descrito formas especiales de poliposis adenomatosa familiar sin mutación germinal del gen APC, que son debidas a una mutación germinal del gen MYH 12. Otros CCR se asocian a diversos síndromes hereditarios caracterizados por la presencia de numerosos pólipos hamartomatosos en el tubo digestivo, originados por diversas mutaciones genéticas germinales, como son el síndrome de Peutz-Jeghers, el síndrome de polipiosis juvenil, el síndrome hamartomatoso tumoral del gen PTEN (enfermedad de Cowden, síndrome de Banayan-Riley-Ruvalcaba, síndrome de Proteo) y otros más, que tampoco trataremos hoy. 3. Cáncer colorrectal framiliar. Son aquellos que se presentan en pacientes con antecedentes familiares de adenomas o de CCR esporádico en ausencia de síndromes genéticos hereditarios reconocidos, quizá por alguna tara genética aún no precisada. Representan al menos el 10% de todos los casos de CCR 13 y es bien conocido que en los familiares en primer grado con

4 antecedentes familiares el riesgo de padecer estos procesos se duplica o triplica con respecto a la población general 14, 15, sin que se sepa la razón. Después de este preámbulo centraremos nuestra disertación sobre los síndromes de cáncer colorrectal hereditario asociados a poliposis adenomatosas. Previamente debemos puntualizar que, convencionalmente, desde el punto de vista clínico-endoscópico se considera poliposis gastrointestinal la presencia de más de diez pólipos en el tubo digestivo, en tanto que cifras menores a éstas reciben la denominación de pólipos múltiples. La mayoría de los síndromes de poliposis intestinal tienen carácter hereditario y, teniendo en cuenta la naturaleza histológica de los pólipos, se clasifican en dos grandes grupos: síndromes de poliposis adenomatosas y síndromes de poliposis hamartomatosas. Por lo que respecta a los síndromes de poliposis adenomatosas, se consideran cuatro formas: poliposis adenomatosa familiar clásica, la más importante, poliposis adenomatosa familiar atenuada, síndrome de Gardner y síndrome de Turcot, que analizaremos sucesivamente. POLIPOSIS ADENOMATOSA FAMILIAR CLÁSICA La enfermedad tiene una variada sinonimia: poliposis cólica familiar, poliposis cólica adenomatosa, poliposis familiar múltiple, poliposis cólica difusa, poliposis hereditaria múltiple, adenomatosis cólica polipoide, poliposis adenomatosa familar, adenomatosis múltiple, poliposis adenomatosa canónica. Quizá la denominación más difundida entre los clínicos sea la de poliposis adenomatosa familiar (PAF) que es la que usaremos en los sucesivo. La PAF se caracteriza por la presencia de más de 100 pólipos adenomatosos en el colon 16 y, con frecuencia, en otros sectores del tracto gastrointestinal y puede acompañarse de manifestaciones clínicas digestivas extracólicas y también de manifestaciones extradigestivas 17. El riesgo de malignización por la evolución de la secuencia adenoma-cáncer, dado el elevado número de pólipos adenomatosos (habitualmente se cuentan por centenares o millares), es prácticamente inevitable, aunque conociendo la evolución de la enfermedad es posible anticiparse a la aparición de CCR. Historia La primera descripción de pólipos múltiples en el colon se debe a Menzelio 18 en 1721, aunque no fue hasta 1863 cuando Virchow hizo una descripción más detallada de las lesiones y acuñó el término de poliposis de colon al describir el caso de un paciente de 15 años que sufría el proceso 19. En 1881, Sklifasowski 20 en Rusia publicó el primer caso de poliposis adenomatosa con confirmación histológia. En 1882, Cripss observó el carácter familiar de esta afección al describirla en dos hermanos 21 y en 1887, Smith 22 describió tres nuevos casos de poliposis múltiple en una misma familia y advirtió del potencial maligno de los pólipos, evolución confirmada por Handford en Ese mismo año Bickerstaff confirmó el carácter familiar del proceso al describir los casos de una madre y un hijo 24. Sin embargo, no sería hasta 1924 cuando Lockhart-Mummery 25 se diera cuenta de la predisposición hereditaria a la aparición de los pólipos adenomatosos y de su capacidad para malignizarse, por lo que ese mismo año se estableció en Londres, en el St. Mark s Hospital, el primer registro de poliposis 26. Cochayne, en 1927, estableció el carácter autosómico

5 dominante de la PAF 27. Dukes, que ya en 1926 había descrito que el CCR procede de la malignización de pólipos benignos 28 y el carácter hereditario de la poliposis intestinal en , en 1933 estableció un programa de cribado en los familiares de pacientes con PAF para hacer el diagnóstico temprano del proceso 30. En 1953, Gardner 31 describió la asociación de PAF con osteomas y quistes epidermoides, que desde entonces se conoce como síndrome de Gardner, aunque después se han añadido al mismo otras manifestaciones extracólicas, y en 1959, Turcot notificó la asociación de PAF con tumores del sistema nervioso central 32. Ya más recientemente, en 1986, Herrera 33 describió, mediante técnicas de citogenética, una deleción en el brazo largo del cromosomna 5 en los portadores de PAF, y en 1987, Bodmer 34 y Leppert 35 localizaron el gen APC en dicho cromosoma y este mismo año, Solomon 36 identificó el carácter supresor de este gen. Epidemiología En más de dos tercios de los pacientes, la PAF es una enfermedad hereditaria, no ligada al sexo, que se transmite con carácter autosómico dominante, con una penetrancia cercana al 95% 37,38, y una probabilidad de padecerla que afecta al 50% de la descendencia de un progenitor que la padece. Sin embargo, en un 25-30% de los casos aparece de novo sin historia familiar, lo que se explica parcialmente como el resultado de un mosaicismo en los padres 39,. Es una enfermedad poco frecuente que afecta por igual a ambos sexos y se encuentra repartida por todo el mundo. Se estima que se presenta entre 1/7.000 y 1/ nacidos vivos 13, 40, dependiendo de que exista o no registro de poliposis en el país considerado, que ocasiona menos del 1% de todos los CCR 13 y es responsable del 5%, aproximadamente, de los CCR en menores de 40 años 41. En 2009, la European Medicines Agency considera que la PAF afecta a 3-10/ habitantes en la Unión Europea 42. Genética En la PAF clásica el paciente recibe un alelo del gen APC (5q21-22), procedente de uno de sus progenitores, con una mutación germinal y los adenomas se desarrollan cuando el segundo alelo de este mismo gen, que corresponde al del otro progenitor, sufre una mutación o se pierde, es decir, se establece una pérdida de heterocigosidad. Por tanto, la aparición de CCR en PAF necesita de dos acontecimientos genéticos: uno tiene carácter hereditario y está presente en la célula germinal y, por tanto en todas las células del organismo, y un segundo que es somático y adquirido solo por algunas células de la mucosa cólica. El gen APC rige la síntesis de una proteína, también llamada APC, de 2843 aminoácidos y 311,8 kd de peso molecular, que participa en las funciones de proliferación, diferenciación, migración y apoptosis celulares y se comporta como un agente supresor tumoral por ser un regulador negativo de la vía Wnt de señalización celular. El gen APC está compuesto por 15 exones y 2842 codones y la mayoría de sus mutaciones, al menos las dos terceras partes, ocurren en el exón 15, en una pequeña región que ha sido

