L A INICIATIVA SOBRE MEDIC A MENTOS INNOVADORES

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1 LA INICIATIVA SOBRE MEDICAMENTOS INNOVADORES M E D I C A M E N T O S A L S E R V I C I O D E L A H U M A N I D A D L A I N V E S T I G A C I Ó N D E H O Y, L O S T R A T A M I E N T O S D E L M A Ñ A N A L A INICIATIVA SOBRE MEDIC A MENTOS INNOVADORES EUROPE AN FEDER ATION OF PHARMACEUTIC AL INDUSTRIES AND A SSOCIATIONS

2 MEDICAMENTOS AL SERVICIO DE LA HUMANIDAD L A INVESTIGACIÓN DE HOY, LOS TR ATAMIENTOS DEL MAÑANA Introducción S U M A R I O INTRODUCCIÓN 2 INICIATIVA sobre MEDICAMENTOS INNOVADORES 4 UNA I+D BIOMÉDICA AL SERVICIO DE LOS PACIENTes 11 EL CÁNCER 11 LAS ENFERMEDADES DEL CEREBRO 13 LAS ENFERMEDADES INFLAMATORIAS 16 LAS ENFERMEDADES METABÓLICAS 18 LAS ENFERMEDADES INFECCIOSAS 19 GOBIERNO Y FINANCIACIÓN 22 CONCLUSIONES El cambio de paradigma Cada enfermedad está caracterizada por un numero más o menos importante de factores dentro de los cuales se encuentran, por una parte, los factores externos como las toxinas, las radiaciones, los agentes infecciosos, el dolor, los factores personales tales como la edad, el sexo, el modo de vida, los hábitos alimenticios o el estrés, y finalmente, por otra parte, las predisposiciones genéticas que hacen que nuestro cuerpo reaccione de una manera específica al entorno. Pequeños cambios a nivel de nuestros genes pueden disparar, prevenir, favorecer o atenuar las enfermedades. Lo mismo ocurre con las influencias externas. La combinación de estos factores determinara el hecho que una persona caiga o no enferma, el momento en el cual caerá enferma y la severidad de su enfermedad. Los medicamentos actúan casi siempre como está previsto, pero a veces no. Un enfermo tolerará un tratamiento médico, pero otro no y los medicamentos pueden a veces tener efectos secundarios graves. Estas diferencias están debidas en parte a nuestro material genético que hace que cada uno de nosotros sea único y nos hace reaccionar de este modo de forma diferente a los compuestos químicos. La biología moderna puede ayudar a entender las consecuencias médicas de estas diferencias y, de hecho, ya ha permitido identificar los numerosos factores genéticos que tienen influencia sobre la acción de los medicamentos. Una nueva disciplina, la farmacogenómica, estudia específicamente las relaciones entre nuestro genoma y los efectos de los medicamentos. Al mismo tiempo, prestamos cada vez más atención a las principales dianas de los tratamientos médicos, en este caso concreto sobre las proteínas. Aquí también se abre una nueva rama de la ciencia: la proteómica, es decir, el estudio de las estrechas y complejas relaciones que existen entre las proteínas de un organismo. El hecho de entender las interacciones que existen entre los pacientes, entre los factores hereditarios y los factores no hereditarios constituye una etapa esencial en la vía que lleva a tratamientos mejor y más específicamente dirigidos a su objetivo. Las aplicaciones de la biología molecular llevan hoy en día al desarrollo de un nuevo enfoque sobre el diagnóstico y la terapéutica que conocemos bajo el nombre de medicina molecular. Numerosas técnicas y disciplinas de investigaciones modernas están agrupadas alrededor de este término, dentro de las cuales encontramos la farmacogenómica, la búsqueda de nuevas dianas para los medicamentos, la investigación sobre las proteínas, la búsqueda de diferencias genéticas, pequeñas pero importantes, que se conocen bajo el nombre de PSN (polimorfismo de un solo nucleótido) así como de nuevas técnicas tales como la RCP (o la reacción en cadena de la polimerasa) o un chip de ADN. En definitiva, todos estos esfuerzos, todos estos descubrimientos tienen un único objetivo: obtener tratamientos más precisos. En efecto, sus objetivos consisten en identificar las causas de una enfermedad, estudiar las posibilidades de intervención y en proponer tratamientos eficaces. Estos objetivos son más importantes hoy que nunca, y para alcanzarlos, la investigación da ahora un paso de gigante. La genética, la genómica y la proteómica abren de este modo perspectivas totalmente nuevas en los campos del diagnostico y de la terapéutica. Las nuevas perspectivas En el pasado, los métodos de lucha contra las enfermedades complejas estaban principalmente basados enla prueba y el error, precisamente porque tales enfermedades no son provocadas por un agente o una mutación genética simple, sino por una combinación de influencias a la vez externas e internas, favorecedoras y protectoras, variables e inmutables. Esto es cierto para la mayoría de las grandes enfermedades que afectan a las

