11 Número de publicación: Int. Cl.: 74 Agente: Ungría López, Javier
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- María del Rosario Díaz Suárez
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1 19 OFICINA ESPAÑOLA DE PATENTES Y MARCAS ESPAÑA 11 Número de publicación: Int. Cl.: A61K 31/6 (06.01) A61K 31/67 (06.01) A61K 31/67 (06.01) A61K 31/67 (06.01) 12 TRADUCCIÓN DE PATENTE EUROPEA T3 86 Número de solicitud europea: Fecha de presentación : Número de publicación de la solicitud: Fecha de publicación de la solicitud: Título: Anticonceptivos orales trifásicos. Prioridad: US P 73 Titular/es: Ortho-McNeil Pharmaceutical, Inc. U.S. Route nº 2, P.O. Box 0 Raritan, New Jersey , US 4 Fecha de publicación de la mención BOPI: Inventor/es: Shangold, Gary; Rubin, Arkady y Upmalis, David 4 Fecha de la publicación del folleto de la patente: Agente: Ungría López, Javier ES T3 Aviso: En el plazo de nueve meses a contar desde la fecha de publicación en el Boletín europeo de patentes, de la mención de concesión de la patente europea, cualquier persona podrá oponerse ante la Oficina Europea de Patentes a la patente concedida. La oposición deberá formularse por escrito y estar motivada; sólo se considerará como formulada una vez que se haya realizado el pago de la tasa de oposición (art del Convenio sobre concesión de Patentes Europeas). Venta de fascículos: Oficina Española de Patentes y Marcas. Pº de la Castellana, Madrid
2 ES T3 Anticonceptivos orales trifásicos. DESCRIPCIÓN La presente invención se refiere a tratamientos anticonceptivos orales trifásicos de esteroides. Más particularmente, la presente invención se refiere a un tratamiento anticonceptivo trifásico que contiene una progestina y bajas dosis de etinil estradiol (EE). Antecedentes de la invención a) Tratamientos con bajas dosis de estrógeno En los pasados años, se ha reconocido que hay ciertos beneficios asociados con los anticonceptivos orales con base de esteroides, es decir, OC, que tienen cantidades más bajas de progestina, y especialmente, cantidades más bajas de estrógeno. Tales beneficios de dosis más bajas de estrógenos incluyen disminución de la incidencia de efectos secundarios molestos, tales como nauseas, vómitos, y malestar gástrico, así como la disminución de la incidencia de efectos secundarios graves tales como tromboembolismo, apoplejía e infarto de miocardio. Así, aunque las ventajas de los anticonceptivos basados en esteroides están bien establecidas en la comunidad médica, sería deseable administrar la dosis efectiva más baja de esteroides, sobre la base de paciente por paciente, con el fin de minimizar estos tipos de efectos secundarios. Un problema principal con dosis más bajas de estrógenos en un tratamiento OC es el control deficiente del ciclo y los problemas de cumplimiento del paciente asociados con el control deficiente del ciclo. A dosis de estrógenos por debajo de µg por día, se ha observado que la incidencia del sangrado por disrupción y/o manchado aumenta hasta el punto de que es de esperar que muchas mujeres experimenten incomodidad adicional debido al sangrado irregular. Este fracaso en controlar el ciclo puede provocar que muchas mujeres vuelvan innecesariamente a dosis más altas de estrógenos, paren de usar anticonceptivos o dejen de cumplir el tratamiento prescrito. Es bien conocido que los síntomas del control deficiente del ciclo influyen en la incidencia de embarazos no deseados, ya que fomenta la suspensión del uso de OC por mujeres que no desean quedarse embarazadas. Endrikat, J.; U. Muller; and B. Dusterberg; Contraception 1997; : compararon un tratamiento monofásico de µg y µg de etinil estradiol (EE) para el control del ciclo. En este tratamiento, las mujeres recibieron comprimidos que contenían µg de EE y 7 µg de gestodeno o µg de EE y 7 µg de gestodeno. El tratamiento fue uno monofásico de 21 días de comprimidos activos seguido por un periodo exento de comprimidos de 7 días. Fue evidente una mayor incidencia de sangrado por disrupción y/o manchado para el tratamiento de µg de EE. Los resultados del sangrado por disrupción y/o manchado descritos en este artículo se resumen más completamente más adelante como Ejemplo comparativo A. Tuimala, R.; M. Saranen; and U. Alapiessa; Acta Obstet Gynecol Scand 1994; 144: 7-12 compararon un tratamiento monofásico de µg y µg de etinil estradiol (EE) para el control del ciclo. En este tratamiento, las mujeres recibieron comprimidos que contenían µg de EE y µg de desogestrel o µg de EE y µg de desogestrel. El tratamiento fue uno monofásico de 21 días de comprimidos activos seguido por un periodo exento de comprimidos de 7 días. Fue evidente una mayor incidencia de sangrado por disrupción y/o manchado para el tratamiento de µg de EE. Los resultados del sangrado por disrupción y/o manchado descritos en este artículo se resumen más completamente más adelante como Ejemplo comparativo B. Akerlund, M.; A. Rode; and J. Westergaard; Brit J Obstet Gynecol septiembre 1993; 0: compararon un tratamiento monofásico de µg y µg de etinil estradiol (EE) para el control del ciclo. En este tratamiento, las mujeres recibieron comprimidos que contenían µg de EE y µg de desogestrel o µg de EE y µg de desogestrel. El tratamiento fue uno monofásico de 21 días de comprimidos activos seguido por un periodo exento de comprimidos de 7 días. Fue evidente una mayor incidencia del sangrado por disrupción y/o manchado para el tratamiento de µg de EE. Los resultados del sangrado por disrupción y/o manchado descritos en este artículo se resumen más completamente más adelante como Ejemplo comparativo C. Darney, P.; and C. Klaisle; Dialogues in Contraception; volumen, número, Univ. of Southern California, School of Medicine, examinan diversas fuentes bibliográficas y concluyen que los OC que contienen µg de estrógeno, tal como un tratamiento monofásico que contiene µg de EE y 0 µg de levonorgestrel, tiene tasas de sangrado por disrupción y manchado más altas que las formulaciones que contienen ó 3 µg de estrógeno. Task Force on Oral Contraceptives-WHO Special Program of Research, Development, and Research Training in Human Reproduction; Contraception 1982; volumen 2, número 3 demuestra que una combinación de 1 mg de acetato de noretindrona y 0 µg de EE muestra mejor control del ciclo que una combinación de 1 mg de acetato de noretindrona y µg de EE. Así, existe la necesidad de un OC que contenga una dosis de estrógeno menor que µg por día que sin embargo tenga control de ciclo equivalente al de un OC de mayor contenido de estrógeno. 2