6 denominada MCR (de Mutation Cluster Region), entre los codones 1284 y La mutación del gen, que ocurre en 5-9 de cada millón de gametos, genera una proteína truncada en su región 3 o carboxiterminal, que al no ser capaz de destruir la β-catenina como hace la proteína APC normal junto con conductina y GSK-3 formando un complejo de destrucción que lleva a su degradación proteosómica mediada por ubiquitina, ocasiona un acúmulo de esta catenina en el citoplasma que pasa al núcleo y estimula la proliferación celular y la aparición de los pólipos. Se han descrito más de 900 mutaciones de este gen y se ha comprobado que la localización de la mutación coincide, aunque no siempre 44, con un determinado fenotipo de la PAF. Las más frecuentes son las localizadas en el codón 1309 (13%), en las que además el comienzo es más temprano 45, y en el 1061 (11%), que son conocen como hotspots, pues representan una cuarta parte de los casos. La PAF clásica aparece en mutaciones comprendidas entre los codones 168 y 1580, con sus formas más graves en mutaciones entre los codones 1250 y ; el tumor desmoide aparece en mutaciones entre los codones 1395 y 2000; la hipertrofia congénita del epitelio retiniano aparece en mutaciones entre los codones 457 y ; las formas atenuadas de PAF aparecen en mutaciones más próximas al extremo 3 (por encima del codón 1580) o al extremo 5 (entre los codones 78 y 400) 48 ; las mutaciones en los codones 1465, 1565 y 2621 se asocian a una mayor frecuencia de manifestaciones extraintestinales 49. Historia natural En la monografía clásica de Bussey 16, basada en los datos obtenidos del registro de poliposis del St. Mark s Hospital de Londres, se citan las siguientes edades medias para los datos que a continuación se citan: 1) aparición de adenomas a los 24,5 años; b) comienzo de los síntomas a los 33 años; 3) diagnóstico de los pólipos a los 35,8 años; 4) diagnóstico de carcinoma a los 39,2 años; y 5) muerte por carcinoma a los 42 años, 20 años antes que por CCR esporádico. En la actualidad las cosas han cambiado. Los adenomas, a pesar de ser una enfermedad hereditaria, no están presentes desde el nacimiento, sino que empiezan a aparecer como pequeños nódulos intramucosos al final de la primera década, aunque es poco frecuente que aparezca antes de los 10 años 50, o durante la segunda década de la vida 51, con la pubertad y la adolescencia 52, si bien en algunos pacientes pueden aparecer después de los 40 años 16, 37. Los síntomas (diarrea, tenesmo, rectorragia, dolor y obstrucción son los más frecuentes 53, 54 ) suelen aparecer al empezar la tercera década, aunque a veces se retrasa hasta el comienzo de la cuarta 37. Resulta destacable el hecho de que cuando aparecen síntomas, en el 60-70% de los primeros miembros diagnosticados de una familia (probandos) ya existe un CCR 55, 56, 57, y es mucho más baja esta cifra cuando se trata de pacientes sometidos a un programa de cribado, control y vigilancia. Es muy frecuente el CCR sincrónico, que aparece hasta en la mitad de los enfermos 58. Anatomía patológica El colon, en las formas floridas, aparece tapizado por centenares o millares de pólipos, con predominio de los menores de un centímetro de diámetro y sésiles, con algunos pediculados dispersos, si bien su número y tamaño depende del tiempo de evolución de la enfermedad.

7 Todos los enfermos tienen pólipos rectales y van desarrollándose de forma progresiva y ascendente por todo el colon, cuya mucosa llegan a tapizar por completo. Desde el punto de vista histopatológico se encuentran adenomas tubulares, que son los más abundantes, pero también vellosos, tubulovellosos o mixtos 59 y un 5% de los adenomas son planos. El CCR, que es inevitable en la evolución del proceso, aparece diez años, aproximadamente, después de haber comenzado el proceso. Las características anatomopatológicas de los cánceres desrrollados sobre una PAF son idénticas a las del CCR esporádico, muestran predilección por localizarse en el colon izquierdo y con frecuencia se trata de cánceres sincrónicos. Manifestaciones clínicas Comienzan varios años después de que aparezcan los pólipos, pues al principio estos son asintomáticos. Los síntomas iniciales suelen ser molestias abdominales imprecisas, episodios de diarrea, tenesmo, mucorrea y rectorragia 60. Más adelante aparecen dolores de tipo cólico y ocasionalmente oclusión intestinal o, incluso, perforación cólica con peritonitis fecaloidea como ha ocurrido en algún caso nuestro. Cuando sobre la PAF se ha desarrollado un CCR, además de las manifestaciones propias dependientes de la localización del tumor, pueden aparecer síntomas constitucionales, como astenia, anorexia, pérdida de peso, etc. La exploración física suele ser anodina, a menos que sea palpable una masa abdominal en los casos en que se haya desarrollado un CCR, o que el paciente presente manifestaciones extracólicas de la enfermedad que veremos a continuación. Los antecedentes familiares y el carácter hereditario mendeliano de la enfermedad aportan datos muy valiosos para el diagnóstico del proceso. Manifestaciones extracólicas Son muy variadas, ya que al existir una mutación germinal del gen APC, presente en todas las células del cuerpo, pueden desarrollarse tumores u otras alteraciones en tejidos derivados de las tres hojas blastodérmicas, y no sólo del colon. La asociación de lesiones extracólicas con la poliposis cólica es bastante típica y constituye la base de algunos de los síndromes descritos, como los síndromes de Gardner y de Turcot que describiremos más adelante, o el de Olfield, con poliposis cólica y quistes sebáceos múltiples. Existen otras muchas lesiones asociadas a PAF que no han sido definidas en forma de síndromes. Pada hacer una descripción más ordenada de las posibles manifestaciones que pueden acompañar a las lesiones cólicas de la PAF, las dividiremos en dos grandes grupos: manifestaciones digestivas extracólicas y manifestaciones extraintrestinales. I. Manifestaciones digestivas extracólicas 1. Pólipos y cánceres gastroduodenales. La lesión gástricas más frecuentemente encontrada es la poliposis de las glándulas fúndicas, que puede aparecer hasta en el 90% de los pacientes con PAF 13. Se trata de una dilatación quística de estas glándulas (de la que también hay formas