3 L A INICIATIVA SOBRE MEDIC AMENTOS INNOVADORES poblaciones de los países industrializados, como por ejemplo el cáncer, la enfermedad de Alzheimer y las otras formas de demencia, la poliartritis reumatoide y el asma. Toda nueva molécula recientemente descubierta y susceptible de tener un papel en el desarrollo de una enfermedad constituye un objetivo potencial para los medicamentos. Así, por ejemplo, durante las últimas décadas, los investigadores han descubierto un número creciente de oncógenos (variantes de genes que favorecen la aparición del cáncer) Muchos medicamentos contra el cáncer van a actuar restaurando las funciones correctas de los productos de estos genes. El hecho de conocer la estructura de una molécula diana permite decidir con antelación si una sustancia tiene o no el potencial necesario para convertirse en un medicamento. Aunque siga necesitando de investigación clínica, la modelización racional de medicamentos asistida por ordenador puede reducir de forma considerable el número de sustancias seleccionadas con vista a un desarrollo futuro. Además, si son conocidos los factores que acondicionan la aparición de una enfermedad, se puede medir el riesgo individual que corre un paciente y tomar las medidas de prevención correspondientes. Sin embargo, es en este campo donde nuevas investigaciones intensivas son necesarias. Hasta estos últimos años, ésto se traducía en tediosas investigaciones y secuenciaciones. Pero gracias al Proyecto Genoma Humano, que secuenció la totalidad del mismo, los datos necesarios están ya disponibles. Los medicamentos actúan precisamente en esta red, y es sólo de forma reciente que la ciencia empieza a entender cómo, dónde, y cuándo actúan. La Iniciativa sobre Medicamentos Innovadores Frente a la inmensidad de las necesidades médicas no satisfechas y a los desafíos aun más inmensos que representan, en el campo de la salud, los cambios demográficos y las enfermedades emergentes, la responsabilidad del descubrimiento y del desarrollo de nuevos medicamentos es, hoy en día, más importante que nunca. Los progresos de la ciencia, al mismo tiempo que el rápido desarrollo de nuevas tecnologías ofrece nuevas vías a los investigadores para mejorar el proceso de desarrollo de medicamentos y para estimular la innovación, desde el descubrimiento hasta la validación clínica y a la aprobación de nuevos medicamentos. Los retos científicos y médicos que nos esperan son demasiado grandes para un solo agente o conjunto de agentes, sean cuales sean. Actuando solos, ni las compañías farmacéuticas, ni la Academia, ni los estados podrán aportar soluciones a los problemas médicos a los cuales se enfrentan los enfermos en todo el mundo. Todos los actores que intervienen en el proceso de desarrollo de medicamentos deben trabajar juntos para traspasar las fronteras de la ciencia y así, todos juntos, llegaremos a marcar la diferencia en interés de los pacientes y de nuestra sociedad. Es la Comisión Europea quien está en el origen de la Iniciativa sobre Medicamentos Innovadores, un foro cuyo objetivo es acelerar la investigación biomédica con el fin de permitir prever mejor la eficacia y la seguridad reales de los nuevos tratamientos y así mejorar significativamente el proceso de I+D actual. Gracias a los progresos espectaculares realizados estos últimos años en las tecnologías moleculares, en las ciencias fundamentales y en la medicina, una nueva era se abre durante la cual podremos poner en práctica estos conocimientos, con el fin de elaborar enfoques totalmente nuevos para luchar contra la enfermedad, y así crear un liderazgo biomédico, con el consiguiente beneficio para los enfermos y nuestra sociedad. Esta iniciativa favorecerá las iniciativas público-privadas, con todas las partes interesadas, con el objetivo de afrontar los principales retos científicos que existen a nivel del proceso de investigación y desarrollo. Hará más rápido el acceso a los nuevos tratamientos innovadores y revitalizará el entorno científico biomédico en Europa.

4 MEDICAMENTOS AL SERVICIO DE LA HUMANIDAD L A INVESTIGACIÓN DE HOY, LOS TR ATAMIENTOS DEL MAÑANA La Iniciativa sobre Medicamentos Innovadores Perspectivas: aumento del conocimiento en el ámbito de las ciencias médicas Las ciencia médica está cambiando. La biología molecular ha generado un flujo de nuevos descubrimientos y las tecnologías modernas han introducido técnicas de miniaturización, de automatización y de paralelismo en la investigación y desarrollo. Además, cada vez tomamos más conciencia en el entorno de las ciencias médicas de qué marcos clínicos aparentemente idénticos pueden tener causas subyacentes totalmente diferentes, necesitando un tratamiento personalizado. Además de todo ésto, a pesar de algunos éxitos menores, las opciones de las cuales disponemos para tratar una gran parte de las grandes enfermedades más prevalentes son aún poco satisfactorias. Estamos a punto de entrar en un periodo de cambio radical. Detrás de este cambio existe también el reconocimiento del hecho de que no existen dos enfermedades idénticas. Está claro ahora que con excepción de algunas enfermedades hereditarias y algunas infecciones severas, pocas enfermedades humanas tienen una causa simple, incluso única. Estas constataciones no son ni nuevas ni sorprendentes. No obstante, la ciencia médica se enfrenta a un problema considerable. Hasta ahora, el principio «una enfermedad - un tratamiento» siempre ha prevalecido, sin ser cuestionado. Sin embargo, si no existen dos enfermedades idénticas, muchos de los tratamientos que utilizamos tienen una punto de partida erróneo, o por lo menos inapropiado. Un medicamento puede ser indicado para un paciente, pero no para otro (incluso si estos dos pacientes padecen la misma enfermedad) porque la eficacia y la tolerancia de los medicamentos pueden variar de un individuo al otro. Desde hace más de cien años, los farmacólogos buscan las causas subyacentes de este fenómeno, pero hace poco tiempo que las técnicas moleculares permitieron aplicar estas constataciones a la medicina clínica. Hoy, la farmacogenética amenaza con debilitar la segunda mitad del dogma «una enfermedad un tratamiento» que tendrá que ser revisado en numerosos casos. Las indicaciones terapéuticas de los medicamentos existentes se van a volver más estrechas, y el descubrimiento de nuevos productos será aun más crucial. El hecho de tener que distinguir entre variantes sutiles de una enfermedad en lugar de tener que elaborar un cuadro clínico general necesitará de nuevas aproximaciones a este problema. El gen codificador para el receptor beta2-adrenergico constituye un ejemplo de predisposición farmacogeneticamente importante. En efecto, la activación de este receptor en los pulmones lleva al relajamiento de los músculos lisos de las vías aéreas. Consecuentemente, ciertos medicamentos antiasmáticos van a intentar estimular este receptor. Sin embargo la presencia de una modificación al nivel del gen codificador para este receptor puede reducir claramente la eficacia de algunos medicamentos antiasmáticos. Los factores externos tienen así mismo un papel importante en la determinación de la eficacia y de la seguridad de los medicamentos. En cabeza de estos factores encontramos los hábitos alimenticios. Algunos elementos de la comida pueden interactúar con los medicamentos acelerando o impidiendo su absorción y modificando su excreción y su uso. Se encuentran los mismos fenómenos a nivel de las interacciones entre diferentes medicamentos que pueden,bien reforzar o bien reducir sus efectos respectivos e intensificar sus efectos secundarios respectivos. El desarrollo de nuevos tratamientos destinados a prevenir o a tratar una enfermedad está basado en la interpretación de los descubrimientos obtenidos en la investigación no clínica y en los progresos en las técnicas biológicas, en términos de aplicaciones clínicas. La principal preocupación de los proyectos de investigación, en los laboratorios de investigación, consiste en transformar la comprensión creciente de los mecanismos molecula-