3 ES T3 b) Tratamientos trifásicos Se conocen tratamientos anticonceptivos orales tipo combinación de tres etapas o trifásicos. Se describen tratamientos trifásicos de diversos tipos en las patentes de EE.UU. números ; ; ; ; y Más recientemente, Pascuale S., en las patentes de EE.UU. números ; ; ; y describió un tratamiento trifásico de anticoncepción que comprende administrar durante 21 días sucesivos a una mujer en edad fértil una combinación de un estrógeno y un progestógeno en una dosis diaria baja pero efectiva como anticonceptiva que corresponde en actividad estrogénica a -0 µg de 17α-etinilestradiol y en actividad progestogénica a 0,06-0,7 mg de noretindrona durante -8 días; durante los 7-11 días siguientes una dosis diaria de estrógeno igual a -0 µg de 17α-etinilestradiol y en actividad progestogénica a 0,-1,0 mg de noretindrona; y durante los 3-7 días siguientes una dosis diaria de estrógeno igual a -0 µg de 17α-etinilestradiol y en actividad progestogénica a 0,3-2,0 mg de noretindrona; seguido por 6-8 días sin administración de estrógeno ni de progestógeno, a condición de que la dosis diaria de estrógeno sea la misma para cada periodo. El propósito de este tratamiento es reducir la dosis mensual total de esteroides en el anticonceptivo oral, aunque obteniendo aún así patrones de sangrado y protección contra el embarazo equivalentes a como se obtiene con los anticonceptivos orales convencionales. Los tratamientos trifásicos particulares de Pascuale han tenido un éxito comercial considerable. Se ha comercializado un tratamiento comercial con norgestimato por Ortho-McNeil Pharmaceutical Inc. en los Estados Unidos con el nombre comercial de ORTHO TRI-CYCLEN. Según este tratamiento, se administra durante 7 días un comprimido que contiene 3 µg de 17α-etinilestradiol y 0,180 mg de norgestimato, seguido por 7 días con un comprimido que contiene 3 µg de 17α-etinilestradiol y 0,21 mg de norgestimato, seguido por 7 días con un comprimido que contiene 3 µg de 17α-etinilestradiol y 0, mg de norgestimato, seguido por 7 días con un placebo. Se ha comercializado otro tratamiento comercial con noretindrona por Ortho-McNeil Pharmaceutical Inc. en los Estados Unidos con el nombre comercial de ORTHO-NOVUM 7/7/7. Según este tratamiento, se administra durante 7 días un comprimido que contiene 3 µg de 17α-etinilestradiol y 0, mg de noretindrona, seguido por 7 días con un comprimido que contiene 3 µg de 17α-etinilestradiol y 0,7 mg de noretindrona, seguido por 7 días con un comprimido que contiene 3 µg de 17α-etinilestradiol y 1,0 mg de noretindrona, seguido por 7 días con un placebo. Estos tratamientos han demostrado ser particularmente exitosos en controlar el ciclo de las mujeres así como en proteger contra el embarazo a dosis total mensual de esteroide relativamente baja. Int. J. Of Fertility (1992), 37(3), páginas se refiere a un estudio de un año de agentes anticonceptivos orales que contienen etinil estradiol y noretindrona o levonorgestrel. General Pharmacology (1996 MAR), volumen 27(2), páginas describe un tratamiento de un año de anticonceptivo oral trifásico que contiene una nueva progestina. El documento EP describe un tratamiento anticonceptivo oral en el que tanto los componentes de progestina como de estrógeno se administran en fases. Más específicamente, la progestina se administra en tres fases, cada una en dosis crecientes, y el estrógeno también se administra en tres fases, una primera fase de 2 microgramos y una segunda y tercera fase de microgramos cada una. Sin embargo, existe la necesidad de un anticonceptivo de tipo combinación que contenga dosis de esteroides totales mensuales incluso más bajas, particularmente de estrógeno, y que aun así sea todavía efectivo para evitar el embarazo y mantener un alto nivel de control del ciclo. Se mantiene la necesidad de un tratamiento trifásico de anticoncepción con dosis sustancialmente menores de estrógeno, pero que no muestre una pérdida sustancial del control del ciclo. Compendio de la invención Según la presente invención, se consigue un método de anticoncepción fiable con bajas dosis de estrógeno administrando durante un total de 21 días sucesivos a una mujer en edad fértil una combinación de un estrógeno y un progestógeno en una dosis diaria efectiva como anticonceptiva, en el que hay una primera fase de -8 días en la que la combinación comprende un progestógeno equivalente en efecto a 0,180 mg de norgestimato y un estrógeno equivalente en efecto a 2 µg de etinil estradiol; seguido por una segunda fase de 7-11 días en la que la combinación comprende un progestógeno equivalente en efecto a 0,21 mg de norgestimato y un estrógeno equivalente en efecto a 2 µg de etinil estradiol; seguido por una tercera fase de 3-7 días en la que la combinación comprende un progestógeno equivalente en efecto a 0, mg de norgestimato, en combinación con un estrógeno equivalente en efecto a 2 µg de etinil estradiol; y seguido por 4-8 días que están exentos de administración hormonal; con las condiciones de que la dosis de progestina debería aumentar de la primera fase a la segunda fase y a la tercera fase y que la dosis de estrógeno se mantiene constante en cada fase. La cantidad en peso real de la dosis para cada nivel de dosis dependerá de la actividad estrogénica y progestogénica, respectivamente, de los componentes seleccionados para las unidades de dosificación. Sorprendentemente, los solicitantes han descubierto para este tratamiento trifásico, y como se demuestra más adelante, que la administración de nivel reducido de estrógeno no da lugar a una reducción proporcional en el control del ciclo. 3