8 esporádicas), que se presentan como múltiples pólipos sésiles, de muy pequeño tamaño, asintomáticos; más del 25% de los casos presentan displasia epitelial foveolar 61 con escaso potencial maligno 62, dado que a diferencia de las formas espontáneas, en la poliposis de las glándulas fúndicas de la PAF, un porcentaje estimable de estas lesiones presenta un componente adenomatoso 63. En muchos menos casos de PAF se han descrito pólipos hiperplásicos y adenomas gástricos, más comunes en el antro, atribuidos al reflujo duodenogástrico de bilis 64, con mayor frecuencia en series japonesas 65 ; igualmente se han publicado casos de microcarcinoides gástricos 65 y de cáncer de estómago, pocas veces en pacientes occidentales 66 y con más frecuencia en enfermos orientales 67. Los adenomas duodenales son muy comunes, su presencia aumenta con la edad 68 y están presentes en el 90% de los pacientes con PAF cuando han transcurrido años del diagnóstico de los pólipos cólicos 69, aunque el riesgo de que aparezcan alcanza al 100% de los casos 70. La segunda porción duodenal, y menos la tercera, es la localización más habitual, especialmente la región ampular o periampular, comprometiendo con frecuencia el drenaje biliopancreático, por lo que pueden ocasionar pancreatitis aguda e ictericia obstructiva, con las correspondientes manifestaciones clínicas. La mucosa con apariencia macroscópica normal puede presentar focos adenomatosos múltiples (adenomatosis) en el estudio microscópico. Los pólipos aumentan en número y tamaño a medida que la enfermedad evoluciona. El cáncer duodenal, como consecuencia de estos cambios en la mucosa, es entre 50 y 300 veces más frecuente en los pacientes con PAF que en la población general 66, apareciendo entre el 5% 71 en un plazo de 10 años 72 y el 12% de los enfermos 57, por lo que en algunas series es la principal causa de muerte, después del CCR. Por este motivo, el control periódico del duodeno cobra un especial interés en los programas de control y vigilancia de estos enfermos. Para valorar el riesgo de malignización de los adenomas duodenales se utiliza la clasificación de Spigelman 69, recientemente modificada 73 que establece cinco grados (0 a IV) teniendo en cuenta el número de pólipos, diámetro en milímetros, histología y el grado de displasia, dando una puntuación a cada uno de estos aspectos; de la suma de los puntos se obtiene una puntuación global y de acuerdo con ella la clasificación en etapas (Tabla I). Tabla I. Clasificación de Spigelman modificada* Factor 1 punto 2 puntos 3 puntos Nº de pólipos >10 Diámetro (mm) >10 Histología Tubular Tubulovelloso Velloso Displasia (grado) Bajo Moderado Bajo * Estadio 0: no pólipos. Estadio I: 1-4 puntos. Estadio II: 5-6 puntos. Estadio III: 7-8 puntos. Estadio IV: 9-12 puntos. Cuanto más evolucionada está la enfermedad tanto mayor es el riesgo de desarrollar carcinoma, estimándose que en la poliposis duodenal en estadio IV el riesgo acumulativo de cáncer a los 60 años es del 43% y del 50% a los 70 años 73.

9 En pacientes pediátricos las lesiones más frecuentemente encontradas son la poliposis de las glándulas fúndicas gástricas y los adenomas duodenales periampulares, que presentan displasia cuando la mutación APC tiene lugar entre los codones 1225 y Pólipos y cánceres de intestino delgado. Los pólipos de intestino delgado se consideran menos frecuentes que los gastroduodenales y se localizan, sobre todo, en los tramos distales. Cuando se realiza endoscopia intraoperatoria a través de una enterotomía se encuentran en el 50% de los casos en el yeyuno y en el 70% en el íleon 75, y con la enteroscopia de doble balón 76 o con la cápsula endoscópica 77, 78 la incidencia de pólipos yeyunales e ileales se estima entre el 30% y el 75% de los casos. Suelen ser de muy pequeño tamaño (1-2 mm), por lo que su visualización radiográfica resulta difícil o imposible. La probabilidad de malignización de los adenomas intestinales es mucho menor que la de los duodenales, aunque también se han descrito tumores malignos de intestino delgado asociados a PAF 66. Después de la práctica de colectomía para tratar la enfermedad cólica se ha descrito, con un intervalo de tiempo variable, la aparición de pólipos en el íleon 79, 80. También se han descrito pólipos linfoides con acumulación de folículos hiperplásicos en la submucosa en algunos casos de PAF 81. Desde el punto de vista clínico los pólipos intestinales suelen ser asintomáticos, a menos que adquieran tamaño suficiente como para producir obstrucción, o se ulceren y ocasionen una hemorragia digestiva. Manifestaciones extraintestinales Pueden ser muy variadas. Las más frecuentes se describen a continuación. Alteraciones esqueléticas Los osteomas son comunes en la PAF y pueden aparecer en cualquier hueso del organismo, aunque preferentemente se localizan en el esqueleto craneofacial 82 y después en los huesos de las extremidades. La localización predilecta es la mandíbula 83, sobre todo en su ángulo, pero también pueden asentar en la bóveda craneal, en el maxilar o en senos paranasales. Son tumores benignos y suelen ser asintomáticos, aunque a veces provocan deformidades o síntomas locales por su crecimiento. Su presencia en la progenie es indicativa de la mutación del gen APC 54 y su aparición suele ser previa a la de los pólipos cólicos, aunque también puede crecer y progresar en la edad adulta. Otras alteraciones en los huesos, sobre todo en los huesos largos, son el engrosamiento de la cortical y las exóstosis. La asociación de PAF y exóstosis cartilaginosas recibe el nombre de síndrome de Zanca. Las anomalías dentarias también son muy frecuentes y variadas 84. Puede presentarse agenesia dental, dientes supernumerarios, dientes retenidos, quistes dentarios, fusiones radiculares y odontomas, que pueden asociarse al osteoma de la mandíbula o de cualquier otra localización. Estas alteraciones se constatan con una ortopantomografía, pues no siempre son clínicamente evidentes. Alteraciones cutáneas