5 L A INICIATIVA SOBRE MEDIC AMENTOS INNOVADORES Investigación básica Desarrollo pre clínico Medicina translacional Desarrollo clínico Farmacovigilancia Principales obstáculos observados en el proceso de I&D farmacéutico GESTIÓN DEL CONOCIMIENTO EDUCACIÓN Y FORMACIÓN farmacología predictiva toxicología predictiva EFICACIA identificación de los biomarcadores contratación de los pacientes SEGURIDAD validación de los biomarcadores evaluación del ratio beneficio-riesgo con las Autoridades reglamentarias. res que existen en el origen de una enfermedad en tratamientos eficaces, aportando un beneficio significativo para el paciente. Una colaboración paneuropea La Iniciativa sobre Medicamentos Innovadores es un ejemplo único en su tipo de colaboración pan europea publico-privada, entre pequeñas y grandes compañías del sector de la biofarmacia y de la salud, organismos reguladores, Academia y pacientes. Tiene como objetivo favorecer la aceleración del descubrimiento y desarrollo de mejores medicamentos para los pacientes y reforzar la competitividad Europea, asegurándose que el sector biofarmaceútico en Europa permanecerá como un sector de los más dinámicos dentro de las altas tecnologías. La Iniciativa sobre Medicamentos Innovadores promoverá que el sector de la biofarmacia europea reciba un apoyo estratégico en interés de los pacientes y de los investigadores y ciudadanos europeos. Esta iniciativa propone varios alternativas claras y prácticas que deberían permitir acelerar el descubrimiento y el desarrollo de medicamentos innovadores, más eficaces, y que provocan menos efectos secundarios. Los principales obstáculos que se pueden observar en el proceso de desarrollo de los nuevos medicamentos han sido detectados: están situados al nivel de las previsiones de eficacia, de la reducción de las diferencias que existen en la gestión del conocimiento y de la reducción de las diferencias que existen al nivel de la educación y de la formación. La Agenda Estratégica de Investigación incluye recomendaciones que permiten tratar estos cuellos de botella y un plan para guiar su implementación. El riesgo asociado con el fracaso de un proyecto Se identificaron varios obstáculos después de un proceso de consulta extensiva entre los agentes participantes en el proceso de I+D biomédica y de la literatura científica. Así, por ejemplo, los datos sobre el nivel de desgaste de un producto demuestran que la probabilidad para un medicamento candidato de pasar de las fases pre-clínicas, es decir, los primeros estudios de toxicidad en laboratorio, al estado de la autorización de comercialización, es del 6 por ciento o menos. Los factores más frecuentemente responsables del fracaso de un proyecto son o una falta de eficacia (25 por ciento), o preocupaciones sobre la seguridad clínica (12 por ciento), o datos que sugieren una toxicidad alta durante la evaluación pre-clínica (20 por ciento). 1 Lo que más necesita la industria farmacéutica es ser capaz de prever un fracaso en los primeros estadios del proceso de desarrollo de un medicamento. Lo ideal en el futuro sería ser capaces de identificar cuanto antes una falta de eficacia y el potencial de efectos no deseados. Uno de los progresos más significativos realizado en el proceso de desarrollo de medicamentos entre 1991 y 2000, consistió en optimizar la creación de moléculas mejorando el valor predictivo de los estudios de metabolismo. Este progreso ha sido posible porque las pruebas in vitro de absorción y de metabolismo fueron validadas por correlación con

6 MEDICAMENTOS AL SERVICIO DE LA HUMANIDAD L A INVESTIGACIÓN DE HOY, LOS TR ATAMIENTOS DEL MAÑANA los datos clínicos. La Iniciativa sobre Medicamentos Innovadores intenta obtener correlaciones clínicas de este tipo dentro de las diferentes disciplinas científicas. Objetivos de los medicamentos Debido a la multiplicidad de sus funciones y de sus propiedades, las proteínas constituyen, de lejos, el objetivo más importante para los medicamentos en el organismo. De hecho, casi todos los medicamentos que se usan hoy en día tienen una influencia sobre la red molecular del organismo humano, a nivel de las proteínas. Pero otras sustancias que se encuentra en el organismo constituyen también objetivos potenciales para la acción de los medicamentos. Los azúcares sirven a menudo como marcadores u permiten el reconocimiento mutuo. Pueden tomar varias formas y son, en este momento, objeto de investigaciones intensivas. En cuanto a las grasas, no solo forman una gran parte de la membrana celular, si no que también están presentes en las hormonas, los antioxidantes y varias sustancias más. Todas estas sustancias básicas, todos los productos intermediarios y todos los productos acabados de nuestro metabolismo son, teóricamente, susceptibles de ser influenciados por los medicamentos. Las indicaciones de las nuevas entidades químicas o biológicas serán determinadas no solo por las causas de la enfermedad tratada, sino también por el perfil farmacogenético de cada paciente considerado individualmente, y esto es particularmente cierto cuando a un diagnostico especifico se adapta una gama de medicamentos personalizados que le corresponden. Solo si estos dos elementos evolucionan juntos se obtendrán resultados. En un futuro lejano, los pacientes podrán tener la expectativa de que la probabilidad de que los medicamentos que se les prescriban esté realmente adaptada a su caso sea más elevada. De este modo, los efectos de casi todos los medicamentos que se utilizan hoy pueden variar más o menos, en ciertos casos extremos, y, en algunos casos, su eficacia puede incluso desaparecer. Es necesario reducir la incidencia de los efectos secundarios graves para que resulten aceptables, en los casos en los que la enfermedad considerada sea relativamente rara, no se esté investigando en ella y para la cual las opciones terapéuticas existentes y la experiencia de la que disponemos sobre ella estén limitadas. El hecho de que las opciones de las que disponemos para tratar la mayoría de las grandes enfermedades más corrientes estén aún limitadas significa, sobre todo, que nuestra sociedad deberá ser más proactiva en la asunción de riesgos cuando se trata de desarrollar nuevos medicamentos con un mecanismo de acción original. El futuro nos reserva seguramente sorpresas, como por ejemplo darnos cuenta que un producto bien conocido posee propiedades ignoradas hasta ahora. Pero solo la inversión en las ciencias fundamentales y en las nuevas tecnologías destinada a entender la naturaleza de las enfermedades será, en definitiva, beneficiosa para los pacientes en el mundo. Así, el progreso medico dependerá en gran parte de la exploración de nuevas vías, incluso gracias a nuevas moléculas target que ya son objeto de la competencia más intensa en la investigación biomédica. Y hablar de nuevos diagnósticos, de nuevos targets y de nuevas categorías de medicamentos, significa, sobre todo, que hay que intensificar los esfuerzos de investigación y de desarrollo, con unos riesgos de fracaso que siguen siendo elevados. Así, el progreso podrá ofrecerle a la medicina oportunidades a nivel científico y técnico. Un diagnostico y un tratamiento personalizado prometen ser claramente más eficaces, con menos efectos secundarios. Permitirán al mismo tiempo tratar la causa de enfermedades para las cuales el tratamiento disponible en la actualidad sólo actuaba a nivel de los síntomas y, que era, a menudo, inadaptado. En cualquier caso, a pesar de todos los imponderables comerciales y éticos, estas nuevas posibilidades impondrán también, en cierta medida, la obligación moral de beneficiar los pacientes de un modo fehaciente utilizando los nuevos descubrimientos de la medicina moderna. La Agenda Estratégica de Investigación La predictibilidad de los estudios pre- clínicos que permiten anticipar la seguridad clínica y la eficacia clínica, así como la evaluación global de los beneficios y de los riesgos para los pacientes, tal como está regulada por las autoridades pertinentes, constituyen