4 ES T3 Descripción detallada de la invención El número total de días durante los cuales se administran diariamente las combinaciones de progestógeno y estrógeno es 21. Estos se continúan con 4-8 días que están exentos de administración hormonal para aproximarse al ciclo menstrual natural de 28 días de la mujer. El día uno del ciclo se define como el primer día de la menstruación y después de esto los días se numeran secuencialmente hasta que tiene lugar de nuevo la menstruación. El ciclo normalmente dura 28 días pero puede ser ligeramente más largo o más corto. En la práctica actual, el placebo o cualquiera de los comprimidos que contienen hormonas podría contener suplementos nutritivos tales como, por ejemplo, suplementos de hierro, ácido fólico, calcio, etc. Así, en un tratamiento preferido, la fase uno comenzaría algunas veces entre el día 1 y el día 7 del ciclo menstrual y duraría -8 días pero preferiblemente 7 días, la fase dos duraría 7-11 días, preferiblemente 7 días, mientras que la fase tres duraría de 3 a 7 días, preferiblemente 7 días. La composición anticonceptiva empleada en la presente invención comprende unidades de dosificación diarias separadas que se adaptan para la ingestión oral diaria sucesiva. La composición consiste esencialmente en, como primera fase, -8 unidades de dosificación que contienen, mezclado con un vehículo farmacéuticamente aceptable, una combinación de un estrógeno en combinación con un progestógeno, seguida por, como segunda fase, 7-11 unidades de dosificación que contienen una combinación de estrógeno y progestógeno, seguida por, como tercera fase, 3-7 unidades de dosificación que contienen una combinación de un estrógeno y un progestógeno, seguida, opcionalmente, por 4-8 unidades de dosificación exentas de estrógeno y progestógeno. La dosis diaria de estrógeno se mantiene constante en todas las tres fases. Se puede emplear cualquier estrógeno convencional como un componente adecuado en el tratamiento anticonceptivo de esta invención. El tratamiento particular empleado en una dosificación diaria debería ser igual en actividad anticonceptiva en cada fase a una dosis diaria de 2 µg de 17α-etinilestradiol. Además de 17α-etinilestradiol, también se pueden emplear como el componente estrógeno ésteres y éteres de 17α-etinilestradiol tales como, por ejemplo, propionato de 17α-etinilestradiol 3-dimetilamino, 17α-etinilestradiol- 3-ciclopentil éter (quinestrol) y 17α-etinilestradiol-3-metil éter (mestranol). También se pueden emplear estrógenos naturales tales como estrona, sulfato de estrona, sal de piperazina de sulfato de estrona, estradiol y estriol, y sus ésteres, así como los estrógenos sintéticos. El estrógeno preferido es 17α-etinilestradiol o 3-metil éter de 17α-etinilestradiol. Como el componente progestógeno, se puede emplear cualquier compuesto activo desde el punto de vista progestacional. El progestógeno se administra en una dosis diaria en la primera fase que corresponde en actividad progestógena a 0,180 mg de norgestimato por día, durante la segunda fase una dosis diaria que corresponde en actividad progestógena a 0,21 mg de norgestimato por día y durante la tercera fase una dosis diaria que corresponde en actividad progestógena a 0, mg de norgestimato por día. Es un aspecto de la presente invención que la dosis de progestina debería aumentar sustancialmente de la primera fase a la segunda fase a la tercera fase. Los progestógenos que se pueden emplear como un componente en la presente invención incluyen progesterona y sus derivados tales como, por ejemplo, ésteres de 17-hidroxiprogesterona y ésteres de 19-nor-17-hidroxiprogesterona, 17α-etiniltestosterona, 17α-etinil-19-nortestosterona y sus derivados, noretindrona, D-norgestrol, 1 levonorgestrol, acetato de 1 levonorgestrol, oxima del acetato de 1 levonorgestrol, oxima de D-17β-acetoxi-β-etil-17α-etinil-gon- 4-en-3-ona (norgestimato), desogestrol, diacetato de etinodiol, didrogesterona, acetato de medroxiprogesterona, noretinodrel, alilestrenol, linoestrenol, acetato de quingestranol, medrogestona, norgestrienona, dimetisterona, etisterona, acetato de ciproterona, acetato de clormadinona, y acetato de magestrol. Los progestógenos preferidos son noretindrona y norgestimato. Está bien descrita en la bibliografía la actividad progestógena correspondiente entre progestógenos en general y noretindrona en particular. La Tabla 1 a continuación está tomada de la bibliografía y se incluye en la presente memoria por conveniencia. TABLA 1 6 Progestógeno Dosis preferida Intervalo de dosis (mg/día) (mg/día) Noretindrona 0,7 0,06-2,0 Norgestimato 0,22 0,03-0,90 D-Norgestrol 0,1 0,0-0,1 1 levonorgestrol 0,0 0,02-0,07 Desogestrol 0,1 0,0-1,0 Diacetato de etinodiol 0, 0,1-1,0 Didrogesterona - Acetato de medroxiprogesterona 2, 1-1 4