10 Los quistes epidermoides o quistes de inclusión son las lesiones cutáneas más frecuentes en la PAF; son tumores benignos, a veces múltiples, que en muchas ocasiones son etiquetados clínicamente como quistes sebáceos, y suelen aparecer en las extremidades, en la cara o en el cuero cabelludo 85 más veces que en el tronco. Desde el punto de vista anatomopatológico están tapizados por un epitelio normal, sin glándulas sebáceas, y está relleno de queratina en láminas. La aparición de varios quistes epidermoides antes de la pubertad es un signo premonitorio de poliposis. En la PAF además pueden aparecer fibromas subcutáneos, que como los quistes epidermoides se localizan en el cuero cabelludo, hombros, brazos y espalda, y también lipomas de diversa localización. Generalmente estos tumores cutáneos son asintomáticos y las únicas consecuencias derivadas de su presencia son las de índole estética. Tumores desmoides Son tumores benignos debidos a la proliferación de tejido fibroso, localmente agresivos, con un patrón de crecimiento infiltrante y gran tendencia a la recidiva, aunque nunca metastatizan. Se presentan en el 4% al 15% de los enfermos 54, 85, 86, 87, 88 y son más frecuentes en mujeres, sobre todo premenopáusicas, que en varones 89. Se presentan con mayor frecuencia en pacientes con otras manifestaciones extracólicas, como osteomas y quistes espidermoides 90. Su localización más frecuente es en el mesenterio, pero también puede localizarse en el espacio retroperitoneal, en los músculos rectos del abdomen, en la espalda (como en un caso nuestro), en los glúteos, en la cintura escapular o sobre una cicatriz de laparotomía. Su etiología es desconocida, aunque se han barajado diversas hipótesis: a) los traumatismos, y de ahí que aparezca en el 86% de los casos después de realizar la colectomía para tratar la poiliposis 86 ; b) factores hormonales, como parece deducirse del hecho de que esta entidad aparezca sobre todo en mujeres jóvenes 85, que aumente con la gestación, que los anticonceptivos estimulen su crecimiento y que determinados fármacos antiestrogénicos tengan un efecto frenador sobre su desarrollo; c) factores genéticos, ya que se presentan con más frecuencia cuando la mutación afecta a determinados codones (entre el 1395 y el 2000): los enfermos con mutaciones anteriores al codón 1444 tienen un riego de padecer tumor desmoide 12 veces mayor que los pacientes con mutaciones por encima de este nivel, y los enfermos con mutaciones más allá del codón 1399 tienen un riego 17 veces mayor que aquellos que las tienen por encima del codón El desmoide mesentérico (fibromatosis mesentérica) tiende a crecer progresivamente, alcanzando un gran tamaño y englobando en un magma fibroso todo el paquete intestinal. Por ello, a pesar de ser un tumor benigno, lleva a la muerte del enfermo por obstrucción intestinal o por isquemia mesentérica. El desarrollo retroperitoneal puede ocasionar trombosis de grandes vasos, compresión de nervios periféricos, obstrucción ureteral bilateral, hidronefrosis y muerte por insuficiencia renal, amén de otras manifestaciones propias del síndrome retroperitoneal. Por estas razones, el desmoide mesentérico en algunas series es responsable de más del 21% de las muertes de pacientes con PAF 86, y es la segunda causa de muerte,

11 después del CCR, y en otras la tercera, tras el CCR y el cáncer periampular. En caso de que el tumor sea resecable, lo que la mayoría de las veces es muy arriesgado o imposible, la tendencia a la recidiva es muy importante, por lo que el pronóstico es sombrío. Hipertofia congénita del epitelio pigmentario de la retina (HCEPR) Son lesiones pigmentarias consideradas hamartomas 91, generalmente pequeñas, con frecuencia bilaterales y, a veces múltiples, que aparecen en el examen del fondo de ojo, sin que clínicamente produzcan síntoma alguno. Aparecen en el momento del nacimiento o poco tiempo después, mucho antes de que aparezcan los pólipos en el colon, por lo que el examen de fondo de ojo puede tener valor predictivo positivo en el diagnóstico de la PAF 92. Está presente en el 58% a 92% de los casos y su presencia guarda relación con la mutación de determinados codones del gen APC (entre el 457 y el 1444) 93. Aunque con poca frecuencia, existe la posibilidad de que se desarrolle un adenocarcinoma de bajo grado en estas lesiones 94. Tumores hepatobiliares y pancreáticos En la PAF pueden aparecer tumores benignos y malignos de la vía biliar extrahepática 95, aunque con poca frecuencia. También se ha descrito la aparición de hepatoblastoma, tumor embrionario muy raro en la infancia, que afecta en torno al 0,5% de los niños en familias con PAF 96, lo que representa una incidencia muy superior a la de las formas esporádicas de este tumor en la población general; los pacientes que sobreviven a esta neoplasia desarrollarán los pólipos cólicos 85. En el adulto se han observado algunos casos de hepatocarcinoma 97. En pacientes con PAF se han descrito en el páncreas algunos tumores concomitantes, como adenocarcinoma, pancreoblastoma, tumores pancreáticos mucinosos, neoplasia papilar intraductal y neoplasia intraepitelial de alto grado, aunque es una eventualidad muy poco frecuente 98, 99. Tumores endocrinos El cáncer de tiroides, sobre todo su forma papilar, es hasta 160 veces más frecuente en mujeres con PAF que en la población general 100, 101, 102, pues puede aparecer desde el 1-2% 103 hasta en el 12% 104 de las pacientes con PAF, siendo muy poco común en varones; el pronóstico es excelente. También se han descrito tumores suprarrenales benignos y malignos en asociación con PAF 105, de los islotes pancreáticos, de la hipófisis e, incluso, el síndrome MEN 2B (cáncer medular de tiroides, feocromocitoma y neuromas mucoso múltiples) Tumores cerebrales El más frecuente en la PAF, con un riesgo de padecerlo 92 veces superior al de la población general 106, es el meduloblastoma 107, asociación que se conoce como síndrome de Turcot 32. La aparición del tumor nervioso precede a la de los pólipos, por lo que a veces no hay tiempo de que aparezcan éstos porque el enfermo muere antes. Diagnóstico

12 La historia familiar de CCR de aparición temprana tiene un extraordinario valor, sobre todo cuando se trata de parientes de primer grado, o cuando se sabe del parentesco del paciente con enfermos que padecen PAF. El diagnóstico puntual de PAF se basa en las manifestaciones clínicas y en pruebas complementarias. La clínica digestiva no aparece hasta que se desarrolla la poliposis y, a veces, hasta que el CCR ya se ha establecido, especialmente en probandos. Las manifestaciones iniciales son inespecíficas y en la fase de CCR no difieren de las de la forma esporádica, salvo en la edad del paciente puesto que el asociado a PAF aparece de forma mucho más temprana. En el tacto rectal se obtiene una sensación de superficie granular o de masas múltiples, dependiendo del tamaño de los pólipos. Además de las manifestaciones cólicas pueden estar presentes otras muchas dependientes de las lesiones extracólicas (adenomas duodenales, osteomas, quistes epidermoides, etc.). La rectocolonoscopia es la prueba fundamental para el diagnóstico al visualizar los pólipos, más de 100, que pueblan la mucosa, la mayoría de pequeño tamaño, con algunos de mayor tamaño y consistencia, sospechosos de degeneración maligna. Las biopsias múltiples permiten confirmar la naturaleza de las lesiones. La cromocoendoscopia con colonoscopia de magnificación, la cromoendoscopia digital y la endoscopia confocal o endomicroscopia, permiten afinar el diagnóstico y observar algunas lesiones que con la endoscopia convencional pasan desapercibidas. La colonoscopia virtual también puede utilizarse para el diagnóstico, si bien este procedimiento no permite tomar muestras para estudio anatomopatológico. La endoscopia alta es el mejor procedimiento para el diagnóstico de los pólipos y tumores gástricos y duodenales y una prueba obligada en los programas de seguimiento de estos pacientes. Para la duodenoscopia resultan más útiles los endoscopios de visión lateral que los de visión frontal, ya que permiten mayor precisión para la toma de biopsias de la región ampular 71, 108. La duodenografía con tomógrafo multisector para valorar el número y tamaño de los adenomas duodenales ofrece un rendimiento netamente inferior al de la endoscopia 109, pero puede reservare para los enfermos que no toleran la endoscopia. La ecoendoscopia puede aportar datos útiles en cuanto a la penetración parietal de las lesiones, sobre todo en los estadios III y IV de Spigelman de las poliposis duodenales. La cápsula endoscópica 110 puede ser una exploración adecuada para el diagnóstico morfológico de los pólipos del intestino delgado, más difíciles de diagnosticar mediante tránsito digestivo, a menos que hayan alcanzado cierto tamaño. La enteroscopia de doble balón 111 permite, también, revisar la totalidad del intestino delgado. El enema opaco resulta útil para determinar la extensión de la enfermedad y para obtener un mapa de la morfología del intestino grueso. Para el diagnóstico de tumores desmoides de cualquier localización la TAC y la RM son exploraciones muy adecuadas. También se utilizan estas pruebas para el diagnóstico del hepatoblastoma, de otros tumores abdominales y de tumores cerebrales asociados a PAF