7 L A INICIATIVA SOBRE MEDIC AMENTOS INNOVADORES los obstáculos que se encuentran hoy en el proceso de investigación y de desarrollo biomédico. Los procesos reglamentarios deben ser el reflejo de los nuevos conocimientos, incorporar estas dentro de un cuadro reglamentario mejorado, susceptible de acelerar el descubrimiento y el desarrollo de mejores medicamentos. Esto permitirá incrementar el acceso de los pacientes a los nuevos tratamientos y aumentar la productividad de la I+D farmacéutica. No obstante, si observamos los avances científicos y técnicos que rodean a los obstáculos fundamentales que acabamos de detallar, será posible, probablemente, volver a impulsar la base de investigación y desarrollo médicos en Europa y acelerar la investigación y el desarrollo de medicamentos innovadores. La Agenda Estratégica de Investigación representa un objetivo ciertamente ambicioso, pero nadie considera que esté por encima de las posibilidades colectivas reales del sector biomédico europeo, que asumió la necesidad urgente de revolucionar el paradigma convencional del desarrollo, con el fin de acelerar el descubrimientoy el desarrollo de mejores medicamentos. La Iniciativa intenta igualmente hacer fructificar los progresos ya realizados gracias a las colaboraciones paneuropeas que existen entre el sector publico-privado. Estas colaboraciones desarrollan proyectos de investigaciones pre-competitivas, es decir, de investigaciones en las cuales las compañías no son adversarias, teniendo derechos equitativos sobre los resultados. El desarrollo de un nuevo medicamento es un proceso largo y complejo, que necesita un gran número de recursos. Según varias estimaciones, costaba entre 300 y 800 millones de entre 1994 y Además, la probabilidad que una molécula nueva nunca pueda llegar hasta el mercado, por varias razones durante las diferentes etapas del proceso global, es elevada. Durante estos diez últimos años, los gastos han aumentado regularmente en el sector del medicamento y de las biotecnologías, sin que se observara un aumento proporcional de la producción de nuevos medicamentos. Estas cifras demuestran que iniciativas radicalmente originales son urgentemente necesarias para reducir el número de errores durante las fases posteriores del proceso de investigación y desarrollo. Tales iniciativas tendrían que favorecer la aceleración de la I+D de mejores medicamentos. Tendrían también que hacer de Europa una localización atractiva para las inversiones de la industria biofarmaceútica. Las recomendaciones La Agenda Estratégica de Investigación contiene recomendaciones que abarcan la totalidad del proceso de investigación y del desarrollo biomédico, desde el descubrimiento hasta la comercialización e incluso hasta la farmacovigilancia. Para acelerar el descubrimiento y el desarrollo de medicamentos más eficaces, que tienen menos efectos secundarios y más rápidamente accesibles a los pacientes es importante que la evaluación de la eficacia y de la seguridad de las nuevas entidades químicas mejore a lo largo del proceso de desarrollo, así como la gestión de los conocimientos y las capacidades de enseñanza y de formación. La Agenda Estratégica de Investigación se articula alrededor de cuatro ejes, o de cuatro grandes pilares: La predictibilidad de la evaluación en materia de seguridad. Este punto se refiere al problema de los obstáculos relativos a la predictibilidad de la seguridad y a la evaluación de la relación beneficio-riesgo por parte de los reguladores; La predictibilidad en materia de eficacia. Este punto aborda los problemas de los obstáculos relativos a la farmacología predictiva, a la identificación y a la validación de los marcadores biológicos, a la selección de los pacientes y, de nuevo, a la evaluación de la relación beneficio-riesgo para las autoridades regulatorias; La gestión de los conocimientos. Este punto se refire a dificultades relativas a las diferencias en materia de tecnología de la información y de plataformas que permiten analizar grandes cantidades de información de manera integrada y predecible; La educación y la formación. Este punto aborda el problema de los obstáculos relativos a las diferencias entre áreas de conocimiento experto entre los distintos agentes. Este eje deberá identificar y resolver las diferencias en el campo del conocimiento y de las capacidades. El eje enseñanza y formación asegurara también que el entorno de la

8 MEDICAMENTOS AL SERVICIO DE LA HUMANIDAD L A INVESTIGACIÓN DE HOY, LOS TR ATAMIENTOS DEL MAÑANA educación biomédica en geneal sea reforzado. El objetivo de La Iniciativa sobre Medicamentos Innovadores consiste en coordinar y en reforzar la inversión público-privada en el seno de los cuatro pilares del Programa Estratégico de Investigación creando así las sinergias entre los nuevos conocimientos y las nuevas competencias científicas en cada uno de ellos, para permitir una aceleración de la I+D de mejores medicamentos. Una evaluación mejorada de la predictibilidad en materia de seguridad Con el fin de mejorar la predictibilidad de la evaluación en el campo de la seguridad, se llegó a un acuerdo sobre las nueve recomendaciones siguientes: Crear un Centro Europeo de Investigación sobre la Seguridad de los Medicamentos para identificar las necesidades en investigación en materia de seguridad; Desarrollo de los biomarcadores para demostrar la pertinencia y la utilidad de los resultados de laboratorios que se dedican a las primeras fases de la investigación; Estudiar la pertinencia de los carcinógenos no genotóxicos en los roedores; Desarrollar métodos in silico destinados a prever los tipos convencionales y recientemente reconocidos de toxicidad; Explorar las implicaciones de una toxicidad refractaria en los animales en términos de riesgos para el hombre; Optimizar los recursos en materia de datos y reforzar las bases de pruebas en farmacovigilancia; Desarrollar y reforzar las metodologías y las redes para la farmacovigilancia; Desarrollar nuevos métodos de previsión de los riesgos y de evaluación de la relación riesgo-beneficio; Formar y educar los profesionales de la salud y los pacientes. Una evaluación mejorada de la predictibilidad en materia de eficacia Con vistas a mejorar la predictibilidad en el ámbito de la eficacia, se llego a un acuerdo sobre las nueve recomendaciones siguientes: Mejorar la comprensión de los mecanismos patológicos; Desarrollar modelos in vitro e in vivo predictivos de la eficacia clínica; Desarrollar simulaciones in silico de la patología de una enfermedad; Estimular la medicina traslacional de una manera integrada entre la industria y la Academia; Crear redes europeas con el fin de establecer estándares y centros regionales de excelencia; Crear centros europeos para la validación de los biomarcadores basados sobre la proteómica y la genómica; Coordinar el desarrollo de redes nacionales de pacientes y de bases de datos para desarrollar una organización auténticamente paneuropea de selección de pacientes y de análisis de los ensayos clínicos; Formar un consorcio europeo de las partes interesadas para realizar un análisis del valor terapéutico incluyendo las cuestiones relativas a la calidad de vida, los resultados remitidos por los propios pacientes y otras cargas asociadas a la enfermedad; Desarrollar una colaboración con las autoridades reglamentarias para elaborar nuevos esquemas, y nuevos análisis para los ensayos clínicos, a fin de facilitar la aceptación de biomarcadores y para a promover el intercambio de los datos y de las reflexiones comunes sobre asuntos de ética. La gestión del conocimiento Para tratar el problema de los obstáculos relativos a la gestión del saber en el descubrimiento y en el desarrollo de medicamentos, se llego a un acuerdo sobre 15 recomendaciones principales: Implementar un equipo responsable de la gestión del conocimiento traslacional para apoyar los proyectos individuales sobre la seguridad y eficacia, para definir normas de compatibilidad y para favorecer el intercambio de tecnologías adaptadas;