5 ES T3 TABLA 1 (continuación) Progestógeno Dosis preferida Intervalo de dosis (mg/día) (mg/día) Noretinodrel 1 0,2-,0 Alilestrenol 2 1- Linoestrenol 0,2 0,1-2,0 Acetato de quingestranol 0,2 0,0-1,0 Medrogestona 2 1- Norgestrienona 0,0 0,02-0,2 Dimetisterona 1 0,-1 Etisterona 2, 1-2 Acetato de ciproterona 0, 0,1- Acetato de clormadinona 0,3 0,1-1,0 Acetato de magestrol 1,0 0,1- Cuando el progestógeno es norgestimato, la dosis de norgestimato en la primera fase es 0,180 mg, en la segunda fase es 0,21 mg y en la tercera fase es 0, mg. Los componentes estrógeno y progestógeno preferiblemente se administran juntos oralmente en un vehículo no tóxico farmacéuticamente aceptable, pero también se pueden administrar separadamente o por vía parenteral. En general, los agentes efectivos se procesan, junto con los aditivos habituales, vehículos y/o agentes para la mejora del sabor empleados habitualmente en farmacia galénica, según las prácticas farmacéuticas generalmente aceptadas. Para la administración oral preferida, son particularmente adecuados comprimidos, grageas, cápsulas, píldoras, suspensiones o disoluciones, para aplicación parenteral, disoluciones oleosas tales como, por ejemplo, disoluciones de aceite de sésamo o de aceite de ricino que opcionalmente pueden contener adicionalmente un diluyente tal como, por ejemplo, benzoato de bencilo o alcohol bencílico. En el caso de la aplicación oral preferida, los anticonceptivos del tipo combinación de tres fases preferiblemente se envasan en forma de un kit o envase farmacéutico en el que las dosis diarias se disponen para la administración secuencial apropiada. Por lo tanto, esta invención también se refiere a una unidad farmacéutica que contiene anticonceptivos del tipo combinación en unidades de dosificación en una secuencia fija, sincronizada, en el que la secuencia o disposición de las unidades de dosificación corresponden a las etapas de administración diaria. La unidad farmacéutica puede estar, por ejemplo, en la forma de un envase transparente que tiene las unidades de dosificación dispuestas secuencialmente y que consiste en los comprimidos para la primera fase, seguido por los comprimidos para la segunda fase, seguidos por los comprimidos para la tercera fase, y finalmente seguidos opcionalmente por los placebos. Se ha de tomar un único comprimido cada día durante el periodo del ciclo. Se cree que sin explicación adicional un experto en la técnica, usando la descripción precedente, puede utilizar completamente la presente invención. Se deben interpretar las siguientes realizaciones específicas preferidas como ejemplos meramente ilustrativas de la invención y no significan que limitan de algún modo la invención. Ejemplo comparativo A 0 6 Sujetos y métodos Este estudio comparativo, doble ciego, al azar, se llevó a cabo en centros en Alemania durante un periodo de 12 ciclos como se describió plenamente por Endrikat, J.; U. Muller; y B. Dusterberg; Contraception 1997; : Lo que sigue se describe en la presente memoria por conveniencia y es incompleto comparado con el texto completo del artículo. Se reclutaron para el estudio un total de 649 mujeres saludables, sexualmente activas, de entre 18 y 39 años de edad, que necesitaban anticoncepción durante al menos 12 meses. Las voluntarias incluían tanto nuevas usuarias como mujeres que cambiaban de otro anticonceptivo oral. Se excluyeron mujeres del estudio si habían usado anticonceptivos parenterales en forma depot durante los últimos seis meses, tenían enfermedad hepática, enfermedades vasculares o metabólicas, tumores, embarazo, sangrado genital diagnósticamente sin clasificar, y todas las otras contraindicaciones conocidas para el uso de OC. Fue esencial un deseo de anticoncepción durante al menos 12 meses. Las mujeres recibieron tiras de píldoras que contenían 21 comprimidos revestidos de azúcar de la preparación del ensayo, que contenían µg de EE y 7 µg de GSD (SH D 43 A, Schering AG), o la preparación de referencia, que contenía 21 comprimidos de µg de EE y 7 µg de GSD (FEMODENE, SH D 36 C, Schering AG). Las mujeres comenzaron tomando las preparaciones del estudio en el primer día de su siguiente periodo menstrual.
6 ES T3 Se documentaron por los sujetos en sus gráficos menstruales los comentarios en relación con el control del ciclo y los sucesos adversos. El sangrado intermenstrual se clasificó como manchado (sangrado ligero), que no requirió protección sanitaria, o sangrado por disrupción (sangrado normal/excesivo), que requirió protección sanitaria Resultados Al final, se evaluaron 428 casos con un total de ciclos de tratamiento para el anticonceptivo oral que contenía µg de EE y 7 µg de GSD (SH D 43 A - preparación de ensayo, preparación de µg de EE) y se evaluaron 221 casos con un total de ciclos para el anticonceptivo oral que contenía g de EE y 7 µg de GSD (SH D 36 C - referencia, preparación de µg de EE). Se incluyeron un máximo de 12 ciclos en todos los análisis de datos. Un total de 74,6% de los sujetos tratados con la preparación de µg de EE y 76,6% de las mujeres con la preparación de µg de EE completaron los 12 ciclos del tratamiento. Aproximadamente 9% de las voluntarias no omitieron tomar ninguna píldora durante el tratamiento. Un total de,1% de las mujeres que tomaban la preparación de µg de EE y 4,9% de las mujeres que tomaban la preparación de referencia ( µg de EE) omitieron tomar una o más píldoras en el curso del estudio. Durante el curso del estudio, 161 voluntarias se retiraron por diversas razones. En total, 93 mujeres (21,7%) en el grupo de µg de EE y (18,0%) en el grupo de µg de EE lo interrumpieron voluntariamente o por el médico. Dieciséis mujeres (3,7%) ( µg de EE) y 12 mujeres (,4%) ( µg de EE) fueron excluidas por el patrocinador. En estos casos se terminó el estudio debido a violaciones del protocolo o (en algunos casos) a que las voluntarias no habían completado todos los ciclos del tratamiento en el momento de la evaluación planificada del estudio. El cumplimiento durante el estudio fue generalmente bueno, y parecido en los dos grupos. Cuando se analizó la toma de las píldoras por ciclo, se encontró que entre 92,9% y 96,9% de las mujeres en el grupo de µg de EE no omitió tomar ninguna píldora. Las cifras correspondientes al grupo de µg de EE varían en el intervalo de 