13 La ecografía y la punción-aspiración con aguja fina (PAAF) es muy útil en el diagnóstico de los tumores tiroideos. La ecografía abdominal ayuda al diagnóstico de tumores abdominales (hepatoblastoma, tumor de vías biliares, páncreas, etc.) La oftalmoscopia encuentra su indicación en la HCEPR, que sirve como marcador biológico del fenotipo de la PAF. Hace unos años el examen del fondo de ojo fue utilizado en el cribado de familiares de pacientes con la enfermedad. La ortopantomografía es la prueba más adecuada para el diagnóstico de los osteomas de la mandíbula, así como de las anomalías y tumores dentarios. Antes de que existiera el diagnóstico genético, lo mismo que la oftalmoscopia, esta prueba fue utilizada como procedimiento de cribado. La radiografía simple de cráneo y la TAC craneal son útiles para el diagnóstico de otros osteomas craneofaciales, lo mismo que la radiografía simple de las extremidades lo es para el diagnóstico de las exóstosis ostecartilaginosas y osteomas de loa huesos largos. La TAC craneal y la RM permiten el diagnóstico de tumores cerebrales (síndrome de Turcot). Las pruebas analíticas con determinación de antígeno carcinoembrionario y de α-fetoproteína son útiles para el diagnóstico de CCR y hepatoblastoma, respectivamente. Diagnóstico genético Es de gran interés para el diagnóstico del proceso, así como para el asesoramiento genético del enfermo y para seleccionar a los familiares del paciente que deban ser incluidos en programas de seguimiento. Además, gracias a las pruebas genéticas puede hacerse el diagnóstico presintomático de la PAF e, incluso, el diagnóstico prenatal si se examina el líquido amniótico o una vellosidad coriónica. Para el diagnóstico genético se utilizan los siguientes tipos de pruebas: a) secuenciación del gen, que es el procedimeinto más preciso, pero también el más engorroso, que solo suele utilizarse en proyectos de investigación; b) pruebas de ligamiento, utilizando marcadores de ADN cercanos o situados en el locus APC, que son un método preciso y fiable; c) prueba de la proteína truncada, que identifica el producto del gen mutado, que es un procedimiento muy difundido y está comercializado; y d) electroforesis de alta resolución en gel, que es muy utilizadas en la actualidad. Es más barato realizar estas pruebas que el programa de cribado y control clínico durante años en familiares de pacientes con PAF 112. Diagnóstico diferencial Debe hacerse con otros síndromes de poliposis hereditarias no adenomatosas, como son las poliposis hereditarias hamartomatosas 113, sobre todo con los síndromes de Peutz-Jeghers, de poliposis juvenil, del cromosoma PTEN, y otros. También con los síndromes de poliposis no hereditarias, como el síndrome de Cronkhite-Canada, la poliposis hiperplásica, la poliposis linfomatosa y la hiperplasia nodular linfoide. También el síndrome de Lynch o CCR hereditario no asociado a poliposis debe ser diferenciado del CCR hereditario asociado a poliposis; en la

14 primera de estas entidades el CCR aparece a una edad media de 44 años, tiene predilección por el colon derecho, es muy frecuente el CCR metacrónico, y en el síndrome de Lynch II se asocia con cánceres de útero, ovario, estómago, páncreas, etc. El CCR de la PAF aparece a una edad media de 39 años, es muy común el cáncer sincrónico, tiene predilección por el colon izquierdo y muchas veces se asocia a carcinoma periampular, tumor desmoide, quistes epidermoides y osteomas. El análisis genético es definitivo para el diagnóstico diferencial de estos dos procesos y de las otras formas de poliposis hamartomatosas. Tratamiento Comprende dos facetas: una médica y otra quirúrgica. I. Quirúrgico. Actualmente es la única opción terapéutica eficaz para prevenir la aparición de CCR en pacientes con PAF o para curar el CCR ya desarrollado sobre los pólipos. Sin embargo, deben plantearse tres cuestiones previas sobre las que pueden surgir discrepancias: momento más oportuno para operar al paciente, extensión de la resección del intestino grueso y participación del paciente en la toma de decisiones una vez informado de las ventajas e inconvenientes de cada una de las intervenciones posibles. En cuanto al momento de la operación, una vez hecho el diagnóstico de PAF está indicada la colectomía, sobre todo cuando hay pólipos grandes (mayores de un centímetro), son de tipo velloso o presentan displasia de alto grado o carcinoma. Su demora sólo está justificada cuando el enfermo sea muy joven en el momento del diagnóstico, en cuyo caso, siempre bajo un estrecho control, la intervención puede diferirse hasta que el paciente consume el crecimiento, teniendo siempre presente la posibilidad de que se desarrolle un CCR antes de los 20 años de edad 114. Desde el punto de vista técnico existen, básicamente, tres opciones razonables para el tratamiento quirúrgico de los enfermo con PAF 115 : la panproctocolectomía con ileostomía permanente, la colectomía con anastomosis ileorrectal y proctocolectomía restauradora o proctocolectomía con reservorio ileal y anastomosis ileoanal, teniendo en cuenta que ninguna es adecuada para todos los casos. Por esta razón es necesario que antes de decidir el procedimiento se hagan algunas reflexiones: 1) la PAF no es una enfermedad específica o exclusiva del colon; 2) es una enfermedad generalizada que no se cura con la colectomía; 3) el CCR se presenta en el 100% de los pacientes no operados; 4) el tratamiento de cada paciente debe ser individualizado teniendo en cuenta las características de la enfermedad y del enfermo, los procedimientos disponibles, las ventajas e inconvenientes de cada uno de ellos, las preferencias del enfermo y la experiencia del cirujano. La panproctocolectomía con ileostomía permanente fue introducida por Strauss en 1944 para el tratamiento de la colitis ulcerosa 116. Sus principales ventajas son que evita la aparición de CCR, no requiere rectoscopias de seguimiento, ni operaciones adicionales. Sus inconvenientes más destacables son la aversión por parte del paciente a la ileostomía definitiva, bien sea convencional (técnica de Brooke) o continente (téncica de Kock), las complicaciones de ésta (irritación cutánea, retracción, prolapso, estenosis, hernia paraileostómica, etc.), la posible disfunción sexual postoperatoria y que no evita el seguimiento a largo plazo para controlar las