9 L A INICIATIVA SOBRE MEDIC AMENTOS INNOVADORES Crear un equipo responsable de la gestión del conocimiento que conciben la arquitectura total de una plataforma de integración de las ciencias biofarmaceúticas y medicas; Implementar un grupo de consejeros científicos que ayuda sobre materias relativas a las tecnologías aplicadas de la información, a la evaluación del prior art y a la identificación de propuestas de tecnologías complementarias; Implementar grupos de trabajo para evaluar temas interdisciplinarios tal como la modelización y la estimulación de procesos patológicos, de validar las especificaciones de condiciones y definir las prioridades; Implementar un grupo de trabajo interdisciplinario encargado de proponer líneas directrices sobre los problemas de gestión relativos a la partición de los datos notablemente legales, reglamentarios, éticos y relativos a la propiedad intelectual; Evaluar el abordaje y la inversión necesarias para la edificación de la base de una plataforma ontológica central; Elaborar normas reforzadas para la protección de datos en el ámbito de servicios en internet; Elaborar normas y modelos de exposición para los servicios internet, los servicios científicos y las propiedades de las fuentes de datos, de los grupos de datos, de los objetos científicos y de los elementos de datos; Elaborar modelos reforzados de representación de los conocimientos y de las normas de intercambio de datos para los sistemas complejos, buscando sinergias con las iniciativas actuales; Elaborar nuevas ontologías, especificas sobre un ámbito, construidas sobre bases teóricas bien establecidas y sobre las iniciativas actuales, sobre los modelos estándar existentes de representación de los datos y sobre ontologías de referencia; Elaborar herramientas perfeccionadas de explotación de textos para los procesos complejos, tal como están descritos, por ejemplo en las patentes o en la literatura científica; Elaborar nuevas herramientas de explotación de datos, por ejemplo herramientas de modelización y de simulación a escala múltiple, permitiendo una integración desde el nivel de la biología molecular hasta el nivel de la biología de los sistemas y desde el del órgano hasta el del organismo vivo; Construir una base de datos central de referencia para los datos experimentales validados extraídos de la literatura; Crear normas y construir una herramienta experta que incluya las propiedades de las fuentes locales, en un entorno común; Crear normas para la creación de una herramienta experta para guiar los usuarios a través de las dificultades encontradas en los datos, de los modelos de datos, de las herramientas de simulación y de modelización. La educación y la formación Para tratar el problema de los obstáculos relativos a la enseñanza y a la formación, se llegó un acuerdo sobre 5 recomendaciones: Implementar una Universidad Europea dedicada a la Investigación sobre el Medicamento, que incluiría una unidad central de coordinación y un comité Consultivo para la Educación y la Formación; Implementar programas para el desarrollo integrado de los medicamentos y para los comités de ética y las organizaciones de pacientes; Implementar programas para las ciencias de la seguridad, para los científicos en el seno de la investigación y del desarrollo farmacéutico y para los profesionales de la medicina farmacéutica; Implementar programas orientados hacia los asuntos regulatorios; Implementar programas para los profesionales bioestadísticos, bioinformáticos, e informáticos biomédicos. La Agenda Estratégica de Investigación no fue concebida para contribuir, en su origen, a la elaboración o creación de normas internacionales. Sin embargo, la puesta en práctica

10 MEDICAMENTOS AL SERVICIO DE LA HUMANIDAD L A INVESTIGACIÓN DE HOY, LOS TR ATAMIENTOS DEL MAÑANA de estas recomendaciones, permitirá evaluar e implementar nuevos enfoques, más sistemáticamente y más objetivamente. Es evidente que una cooperación y una coordinación paneuropeas son indispensables si se quiere estar seguro de que los pacientes puedan beneficiarse de los progresos realizados en las biotecnologías, como también es cierto que los desafíos científicos a los cuales se enfrenta Europa son demasiado complejos para que una organización sola, sea cual sea, pueda enfrentarse a ellos en solitario. 10 Impacto sobre la investigación de laboratorio y sobre la investigación clínica La Agenda Estratégica de Investigación es el resultado de una consulta larga e intensiva con todos los actores que intervienen en el proceso de la I+D biomédica. Además, estos mismos actores tendrán la posibilidad de proponer actualizaciones, basadas sobre nuevos desarrollos científicos o tecnológicos relativos a los objetivos y a los ámbitos cubiertos por esta Agenda. Es sencillo enunciar el problema que afecta al descubrimiento de nuevos medicamentos: demasiados proyectos fracasan debido al hecho que las moléculas en curso de desarrollo resultan finalmente ineficaces o son mal toleradas. Además, a este problema puede añadirse el uso de animales sobre el impacto económico. Y el aumento de los niveles de éxito prematuro en la investigación de medicamentos, gracias a la Iniciativa sobre Medicamentos Innovadores, debería tener, así mismo, un impacto sobre la actual utilización de animales en ensayos clínicos. Aplicando las nuevas tecnologías, tendríamos que ser capaces de reemplazar, reducir y refinar el uso de los animales en los laboratorios de investigación (las 3 R): reemplazar significa que los modelos animales se sustituyen por técnicas válidas que no requieren animales; reducir significa que se aconseja utilizar métodos que permiten obtener los datos necesarios a partir de un numero más pequeño de animales; refinar significa que se utilizaran métodos que provocarán, en cualquier caso, el menor sufrimiento posible. La Iniciativa sobre Medicamentos Innovadores hace varias recomendaciones que tienen que ver con las 3 R: Primero, la utilización creciente de técnicas in vitro e in silico para predecir y caracterizar el comportamiento de los productos sobre los anímales podría reemplazar algunas de las pruebas in vitro actuales; Segundo, el desarrollo de los biomarcadores podría favorecer la reducción del recurso a los animales a largo plazo, gracias a pruebas de ensayos más predecibles que aportaran datos más significativos; Tercero, el hecho de entender el mecanismo básico de la carcinogenicidad podría llevar al reemplazo de las pruebas a largo plazo por pruebas in vitro o por pruebas a corto plazo sobre animales; Cuarto, gracias a los modelos animales de enfermedades más predictivos, el numero de moléculas o de conceptos que se abandonarán por falta de eficacia debería disminuir; Quinto, el éxito del intercambio de los datos pre-competitivos debería conducir a una reducción de los errores, permitiendo así una reducción del número de animales utilizados. En resumen, el potencial que posee la Iniciativa sobre Medicamentos Innovadores para crear un nuevo paradigma para la investigación y el desarrollo de medicamentos está basado en una utilización más sistemática de los marcadores, y sobre la aplicación de tecnologías innovadoras tales como las tecnologías de la proteómica y de la genómica, en asociación con capacidades de gestión de los conocimientos adaptadas. 1 Kola I and Landis J (2004). A Survey of Pharmaceutical Comparing Reasons for Attrition. Nature Reviews Drug Discovery; 3: DiMasi JA, Hansen RW, Grabowski HG (2003). The Price of Innovation: New Estimates of Drug Development Costs. Journal of Health Economics; 22:

11 L A INICIATIVA SOBRE MEDIC AMENTOS INNOVADORES Una I+D al servicio de los pacientes Conseguir un acceso más rápido de los medicamentos a disposición de los pacientes El objetivo de la Iniciativa sobre Medicamentos Innovadores consiste en acelerar el proceso que permite a los pacientes disponer de los nuevos medicamentos y en aumentar la eficacia del desarrollo de los medicamentos. Después de un proceso extensivo de consulta, cinco áreas patológicas fueron seleccionadas, esencialmente porque son áreas donde las necesidades no satisfechas son importantes y porque afectan a millones de ciudadanos europeos. El cáncer 11 Aunque existen elementos comunes a todas las aéreas terapéuticas, cada enfermedad está definida por una combinación propia de elementos. Así, en una enfermedad determinada, puede tratarse de una ausencia de modelos animales predictivos que permitan probar tratamientos potenciales. En otra enfermedad, el problema puede ser la heterogeneidad de la población de pacientes y la imposibilidad de reclutar un grupo de pacientes que convengan para ensayos clínicos. En una tercer caso, puede pueden no haberse tenido en cuenta factores de la calidad de vida de los pacientes en la demostración de la eficacia clínica o de una atención inadecuada a las necesidades de los pacientes. La Agenda Estratégica de Investigación se va a centrar sobre las áreas patológicas siguientes: el cáncer, las enfermedades del cerebro, las enfermedades inflamatorias, las enfermedades metabólicas y las enfermedades infecciosas. Las necesidades descritas más arriba podrían aplicarse, igualmente, sin excepción, a otras áreas patológicas y a la creación de redes y de centros a escala europea, y formará la base a partir de la cual el trabajo de esta Iniciativa será difundido más allá de sus límites actuales. Hay que recalcar que, desde el punto de vista de la industria del medicamento, este trabajo es pre-competitivo y que, en consecuencia, no puede centrarse en medicamentos particulares o problemas relativos al comportamiento de entidades moleculares individuales. El Cáncer del pecho las Leucemias y linfomas El cáncer el Melanoma El tratamiento del cáncer representa un área muy importante de necesidades no satisfechas en Europa y en todas las demás regiones del mundo. Aunque la etiología de los diferentes tipos de cáncer es variable, todos los cánceres están asociados a una pérdida de control del crecimiento celular. El cáncer representa la mayor causa de morbilidad y de mortalidad en el mundo, con más de 1,4 millón de casos en los Estados Unidos, en 2005, y una incidencia similar a través de la Unión Europea. En la sociedad occidental, una muerte sobre cuatro, aproximadamente, resulta del cáncer y, por desgracia, las tasas de supervivencia registradas en Europa, para los canceres corrientes, son inferiores a las registradas en los Estados Unidos, con aproximadamente un millón de muertos anuales. el Adenocarcinoma prostático En Europa, la incidencia del cáncer varía mucho de un tipo de tumor al otro y dentro de los mismos tipos de tumores, hay variedades también en función de factores como los cambios de exposición medioambiental a agentes cancerígenos. Igualmente, de un país a otro, la incidencia y la prevalencia, a cinco años, varían mucho, aún teniendo en cuenta

12 MEDICAMENTOS AL SERVICIO DE LA HUMANIDAD L A INVESTIGACIÓN DE HOY, LOS TR ATAMIENTOS DEL MAÑANA la diferencia de tamaño de las poblaciones. Todavía, y es aún más importante, el impacto del cáncer, en particular de los cánceres corrientes como el cáncer del pecho o el cáncer colorectal, ha crecido de una manera significativa dentro de la población de la Unión Europea, durante los últimos años. Las cifras de proyección de la prevalencia a cinco años indican que más de cuatro millones de personas estarán afectadas y es probable que estas cifras aumenten de una manera sustancial, incluso teniendo en cuenta los progresos realizados en los tratamientos del cáncer. 12 Investigación y desarrollo en el cáncer Los problemas que encuentra la investigación sobre el cáncer están comúnmente tratados desde el punto de vista de un órgano específico, con diferencias significativas de fisiopatología entre los diferentes tipos de tumores. Existen también problemas genéricos, específicos del cáncer, que son característicos del fenotipo maligno, como el carácter invasivo y metastatizante. El problema mayor que se plantea frente al tratamiento del cáncer, es la ausencia de tratamientos sistémicos de calidad. Es interesante notar que ahora, casi la mitad de las nuevas entidades químicas en desarrollo clínico, están desarrolladas contra dianas de tratamiento del cáncer. Entre estos proyectos, muchos son muy arriesgados, esencialmente por falta de biomarcadores específicos de la enfermedad. Hay problemas muy específicos, particulares del cáncer. Esta patología engloba una amplia gama de enfermedades, y cada una tiene su biología y sus problemas propios. Es necesario entonces, entender mejor sus aspectos genéticos y fisiopatológicos. Las terapias mejoradas se consideran como una necesidad no satisfecha en el caso de muchos cánceres del adulto, en particular de los tumores sólidos. La falta de eficacia, a menudo debida a la resistencia al tratamiento, es el factor dominante. La organización de los servicios de oncología y de las actividades de investigación no es óptima, hoy día, a través de la Comunidad Europea del Cáncer. Con varias excepciones notables como, por ejemplo, la Organización Europea para la Investigación y el Tratamiento del Cáncer, los investigadores tienen tendencia a trabajar en grupos o en redes de tamaño reducido, a menudo limitados por fronteras nacionales. Existen, todavía, para algunos tipos de cáncer particulares, grupos que trabajan con éxito sobre algunos tumores en particular, especialmente sobre el cáncer de pecho (BIG, Grupo Internacional Pecho ). Igualmente, dentro de la Unión Europea, una red de excelencia, denominada CONTICANET, fue creada también para coordinar la investigación y el tratamiento de los canceres del tejido conjuntivo, a través de la Unión Europea, y desarrolla con mucho éxito tratamientos dirigidos contra estos tumores. La Unión Europea ha estimado, con razón, que era importante para los grupos de pacientes, estar activamente implicados en la planificación y en la realización de los programas de investigación. Este tema será apoyado con fuerza en el campo del cáncer donde hay muchos grupos emergentes que apoyan de forma eficaz a los pacientes. Implicar a los pacientes es fundamental y condiciona el éxito de esta propuesta. La investigación y el tratamiento del cáncer son funcionalmente multidisciplinarios, en todas las fases y, en particular, en el nivel clínico. Muchos descubrimientos apasionantes han tenido, recientemente, un impacto significativo sobre la práctica clínica, tanto al nivel de la población afectada, en general, con tratamientos antiangiogenéticos, como al nivel de enfoques más específicos, como la selección del receptor HER-2, en el cáncer del pecho. Además de introducir nuevos medicamentos sistémicos, la investigación se centró también, en la mejora de la calidad de los tratamientos locales, es decir cirugía y radioterapia, así como en los cuidados de apoyo. En el pasado, la atención estaba centrada en el tratamiento de las enfermedades en un estado avanzado; pero recientemente, se concentró en