92,6% a 97,7% en cualquier ciclo dado. La frecuencia de cualquier sangrado intermenstrual (manchado así como sangrado por disrupción normal o excesivo) generalmente disminuyó con ambas preparaciones desde los primeros tres ciclos al ciclo 12 (Tabla 2). La mayor incidencia de manchado (sólo manchado) fue informado por el 22,6% de los sujetos con la preparación de µg (SH D 43 A) y por el 13,8% de los sujetos con el anticonceptivo oral de µg de EE (FEMONDENE) en el primer ciclo (Tabla 2). La incidencia más alta de sangrado por disrupción normal/excesivo (sólo sangrado por disrupción) fue informado por el 2,4% en el tercer ciclo de µg de EE. Después de esto, el número de mujeres con cualquier tipo de sangrado intermenstrual disminuyó continuamente a bajos niveles, de menos de 7% y % respectivamente. La mayoría de las mujeres tuvieron menos de dos ciclos de tratamiento con sangrado por disrupción. Los valores indicados en la Tabla 2 se obtuvieron leyendo o estimando el valor a partir de los gráficos de barras en el artículo original. TABLA 2 Ciclo Sangrado por disrupción (% de sujetos) Manchado (sólo) (% de sujetos) µg de EE µg de EE µg de EE µg de EE
7 ES T3 Un total de 47,4% de todas las mujeres que tomaban la preparación de µg de EE informaron de manchado al menos una vez durante el tratamiento, pero no en cada ciclo. La cifra correspondiente para la preparación de µg de EE fue 3,%. Estas tasas se compararon por medio del Test de Fisher y se encontró que eran significativamente diferentes (p<0,0). Las tasas de sangrado por disrupción correspondientes de 14,% y 11,8% de las mujeres no fueron estadísticamente diferentes (p>0,0). Ejemplo comparativo B Sujetos y métodos Este estudio comparó los resultados de dos pruebas abiertas multicentro realizadas separadamente en un total de 270 mujeres que se reclutaron en clínicas de pacientes externos en diferentes partes de Finlandia por médicos generales o ginecólogos. Los resultados se describen plenamente por Tuimala, R.; M. Saranen; and U. Alapiessa; Acta Obstet Gynecol Scand 1994; 144: Lo que sigue se describe en la presente memoria por conveniencia y es incompleto comparado con el texto completo del artículo. Sólo se admitieron a la prueba mujeres en edad fértil, con control del ciclo regular y expuestas normalmente al riesgo de embarazo. Las mujeres que habían usado antes otro anticonceptivo deberían haber terminado su tratamiento previo al menos dos meses antes del comienzo de la investigación y deberían haber experimentado al menos dos periodos menstruales espontáneos. Se excluyeron las mujeres con cualquier contraindicación generalmente aceptada para anticonceptivo oral. De las 270 mujeres que participaron en las dos pruebas, 91 usaron la combinación anticonceptiva oral de 0, mg de desogestrel + µg de etinilestradiol (Marvelon ) para un total de 964 (tratamientos) ciclos en una prueba, mientras que las otras 179 mujeres usaron la combinación de 0, mg de desogestrel + µg de etinilestradiol (Mercilon ) para un total de ciclos en la otra prueba. Debido a que ambas pruebas se establecieron como estudios separados, no hubo aleatorización en la asignación de las mujeres a los dos grupos de tratamiento. Ambos tratamientos son monofásicos. Cada ciclo del tratamiento consiste en un periodo de 21 días de ingesta diaria de comprimidos (un comprimido por día) seguido por un periodo exento de comprimidos de 7 días. Resultados La eficacia de ambas combinaciones de 0,/0,0 y 0,/0,0 mg de desogestrel/ee fue buena. No hubo embarazos con ninguna de las combinaciones anticonceptivas. Como se informó, ambas preparaciones mostraron un buen control del sangrado irregular (Tabla 3). Con ambas preparaciones la frecuencia o ausencia del sangrado irregular aumentó desde casi el 80% en el ciclo uno a aproximadamente 8-90% en los ciclos posteriores de tratamiento. En general, menos del % de las mujeres experimentaron un sangrado irregular inaceptable con cualquiera de las preparaciones. TABLA 3 4 Ciclo Sangrado por disrupción (% de sujetos) Manchado (sólo) (% de sujetos) µg de EE µg de EE µg de EE µg de EE 1 9, 7,7 13,9 13,2 0 3,4,1,7,1 6 2,8,6 7,7 9,9 12 7,1 0,0 9, 7, Ejemplo comparativo C 6 Sujetos y métodos Se compararon los anticonceptivos orales que contienen 0, mg de desogestrel y ó µg de EE por comprimido (Mercilon y Marvelon /Desolett ; respectivamente) en mujeres durante un periodo de tratamiento de un año como se describe plenamente por Akerlund, M.; A. Rode; y J. Westergaard; Brit J Obstet Gynecol septiembre 1993; 0: El tamaño de la muestra de estudio (2 x 00 participantes) se determinó de manera que fuese posible demostrar que había una diferencia mínima con respecto a la presencia de sangrado irregular. Lo que sigue se describe en la presente memoria por conveniencia y es incompleto comparado con el texto completo del artículo. 7
8 ES T Se reclutaron para el estudio mujeres que solicitaban tratamiento anticonceptivo oral. En Noruega se reclutaron 0 mujeres para el estudio (seis centros, todos de prácticas ginecológicas privadas), en Suecia 00 mujeres (dos clínicas universitarias, dos hospitales centrales, uno de práctica privada) y en Dinamarca 0 mujeres (una clínica universitaria). Las mujeres participantes tenían edades de 18 a 3 (Noruega) o de 18 a años (Suecia, Dinamarca). Las mujeres se asignaron aleatoriamente al tratamiento de estudio según una lista proporcionada por Organon International bv (Oss, Países bajos): 48 mujeres en la combinación / µg y 497 en la combinación / µg. Los comprimidos fueron suministrados por Organon International bv en envases blister estándar de 21 días sin marcar. Las mujeres cambiaban de otra formulación OC a la medicación de estudio (que cambian) o no habían usado ninguna medicación anticonceptiva hormonal durante al menos dos meses (que empiezan). Las mujeres