15 lesiones extracólicas y extradigestivas. Salvo en contadas ocasiones, no es un procedimiento que deba ofertarse como operación primaria. Sus indicaciones principales podrían ser: mala función esfinteriana, cáncer del tercio distal del recto, fracaso de intervención conservadora de esfínteres previamente realizada, dificultad o negativa del paciente a ulteriores revisiones, y cancerofobia para el cáncer de recto en operaciones más conservadoras. La colectomía total con anastomosis ileorrectal, introducida por Devine en 1957 para el tratamiento de la colitis ulcerosa 117, ha sido el procedimiento de elección en muchos centros y es defendida por muchos autores 115, 118 ya que conserva la función de almacenamiento del recto y la continencia fecal. Tiene las siguientes ventajas: es una técnica sencilla, tiene buenos resultados funcionales 119 (aunque puede quedar un aumento del número de deposiciones o una disminución de su consistencia), se conserva la función sexual e, incluso, en algunos trabajos se describe una regresión de los pólipos rectales remanentes 120, aunque de producirse este efecto suele ser de corta duración. Entre sus inconvenientes están la necesidad de una estrecha vigilancia del recto remanente, puesto que existe una probabilidad, diversamente evaluada (desde 3,6% a los 25 años 16, hasta 59% a los 23 años 121, pasando por 36% a los 20 años de la operación 122 ), de que los pacientes desarrollen un cáncer de recto con el paso del tiempo después de la colectomía; de la consulta de estas y otras series puede considerarse, como cifra media, que el 10% de los pacientes operados con este procedimiento, desarrollarán un cáncer de recto 3. Por otra parte, la mortalidad por esta causa es baja 123 después de la reoperación por cáncer de recto y se establece en el 2% a los 15 años 124. Como factores de riesgo de cáncer rectal tras la colectomía, no siempre confirmados, se han barajado el número de pólipos en el colon (más de mil), así como el número de pólipos, su tamaño y el grado de displasia de los pólipos en el muñón rectal (más de 20 adenomas, más de 3 centímetros de diámetro o displasia grave), la presencia de un cáncer de colon en la pieza de colectomía y la mutación del gen APC entre los codones 1250 y , y más concretamente la del codón , que producen miles de pólipos (a diferencia de las que asientan en el extremo 5 del gen APC), por lo que quizá en los pacientes con este genotipo no debería conservarse el recto. Otros inconvenientes de la colectomía con anastromosis ileorrectal son la necesidad de fulguraciones de los pólipos remanentes en el recto durante las revisiones periódicas cada 3-6 meses, de administrar algún fármaco para retrasar el crecimiento o disminuir el número de pólipos remanentes, o de una segunda operación, más radical, para tratar un cáncer de recto desarrollado sobre el muñón rectal o pólipos refractarios a otras medidas. Las principales indicaciones de esta operación, que ha sido de elección para muchos cirujanos, son: escaso número de pólipos rectales, enfermos de años o mayores, conformidad del paciente para un estrecho seguimiento (rectoscopia cada 3-6 meses) y aceptación de cierto riesgo de cáncer de recto. La proctocolectomía restauradora 127 teóricamente es la operación ideal y la preferida de muchos autores 60, 128. Como antecedente de esta operación, que es más compleja que la colectomía con anastomosis ileorrectal, se describió la colectomía completa con protectomía mucosa, conservando un manguito muscular rectal de los 5-6 centímetros distales, seguida de

16 anastomosis ileoanal; después para disminuir el número de deposiciones, se realizaron diversos tipos de reservorio ileal (en J, en S, en H o en W) 129. Las suturas mecánicas han acortado mucho el tiempo operatorio y han permitido prescindir de la mucosectomía rectal cuando la anastomosis ileoanal se realiza a 1-2 centímetros de la línea dentada (la mucosa transicional tiene escasa tendencia a degenerar), salvo que exista displasia grave, cáncer o enfermedad activa en caso de colitis ulcerosa. No obstante se ha publicado algún caso de adenocarcinoma sobre la mucosa rectal remanente 130, 131. La anastomosis ileoanal puede, o no 132, protegerse mediante una ileostomía lateral de protección en tanto cicatriza aquella. La operación puede hacerse utilizando sutura manual o mecánica (más extendida en la actualidad), recomendándose la disección del recto en el plano perimuscular para respetar la inervación pélvica autonómica y evitar las disfunciones sexuales. El abordaje laparoscópico es 131, 133 actualmente un procedimiento seguro Las ventajas principales de esta operación son la conservación de los esfínteres y la minimización o eliminación del riesgo de cáncer rectal proporcionando, además, una calidad de vida aceptable. Sus inconvenientes las posibles complicaciones postoperatorias (dehiscencia anastomótica, absceso pélvico), necesidad de cierre, semanas o meses más tarde, de la ileostomía temporal si se dejó en la primera operación, y algunas secuelas propias de la intervención en sí misma 134, como son la frecuencia evacuatoria aumentada, la urgencia defecatoria, la incontinencia, sobre todo nocturna, y la posibilidad de aparición de adenomas 135 o cáncer 130 en el reservorio, de estenosis de la anastomosis y de reservoritis y sus consecuencias, si bien esta última complicación es mucho menos frecuente que en los reservorios realizados para el tratamiento de la colitis ulcerosa 136 ; también son posibles las alteraciones en la esfera sexual (disfunción eréctil y eyaculatoria en el varón, dispaurenia, miedo al coito por incontinencia fecal y disminución de la fertilidad en la mujer) 137, 138. En un reciente metaanálisis se ha comprobado que la mucosectomía se acompaña de peores resultados funcionales 139, por lo no suele hacerse salvo que exista un riesgo elevado de enfermedad en la mucosa remanente. Realizada por expertos, la proctocolectomía restauradora tiene una morbilidad aceptable y suele ser la elegida por los pacientes 140. En principio, esta operación suele proponerse como intervención inicial en pacientes jóvenes, en pacientes que tienen muchos pólipos en el recto, o como ampliación de una colectomía con anastomosis ileorrectal cuando el enfermo presenta pólipos rectales intratables, o es presa de un sentimiento invencible de cancerofobia. En cuanto al tratamiento de las lesiones extracólicas, el de los pólipos gástricos y duodenales requieren algunas precisiones. Solo deben resecarse mediante polipectomía endoscópica o quirúrgica aquellos de mayor tamaño, los de naturaleza vellosa, los que tengan displasia de alto grado (grado III-IV de Spigelman) o estén malignizados, los que estén ulcerados, o siempre que produzcan síntomas independientemente de la histología. En los demás casos debe actuarse con cautela pues el riesgo de la resección puede ser mayor que de la malignización 141. En pólipos aislados la polipectomía con asa de diatermia y en casos de pólipos múltiples la mucosectomía endoscópica, la ablación térmica o la fulguración con bisturí de argón son algunas de las posibilidades terapéuticas. Los procedimientos endocópicos tienen algunos inconvenientes, como son las frecuentes recidivas o el riego de olvidar focos de carcinoma en pólipos resecados de forma incompleta, además de posibles complicaciones como la