13 L A INICIATIVA SOBRE MEDIC AMENTOS INNOVADORES los estados precoces de las enfermedades, con el uso de tratamientos coayudantes sistémicos eficaces como, por ejemplo, en el cáncer de pecho y en el cáncer colorectal, donde los beneficios clínicos han sido sustanciales. Este enfoque está siendo ahora ampliamente utilizado en muchos tipos de cáncer. El otro eje fundamental de la investigación sobre el cáncer es el desarrollo de terapias selectivas originales. Existen muchos procesos de selección activa en los cánceres, que son de un gran interés y objeto de intensa investigación: incluyen la muerte celular programada o apóptosis, la transducción de la señal y la invasión de las células cancerosas y las metástasis. Otro enfoque, cuya eficacia fue demostrada en numerosos tipos de cáncer, consiste en dirigirse a los sistemas vasculares tumorales. Los inhibidores de la angiogénesis impiden, en este caso, que los tumores desarrollen el nuevo sistema de suministro de sangre que necesitan para seguir proliferando y creciendo. Incluso los pequeños tumores desarrollaran una necrosis central si no tienen la capacidad de desarrollar su proprio suministro de sangre. Un anticuerpo, inhibiendo el factor de crecimiento del endotelio vascular, que resulto sumamente eficaz en muchos estudios, está ahora, siendo ampliamente utilizado en investigación clínica. Muchos productos nuevos, dirigidos a la angiogénesis, están en curso de evaluación. Otros enfoques se están centrando sobre diversos mecanismos que provocan un problema clínico mayor, o sea la resistencia a los medicamentos citotóxicos. En los tumores no sólidos, como las leucemias y los linfomas, los progresos terapéuticos han sido también regulares. Recientemente, muchos enfoques, incluyendo numerosos tratamientos específicos originales, como los anticuerpos anti receptor CD20 de los linfocitos, los tratamientos a base de citokinas, y el injerto de medula ósea, fueron combinados a fin de producir un impacto mayor en los resultados, en particular, en los niños cuyas perspectivas de supervivencia han mejorado espectacularmente. La mejora continua de los tratamientos sistémicos tiene grandes posibilidades de perpetuarse en el futuro. Nuevos anticuerpos monoclonales diana ofrecerán oportunidades interesantes para mejorar los resultados globales y la relación beneficio-riesgo de los tratamientos disponibles. Las enfermedades del cerebro La epilepsia 13 Las enfermedades del cerebro La enfermedad de Alzheimer Las enfermedades del cerebro representan la tercera parte de la carga total de las enfermedades en Europa. Los tratamientos actuales son, en algunos casos, sintomáticos y no responden plenamente a las necesidades de los pacientes. Hay una necesidad evidente disponer de tratamientos de fondo contra estas enfermedades y de mejorar la eficacia y la tolerancia de los tratamientos actualmente disponibles. Los términos enfermedades del cerebro y enfermedades relativas al cerebro utilizadas en este folleto agrupan todas las áreas afectadas por el sistema nervioso. Es decir, el sistema central y periférico, incluyendo el sistema sensitivo y el sistema motor, desde el nivel de la molécula al nivel del comportamiento e incluyendo también las enfermedades propias del sistema nervioso. El accidente vascular cerebral En los casos de demencia, algunos pacientes se benefician de un alivio sintomático moderado gracias a los inhibidores de la acetilcolinesterasa o a los inhibidores del receptor del NMDA. Pero existe una clara necesidad de tratamientos de fondo, capaces de ralentizar o de parar el avance de la enfermedad de Alzheimer, así como de tratamientos sintomáticos más eficaces para todas formas de demencia. En los accidentes vasculares cerebrales, el único tratamiento registrado tiene imperativamente que ser iniciado dentro de las tres primeras horas que siguen la aparición de los síntomas y una vez el que escáner haya excluido la posibilidad de cualquier hemorragia. Hay una clara necesidad de tratamientos capaces de disminuir las lesiones agudas o de mejorar la recuperación después del ataque. La esclerosis múltiple está, actualmente, tratada con interferón y medicamentos capaces de modificar la respuesta biológica. Las necesidades más cruciales no satisfechas conciernen a los tratamientos capaces de parar el avance de la enfermedad. La migraña