comenzaron a tomar la medicación del estudio en el primer día de la menstruación o de sangrado por deprivación después del uso de la píldora OC previa. Se tomaron los comprimidos durante 21 días consecutivos seguido por un periodo exento de comprimidos de siete días. Se hicieron visitas de seguimiento después de tres, seis y 12 meses de tratamiento con OC con registro de presión sanguínea y peso corporal. Además, durante todo el estudio las mujeres anotaron todos los sangrados vaginales en fichas diarias especialmente diseñadas, en las que también se registraron cada ingesta de comprimido y todos los efectos secundarios. En las visitas de seguimiento, se recogieron todas las fichas diarias completas, y se distribuyeron nuevas fichas, así como nueva medicación del estudio. En la visita final, se realizó de nuevo examen ginecológico y se midió la concentración de hemoglobina. Se definió el sangrado como sangrado por deprivación normal si comenzó en el intervalo exento de comprimidos y no duró más de ocho días. Cualquier otro sangrado durante el periodo de ingesta de tabletas se definió como sangrado irregular. El sangrado se subdividió adicionalmente en manchado (que requirió como mucho una compresa o tampón por día) o sangrado por disrupción (que requirió más de una compresa o tampón por día). Se calcularon la incidencia y duración de estos dos tipos de irregularidades de sangrado. Los días de sangrado por disrupción y manchado en el mismo episodio de sangrado se contabilizaron todos como sangrado por disrupción. Se obtuvieron datos de 4.43 ciclos con la combinación de / µg y de ciclos con la de / µg. La disminución en el número de sujetos desde el comienzo del estudio al ciclo 1 fue debida a mujeres que eligieron participar y recibir un fármaco del estudio, pero que, después de esto, no comenzaron la medicación. Resultados Después de completarse el estudio, estaban disponibles ciclos como se registró en las fichas diarias. Después de la validación de los datos, se pudieron incluir en el análisis 8.73 ciclos. La incidencia de sangrado irregular (sangrado por disrupción (SPD) o manchado) se muestran en la Tabla 4 para todos los ciclos estudiados. El sangrado irregular fue más frecuente con la píldora de dosis de EE más baja que con la de mayor dosis. La diferencia fue estadísticamente significativa en dos tercios de los ciclos distribuidos al azar durante el año de estudio. La incidencia del manchado y del sangrado por disrupción disminuyó conforme aumentaba la duración del uso de ambos OCs. Se vio una tendencia parecida en un subanálisis de aquellas mujeres que completaron el estudio. Sin embargo, los primeros seis meses del periodo de estudio mostró una incidencia menor de sangrado irregular en este grupo comparado con la población total del estudio debido a las mujeres que se habían retirado del estudio. Los valores indicados en la Tabla 4 se obtuvieron leyendo o estimando el valor a partir de los gráficos de barras en el artículo original. 4 TABLA 4 0 Ciclo Sangrado por disrupción Manchado (sólo) SPD y/o manchado totales (% de sujetos) (% de sujetos) (% de sujetos) µg de EE µg de EE µg de EE µg de EE µg de EE µg de EE
9 ES T3 TABLA 4 (continuación) Ciclo Sangrado por disrupción Manchado (sólo) SPD y/o manchado totales (% de sujetos) (% de sujetos) (% de sujetos) µg de EE µg de EE µg de EE µg de EE µg de EE µg de EE Ejemplo 1 Sujetos y métodos 2 3 Se llevó a cabo un estudio al azar, multicentro, para evaluar tres tratamientos ciegos de anticonceptivos orales de norgestimato y etinil estradiol (NGE/EE) y un tratamiento control de etiqueta abierta. Uno de estos tratamientos ciegos era un tratamiento trifásico que engloba la presente invención. En este tratamiento trifásico se administró en la primera fase un comprimido que contenía 0,180 mg de norgestimato + 2 µg de EE una vez al día durante 7 días; en la segunda fase un comprimido que contenía 0,21 mg de norgestimato + 2 µg de EE una vez al día durante 7 días; y en la tercera fase un comprimido que contenía 0, mg de norgestimato + 2 µg de EE; seguido por 7 días de comprimidos de placebo. Se inscribieron en el estudio completo aproximadamente 6.0 sujetos. La relación de sujetos asignados a cada uno de los tres grupos de tratamientos ciegos frente al grupo de tratamiento control de etiqueta abierta fue 3:2. Se esperaba que los primeros 00 sujetos en cada uno de los tres grupos de tratamiento ciego completaran 13 ciclos. Todos los otros sujetos se inscribieron durante seis ciclos. Se usó un Interactive Voice Randomization System (IVRS) para asignar al azar a los sujetos en el estudio. Se admitieron al estudio los sujetos que satisficieron los siguientes criterios de inclusión y no reunieron cualquiera de los criterios de exclusión. Criterios de inclusión: Tener de 18 a 4 años de edad. Las mujeres entre las edades de 3 y 4 deben ser no fumadoras. Ser sexualmente activas con coitos regulares. 4 Tener menstruos regulares que tiene lugar cada 2-3 días. Estar en el índice de masa corporal aceptable. 0 Haber tenido al menos dos periodos menstruales normales (típicos en duración y cantidad de flujo para ese sujeto) que tuvieran lugar después de su último embarazo. Haber tenido al menos un periodo menstrual normal (típico en duración y cantidad de flujo para ese sujeto) desde la retirada de un DIU o Norplant. Haber terminado su último embarazo al menos 42 días antes de la admisión al estudio. No estar lactando. Con buena salud confirmada por los investigadores después de revisar en los sujetos: Historia médica. Examen físico (incluyendo signos vitales). 6 Examen ginecológico (incluyendo examen de mama) Resultados de las pruebas de laboratorio. 9