17 hemorragia o la aparición de pancreatitis aguda hasta en un 10% de los casos 142. La duodenopancreatectomía cefálica con conservación del píloro 143, la duodenectomía con conservación del páncreas 144, 145, y la ampulectomía endoscópica o quirúrgica son opciones a tener en cuenta en casos degenerados o de adenomiomatosis muy avanzada 146. En cuanto al tumor desmoide, su tratamiento es controvertido. En los de localización parietal o en los miembros, la resección por tejido sano es la mejor opción, teniendo en cuenta su alta tasa de recidivas 147 y la posible dificultad de reconstrucción de la pared abdominal en los de esta localización. La extirpación de un desmoide mesentérico escapa muchas veces a las posibilidades de exéresis completa y hay que contentarse con un tratamiento paliativo (prótesis autoexpandible intestinal, vascular o ureteral) y con tratramiento farmacológico. La resección de los demoides intraabdomianles se acompaña en algunas series, como en la del St. Mark s de Londres 148, de una mortalidad superior al 30% y de una tasa de recidivas en torno al 70% y de la necesidad de alimentación parenteral en la mitad de los pacientes por síndrome de intestino corto como secuela de la cirugía; en una revisión más reciente 149, los resultados son más alentadores, pues la mortalidad ha sido nula y la necesidad de alimentación parenteral se ha reducido a un 5% de los pacientes operados. El trasplante intestinal, del que todavía existe poca experiencia en esta indicación, en algunos casos puede ser la solución al tratamiento del tumor desmoide mesentérico 150 o de las secuelas (intestino corto) derivadas de su exéresis. También se ha probado la ablación con radiofrecuencia y la ablación química con ácido acético 151. II. Tratamiento no quirúrgico. Con la idea de demorar o evitar el tratamiento quirúrgico se ha utilizado una serie de fármacos (agentes quimiopreventivos) con el objetivo de conseguir la estabilización o la reducción en su número y tamaño. Sin embargo, los resultados no son absolutamente satisfactorios. A este respecto, se han empleado aspirina 152 y otros antiinflamatorios no esteroideos (AINE), como indometacina, sulindaco e inhibidores selectivos de la ciclooxigenasa-2 (COX-2), del tipo del colecoxib 153 y rofecoxib 154, estatinas, ácido ursodeoxicólico, vitaminas, micronutrientes, hormonas y antineoplásicos. El sulindaco, experimentalmente, disminuye el tamaño y número de pólipos en la rata 155 y este mismo efecto también se observa en enfermos 156, llegando incluso a desaparecer los adenomas tanto en pacientes con colectomía y anastomosis ileorrectal como en sujetos afectados no intervenidos 157, 158, para reaparecer o aumentar de tamaño si no habían desaparecido 52. El sulindaco actúa inhibiendo la ciclooxigenasa o prostaglandina sintetasa, dsiminuyendo el metabolismo del ácido araquidónico, acción que lleva a cabo sobre las células neoplásicas en tumores de colon, las cuales muestran una sobreexpresión de COX-2. Experimentalmente cuando se cruzan ratones con una mutación del gen APC con otros que tienen una mutación del gen de la COX-2, la descendencia desarrolla menos adenomas 159. Además el sulindaco restablece la apoptosis en las células epiteliales neoplásicas, puesto que inhibe la COX-2 y ésta, que se sobreexpresa en tales células, impide la muerte celular programada 160. Más recientemente se han utilizado inhibidores selectivos de la COX-2, con efectos más

18 prometedores y con menos complicaciones gastrointestinales; sin embargo, los efectos adversos cardiovasculares de estos fármacos son muy importantes 161, y han obligado a la retirada del rofecoxib del mercado. En definitiva, los AINE pueden tener indicación en pacientes muy jóvenes hasta que se realice la cirugía cólica y en pacientes operados con colectomía y anastomosis ileorrectal, así como en las poliposis duodenales, si bien el efecto sobre estos es muy controvertido. El tratamiento debe ser mantenido de forma prolongada durante años, pues en caso ser efectivos, cuando dejan de administrarse, las lesiones reaparecen y progresan. A la luz de los conocimientos actuales los AINE solo estarían justificados como tratamiento adyuvante de la cirugía, pero nunca como alternativa a ésta. De todas formas, aun en el supuesto de que con el tratamiento con AINE desaparecieran los pólipos, no debe omitirse el control endoscópico de los pacientes. También se ha utilizado la vitamina C a dosis de 3 g/día en pacientes con colectomía y anastomosis ileorrectal, sin que este tratamiento tenga un efecto valorable. El tratamiento combinado de 4 g/día de vitamina C junto con 400 mg/día de vitamina E y 22,5 g/día de fibra, puede tener un efecto discreto después de dos años de medicación 52. Para el tratamiento de los tumores desmoides, considerando la posible patogenia hormonal de este proceso, se han utilizado fármacos antiestrogénicos, como el tamoxifeno y el toremifeno; aunque su resultado es controvertido 162, se han comunicado algunas remisiones con ellos 163, solos o asociados a sulindaco 151, 164, y también con progesterona 165, 166. La radioterapia tampoco es eficaz 167, aunque en algunos casos se han comunicado resultados favorables 168 y el tratamiento solo con AINE (indometacina, sulindaco) no ofrece resultados valorables 162. La quimioterapia agresiva con interferón alfa, doxorubicina, dacarbacina, vimblastina, methotrexate, y cisplatino puede mejorar algunos casos 169. Cribado, control y seguimiento de pacientes y familiares El cribado de la población de riesgo y la cirugía profiláctica son medidas efectivas para prevenir el CCR en pacientes con PAF y en sus familiares, por lo que en la mayoría de los países desarrollados se establecen programas de seguimiento de estos enfermos 170, 171. En portadores de mutación del gen APC o en individuos pertenecientes a familias con PAF en las que no ha sido posible identificar la mutación responsable, deben realizarse las siguientes pruebas: 1) Diagnóstico y control de los pólipos cólicos: a) Rectosigmoidoscopia anual, comenzando a los años de edad, aunque en algunas guías de prevención de CCR la edad de comienzo se establece entre los 13 y los 15 años 171. Esta endoscopia está justificada porque es rarísimo que el recto no esté afectado. La cadencia anual debe mantenerse hasta los años de edad y después a intervalos de 5 años hasta los años 172. En otras guías 173, se realiza sigmoidoscopia anual desde los años hasta los 25, después cada dos años hasta los 35 y luego cada tres años hasta los 50. Si no puede hacerse endoscopia debe realizarse enema opaco de doble contraste.