10 ES T3 Tener una presión sistólica sentada < 1 mm Hg y una presión sanguínea diastólica < 90 mm Hg. No estar embarazada, demostrado por una prueba de embarazo negativo en suero por RIA de la subunidad β de HCG en los 7 días previos a tomar el fármaco. No tener evidencia actual de displasia cervical. Convenir en usar sólo el fármaco del estudio acordado como anticonceptivo durante el estudio durante 13 ciclos excepto cuando se requiere sistema de anticoncepción de respaldo o protección contra enfermedades de transmisión sexual. Haber leído y firmado el formulario de consentimiento informado después de que se ha explicado completamente la naturaleza del estudio. 1 Criterios de exclusión: Historial o presencia de trastornos aceptados normalmente como contraindicaciones a los anticonceptivos orales combinados, incluyendo, pero sin limitarse a, los siguientes: Trastornos tromboflebíticos o tromboembólicos de venas profundas. Enfermedades cerebro vasculares o coronarias, hipertensión o migrañas graves. 2 Un tumor benigno o maligno del hígado que se desarrolla durante el uso de anticonceptivos orales u otros productos que contienen estrógeno. Conocimiento o sospecha de carcinoma de cualquier sistema corporal, incluyendo las mamas o el tracto genital. Diabetes dependiente de insulina. Conocimiento o sospecha de neoplasia dependiente de estrógeno. 3 Ictericia colestática. Presencia de trastornos aceptados normalmente como contraindicaciones a los anticonceptivos orales, incluyendo, pero sin limitarse a, los siguientes: Sangrado vaginal anormal sin diagnosticar. Cualquier lesión neurovascular del ojo o desajuste visual grave. Cualquier deterioro de la función hepática o enfermedad hepática, o enfermedad renal. 4 0 Ser un consumidor abusivo reciente (en los 12 meses previos a la visita del pre-estudio) de alcohol o de otras sustancias. Haber recibido cualquier fármaco experimental y/o usado cualquier dispositivo experimental en los días previos a la visita del pre-estudio. Haber recibido una inyección de DepoProvera (o cualquier otra inyección de hormona depot) en los seis meses previos a la visita del pre-estudio. Haber usado barbituratos, antiepilépticos, rifampina, griseofulvina u otros fármacos que inducen las enzimas hepáticas en los días previos a la visita del pre-estudio. Trastorno incontrolado del tiroides. 6 Haber estado expuesta a etretinato (Tegison). Uso concomitante de isotretinoina (Accutane), tretinoina (Renova o RETIN-A) o haberlos tomado en el periodo de días inmediatamente anterior a la visita de selección. Ser considerada por el investigador que tiene fiabilidad cuestionable en su capacidad para cumplir con el protocolo y proporcionar información exacta. En la visita de pre-estudio, se obtuvo para cada sujeto una historia médica completa con énfasis en la historia menstrual y el uso de hormonas anticonceptivas. Además, se llevó a cabo un completo examen físico y ginecológico,
11 ES T que incluía signos vitales y examen de mamas y pélvico. Se hizo un frotis de Papanicolaou (PAP), aunque fue aceptable un frotis con un informe adecuado hecho en los dos meses previos a la entrada en el estudio. Se realizó también una valoración del índice de masa corporal. En la visita de admisión, los sujetos volvieron en ayunas para un perfil hematológico, análisis químicos clínicos, pruebas de orina con tira reactiva y una prueba de embarazo por RIA de la subunidad β de HCG. Los sujetos seleccionados al azar para los tres grupos de régimen ciego comenzaron a tomar la medicación del estudio en el primer día del ciclo menstrual. Se vieron los sujetos en las visitas de seguimiento al final de los ciclos 1, 3, 6, 9 y 13. En cada visita, se obtuvieron los signos vitales y se recopilaron las fichas diarias y los envases de los fármacos del estudio. En las visitas del ciclo 6 y del ciclo 13, se extrajo sangre para un perfil hematológico y análisis químicos clínicos. Los sujetos que no habían comenzado el menstruo durante los días de los comprimidos de placebo de cualquier ciclo, se les puso en contacto inmediatamente con el investigador para llevar a cabo un RIA de la subunidad β de HCG. Las siguientes medicaciones no se permitieron durante el estudio, ya que podrían confundir los efectos del fármaco del estudio: terapia hormonal de esteroides, barbitúricos, antiepilépticos, rifampina, griseofulvina, y otros inductores de enzimas hepáticas. El control del ciclo se evalúa como la incidencia del sangrado por disrupción y/o manchado. El sangrado por disrupción y/o manchado se define, en cada ciclo, como el sangrado y/o manchado durante el intervalo de administración del fármaco que ni es continuo al sangrado o manchado exento de fármaco del ciclo previo ni continuo sin interrupción con el intervalo exento de fármaco. Resultados El estudio dio lugar a un total de.990 ciclos que podrían usarse para el análisis del tratamiento trifásico con 2 µg de EE. El índice medio de masa corporal de las mujeres implicadas en el estudio fue 23,7 y su edad media fue 28,1 años. Para estos ciclos del estudio, la incidencia de sangrado irregular (sangrado por disrupción y/o manchado) se muestra en la Tabla. Como puede verse, inesperadamente la incidencia de sangrado irregular para este tratamiento trifásico de 2 µg de EE es comparable a la incidencia de sangrado irregular para el tratamiento trifásico con 3 µg de EE, como se describe en el Ejemplo Comparativo 1. Ejemplo comparativo 1 Sujetos y métodos En un estudio anterior, diferente que el llevado a cabo en el Ejemplo 1, se llevó a cabo un estudio Fase III de célula única, al azar, multicentro, para evaluar un tratamiento trifásico de anticonceptivo oral de norgestimato y etinil estradiol (NGE/EE). En este tratamiento trifásico, se administró en la primera fase un comprimido que contenía 0,180 mg de norgestimato + 3 µg de EE una vez al día durante 7 días; en la segunda fase un comprimido que contenía 0,21 mg de norgestimato + 3 µg de EE una vez al día durante 7 días; y en la tercera fase un comprimido que contenía 0, mg de norgestimato + 3 µg de EE; seguido por 7 días de comprimidos de placebo. Todos los investigadores usaron un protocolo y formularios de registro de casos comunes. Cada investigador tuvo que inscribir un bloque de 0 sujetos para un total de sujetos. Los investigadores se seleccionaron basándose en su experiencia en planificación familiar. Las localizaciones de los investigadores se seleccionaron para incluir regiones por todos los Estado Unidos en establecimientos clínicos y privados con el fin de reducir la influencia demográfica. Se esperaba que cada sujeto completara 24 ciclos consecutivos de terapia y que estuviera implicado en el estudio durante un máximo de 28 meses (incluyendo seguimiento de post-terapia). Para ser admitida al estudio, cada mujer tuvo que cumplir los criterios de inclusión y no exhibir ninguna de las características de exclusión que incluyen las contraindicaciones para el uso de anticonceptivos orales. Para ser elegida, las mujeres tenían que cumplir los siguientes criterios de inclusión: 1. Con buena salud, sin evidencia de infertilidad confirmada por historia médica, examen físico (que incluía signos vitales) y ginecológico a 38 años de edad. 3. no embarazada: los sujetos post-parto y post aborto se pueden admitir al estudio en su primer menstruo espontáneo después de la finalización del embarazo. 4. tener ciclos menstruales regulares.. tener coitos regulares. 6. tener un frotis de Papanicolaou sin evidencia de displasia convenir en suspender el uso de todos los otros medios de anticoncepción durante los ciclos de terapia. 8. tener al menos un ciclo menstrual normal después de la retirada de un dispositivo intrauterino. 11
12 ES T3 Los criterios de exclusión incluían las contraindicaciones normalmente aceptadas para la terapia hormonal de esteroides, y temas adicionales relacionados con el estudio como sigue: 1. trastornos tromboflebíticos o tromboembólicos. 2. una historia pasada de trastornos tromboflebíticos o tromboembólicos de vena profunda. 3. enfermedad vascular cerebral o coronaria. 4. conocimiento o sospecha de carcinoma de mama.. conocimiento o sospecha de neoplasia dependiente de estrógeno sangrado genital anormal sin diagnosticar. 7. tumor benigno o maligno de hígado que se desarrolló durante el uso de anticonceptivos orales u otros productos que contenían estrógeno. 8. cualquier lesión neurovascular del ojo o desajuste visual grave en el reconocimiento pre-terapia. También se excluyeron aquellas mujeres que habían usado algún fármaco de investigación en los días previos a la admisión en el estudio, con la excepción de norgestimato. Resultados El estudio dio lugar a un total de ciclos que podrían usarse para el análisis del tratamiento trifásico de 3 µg de EE. El peso medio de las mujeres implicadas en el estudio fue 61,6 kilogramos (13,8 libras) y su edad media fue 24,8 años. Para estos ciclos de estudio, la incidencia de sangrado irregular (sangrado por disrupción (SPD) y/o manchado) se muestra en la Tabla. TABLA 3 Ciclo SPD y/o manchado totales (% de sujetos) 2 µg de EE 3 µg de EE 1 16,8 16,9 2 1,7 13,1 3 12, 12, ,1,1 11,1 7,6 6 11, 9, ,8 7,3 6 12
13 ES T3 REIVINDICACIONES 1 1. Una unidad anticonceptiva oral trifásica que tiene 21 unidades de dosificación separadas, adaptada para la administración oral diaria sucesiva, que comprende -8 unidades de dosificación que contienen, separadamente o en mezcla, una combinación de un estrógeno y un progestógeno a dosis anticonceptivas efectivas que se corresponden en actividad estrogénica a 2 µg de 17α-etinilestradiol y en actividad progestogénica a 0,180 mg de norgestimato como una primera fase; seguida por 7-11 unidades de dosificación que contienen, separadamente o en mezcla, una combinación de un estrógeno y un progestógeno a una dosis anticonceptiva efectiva que se corresponde en actividad estrógenica a 2 µg de 17α-etinilestradiol y en actividad progestogénica a 0,21 mg de norgestimato como una segunda fase; seguida por 3-7 unidades de dosificación que contienen, separadamente o en mezcla, una combinación de un estrógeno y un progestógeno a una dosis anticonceptiva efectiva que se corresponde en actividad estrógenica a 2 µg de 17α-etinilestradiol y en actividad progestogénica a 0, mg de norgestimato como una tercera fase; y conteniendo opcionalmente 4-8 unidades de dosificación adicionales exentas de estrógeno y progestógeno; con la condición de que la dosis de progestógeno debería aumentar de la primera fase a la segunda fase a la tercera fase y que la dosis de estrógeno se mantenga constante en cada fase. 2. La unidad anticonceptiva según la reivindicación 1, en la que las unidades de dosificación están en forma de comprimidos La unidad anticonceptiva de la reivindicación 1 o la reivindicación 2, que contiene siete unidades de dosificación en la primera fase; seguida de siete unidades de dosificación en la segunda fase; seguida por siete unidades de dosificación en la tercera fase; y opcionalmente siete unidades de dosificación adicionales exentas de estrógeno y progestógeno. 4. La unidad anticonceptiva de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en la que, en cada fase, el estrógeno y el progestógeno están presentes mezclados.. La unidad anticonceptiva de la reivindicación 4, en la que, en cada fase, el estrógeno y el progestógeno están presentes mezclados con un vehículo farmacéuticamente aceptable. 6. La unidad anticonceptiva de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a, en la que las unidades de dosificación están adaptadas para la administración oral. 7. La unidad anticonceptiva de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, para usar en un método de anticoncepción
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