19 b) Si se sospecha PAF atenuada el cribado se inicia más tarde, a los años, según la edad a la que se haya presentado a los familiares, con una periodicidad anual si hay mutación APC o bianual si no se identifica ninguna mutación. c) La colonoscopia está indicada cuando el seguimiento se comienza de forma tardía, cuando hay pocos pólipos rectales, cuando se localizan de forma preferente en el colon derecho (como la PAF atenuada) o cuando se demora, cualquiera que sea la razón, la colectomía. d) Después de realizar colectomía con anastomosis ileorrectal, la endoscopia debe hacerse con más frecuencia (cada 3-12 meses). Tras la proctocolectomía restauradora 174 también debe hacerse endoscopia de control cada 3-5 años. En ambos casos, cuando se presentan pólipos en el remanente rectal o en el reservorio, deben resecarse endoscópicamente. 2) Control de tumores gástricos y duodenales. a) Aunque no hay una pauta bien establecida es razonable practicar endoscopia alta cada 1-3 años, dependiendo de los hallazgos, comenzando después de la cirugía cólica o a partir de los años de edad del paciente, utilizando un endoscopio de visión lateral para visualizar bien la región periampular 175. La consideración de la etapa evolutiva (clasificación de Spigelman) para establecer la periodicidad de la endoscopia y añadir otras medidas es una de las pautas más difundidas: en los estadios 0 y I, endoscopia cada 5 años; en estadio II, endoscopia cada 3 años; en estadio III, endoscopia cada 1-2 años, ecoendoscopia y tratamiento con colecoxib (800 mg/día); y en estadio IV, ecoendoscopia y tratamiento quirúrgico 176. Otros trabajos en los estadios III y IV recomiendan endoscopia, evaluación ecoendoscópica, quimioprevención y consideración de cirugía, según la evolución, cada 6-12 meses 142. En cada endoscopia deben biopsiarse los pólipos e, incluso, algunos autores abogan por la toma de biopsias aleatorias de la mucosa aparentemente normal cuando no se visualizan pólipos para detectar microadenomas 176. b) En la población infantil con mutación del gen APC entre los codones 1225 y 1694, que se muestra más agresiva, se ha recomendado el comienzo de la endoscopia gastrodudenal al mismo tiempo que las colonoscopias 74. 3) Para tumores desmoides y otras patologías abdominales sintomáticas, la ecografía basal, la TAC y la RM 177 son los mejores procedimientos de diagnóstico y control. 4) Es conveniente tener una evaluación basal de todo el intestino delgado, que puede hacerse durante la operación cólica mediante enteroscopia peroperatoria, o antes o después de la colectomía utilizando la cápsula endoscópica 110 o practicando una enteroscopia de doble balón. 5) Para otras posibles lesiones extracólicas todos los pacientes de PAF deben ser sometidos a anamnesis y exploración física anual para valorar las lesiones óseas, de tejidos blandos y de tiroides, practicando en cada caso las exploraciones complementarias pertinentes (fondo de ojo, ortopantomografía, TAC cerebral, ecografía tiroidea y punción-aspiración con aguja fina). En los hijos de pacientes con PAF es recomendable la práctica anual de ecografía abdominal y α-fetoproteína en la primera década de la vida 178. La localización de la mutación en un determinado codón también puede orientar la búsqueda de una determinada lesión teniendo en cuenta la frecuente correlación entre el genotipo y el fenotipo.

20 VARIANTES DE POLIPOSIS ADENOMATOSA FAMILIAR Además de la PAF clásica, se describen otras tres formas de PAF: la PAF atenuada, el síndrome de Gardner y el síndrome de Turcot, que analizaremos sucesivamente. POLIPOSIS ADENOMATOSA FAMILIAR ATENUADA (PAFA) Esta forma de PAF atenuada 179, 180 es una forma menos agresiva, caracterizada por un número menor de pólipos cólicos (20-100), que se localizan preferentemente en el colon derecho 181 y aparecen más tarde (se diagnostican con una edad media del paciente de 44 años), y porque el CCR, que en el 75% de los casos se localiza también en el colon derecho 182, se presenta años más tarde que en la PAF clásica. La afectación del recto es infrecuente. El riesgo acumulativo de CCR a los 80 años se estima en el 69%. Estas características hacen que la PAFA pueda confundirse por el CCR hereditario no asociado a poliposis (CCRHNP). Con frecuencia los pólipos son planos, por lo que la entidad fue descrita como síndrome de adenomas planos hereditarios, pero por el diagnóstico molecular se considera una PAF. Puede acompañarse de pólipos gástricos y duodenales, y también se han descrito cánceres de estómago 183 y de mama, pero otras manifestaciones extracólicas como HCEPR u osteomas son muy raras 184. Desde el punto de vista genético, esta variante de PAF se debe a la mutación germinal del gen APC próxima a los extremos 3 o 5 del gen APC. También se ha descrito la PAFA en las mutaciones I1307K, que aparece en judíos Ashchenazi, E1317Q y N1026S del gen APC. Existe una forma peculiar de PAFA en la que no hay mutación del gen APC, que cursa con un fenotipo similar a la anterior, que es hereditaria pero se trasmite con carácter autosómico recesivo 185 y que es debida a mutaciones germinales bialélicas del gen reparador conocido como homólogo de la mutante Y (MUTYH o MYH, de Mut Y Homolog) 12, 186, 187, 188, aunque también puede aparecer en pacientes con mutaciones monoalélicas 189. El gen MYH está formado por 16 exones (aunque solo 15 codifican), con 535 codones y se sitúa en el brazo corto del cromosoma 1 (1p32-34). Codifica la síntesis de una proteína de 546 aminoácidos y un peso molecular de 52kD; una de sus funciones la ejerce como glicosilasa, que repara por escisión de una base los errores de replicación del ADN, por lo que su mutación, al alterarse la secuencia de aminoácidos de tal glicosilasa, hace que se acumulen los errores en el ADN y, a medida que se acumulan errores, aumenta la probabilidad de proliferación celular y la formación de pólipos. La mutación MYH se presenta en 1/ nacidos vivos y la penetrancia para desarrollar pólipos cólicos es del 100% en las mutaciones bialélicas. En otras ocasiones el fenotipo correspondiente a esta mutación es similar al de la PAF clásica 190, sin que ninguno de los progenitores haya tenido la enfermedad. Ambas formas de fenotipos, PAFA y PAF clásica, debidos a la mutación del gen MUTYH, se describen como poliposis asociada a MYH o MAP (MYH Associated Polyposis). Se han descrito algunas mutaciones que son más frecuentes en determinados grupos étnicos (galeses 191, italianos 192, pakistaníes e hindúes). También se ha identificado en dos hermanos de distinto sexo, hijos de una pareja de primos carnales, la asociación de pólipos adenomatosos múltiples con pilomatricomas en la infancia y desarrollo temprano de adecocarcinoma rectal en el varón 193.