14 MEDICAMENTOS AL SERVICIO DE LA HUMANIDAD L A INVESTIGACIÓN DE HOY, LOS TR ATAMIENTOS DEL MAÑANA 14 En el caso de la epilepsia, varios medicamentos existen desde hace muchos años que permiten controlar las crisis en aproximadamente dos tercios de los enfermos. Todavía, muchos de ellos presentan efectos secundarios graves. Varios nuevos medicamentos antiepilépticos son más eficaces y/o mejor tolerados, pero todavía no existen tratamientos de fondo para esta enfermedad. Para los pacientes que padecen la enfermedad de Parkinson, agonistas de la levodopa y de la dopamina han sido utilizados como tratamientos desde más de treinta años. Pero, todavía no existen tratamientos de fondo contra esta enfermedad y los pacientes desarrollan resistencias a los tratamientos existentes. Los inhibidores específicos de la recaptura constituyen la base del tratamiento de los trastornos bipolares en Europa, con una proporción más pequeña de pacientes recibiendo antidepresivos tricíclicos. Es necesario mejorar los porcentajes de respuesta y de remisión y reducir los cambios de humor en los pacientes bipolares. Los anti psicóticos atípicos constituyen la base del tratamiento de la esquizofrenia. El impacto permanente representado por sus efectos secundarios a largo plazo, como, por ejemplo, el aumento de peso, los problemas metabólicos y el letargo contribuyen a los problemas de adherencia. Nuevos enfoques mecanísticos son claramente necesarios, en la medida que todos los tratamientos actuales están dirigidos hasta un cierto punto, hacia los receptores D2 de la dopamina. Un tratamiento agudo es también necesario para todas las crisis de migraña. Los agonistas selectivos del receptor de la 5HT1, igualmente conocidos como triptans son eficaces y bien tolerados, pero pocos enfermos están totalmente aliviados de sus dolores y entre ellos, muchos sufren recaídas. Aproximadamente entre un 10 y un 20 por ciento de los pacientes necesitan un tratamiento profiláctico. Investigación y desarrollo en las enfermedades del cerebro El interés por el desarrollo de nuevos tratamientos contra las diferentes formas de demencia sigue siendo muy alto. Los principios terapéuticos capaces de hacerlo pueden ser agrupados en función de sus ámbitos de acción. En algunos enfoques se trata de moléculas que imitan el factor de crecimiento nervioso y que se fijan al nivel de las terminaciones nerviosas en donde favorecen la reparación. Otro camino que permetíra proteger las células nerviosas podría consistir en la estimulación de los receptores nicotínicos. Otra aproximación podría concernir a productos capaces de impedir que se forme la placa. El estrés sufrido por la células del cerebro debido a un accidente vascular cerebral resulta de la privación de oxigeno y de energía y provoca la acumulación de glutamato, un neurotransmisor excitador, la activación del receptor NMDA y de otros receptores a los que se fijan y un aflujo de ionos de sodio y, más particularmente, de calcio. Todo esto induce la producción de moléculas reactivas, como, por ejemplo, de radicales libres, e inicia la muerte celular programada (apoptosis). Se han realizado varios intentos para influir en esta cascada de glutamato tóxica. Todavía, hasta ahora, los ensayos han tenido éxito, posiblemente debido en parte al estrecho margen temporal en el que debe iniciarse el tratamiento, momento más allá del cual los daños pueden ser irreversibles. En la esclerosis múltiple, los tratamientos a base de antagonistas de los receptores de la alfa 4 integrina, situados en la superficie de los linfocitos, pueden parar la migración de las células dentro del cerebro y así, la formación de nuevas lesiones. Otro principio consiste en bloquear la interleukina-12 de la que se sabe que favorece la activación de los linfocitos-t inmunitarios. También hay trabajos en curso teniendo como objetivo el desarrollo del factor de crecimiento 2 de las células gliales y la estimulación de las células que elaboran la vaina medular de los nervios, lo que podría favorecer la regeneración nerviosa. En la depresión, los proyectos de investigación se esfuerzan en combinar los dos principios anti depresores, estimulando el sistema dopaminérgico en el cerebro. Se están explorando otras vías, incluyendo la estimulación de algunos receptores de la serotonina, la inhibición de la monoamino-oxidasa A y el desarrollo de antagonistas de la neurokina- 1, el receptor del péptido sustancia P que está implicado en el dolor y el humor. La química cerebral de la epilepsia es compleja y, a pesar de la importancia del acido

15 L A INICIATIVA SOBRE MEDIC AMENTOS INNOVADORES gamma- aminobutírico (GABA), un neurotransmisor inhibidor, en contener el abrasamiento nervioso espontaneo que podría, sin él, activar una cascada epiléptica, existen varios mecanismos de acción que se pueden explorar en relación a medicamentos anti epilépticos. Entre ellos, uno consiste en abrir los canales potásicos y así, en reforzar el GABA, aumentando su producción. Algunos inhibidores específicos de los receptores de los aminoácidos excitadores que estimulan las descargas nerviosas espontaneas, son igualmente interesantes. Un nuevo progreso significativo, el descubrimiento de otros tipos de With all medications, it will take several weeks before symptoms start to fade. Corteza frontal Striatum Hipotálamo Ventrículos Tronco cerebral Simplified cross section of the human brain GABA receptores - los GABA B y GABA C receptores -, implicados en la enfermedad, puede abrir vías de investigación que conduzcan a nuevos medicamentos. En la enfermedad de Parkinson, la investigación está explorando el papel de los antagonistas del receptor alfa2 adrenérgico, en su oposición a la discinesia inducida por la levo-dopa. Los investigadores trabajan igualmente sobre la utilización de los inhibidores del NMDA para parar las lesiones celulares neuronales características de la enfermedad. Otro enfoque consiste en inhibir selectivamente la vía de la proteína cinasa activada por el estrés e implicada en la muerte celular neuronal. Además, los antagonistas selectivos del receptor de la dopamina D1, así como los compuestos derivados de una serie de antagonistas de los receptores de la adenosina A2, están en curso de investigación, en la medida que la adenosina tiene una influencia importante sobre la actividad del núcleo lenticular del cerebro. Utilizar la terapia génica para luchar contra la enfermedad de Parkinson representa una perspectiva apasionante. En la esquizofrenia, la investigación demostró que los pacientes presentaban un índice anormalmente alto de receptores de dopamina D1, en la parte cortical frontal del cerebro y que este proceso está conectado a la disfunción de la memoria a corto plazo. Así, antagonistas específicos de los receptores D1 pueden constituir una vía de investigación interesante para categorías originales de medicamentos mejorados. Se está igualmente investigando otros productos que actúan como antagonistas de los receptores de la dopamina D3, del glutamato, de la neurokina-3 y de la 5HT2. Aunque las opciones terapéuticas relativas a la migraña sean ahora más abundantes, la comprensión de los mecanismos implicados en una crisis es todavía limitada. El óxido nítrico podría estar implicado en las crisis de migraña y productos que inhiben la liberación de óxido nítrico están actualmente en curso de estudio. Otros proyectos de investigación exploran la viabilidad de una profilaxis realizada por medio de un antagonista de los receptores de la glicina y podría existir una posibilidad con un antagonista selectivo del péptido ligado al gen de la calcitonina, un péptido vasoactivo que podría contribuir a la inflamación neurógena que se observa durante esta enfermedad. Tálamo Locus niger Corte transversal simplificado del cerebro humano 15

16 MEDICAMENTOS AL SERVICIO DE LA HUMANIDAD L A INVESTIGACIÓN DE HOY, LOS TR ATAMIENTOS DEL MAÑANA Las enfermedades inflamatorias 16 Las enfermedades inflamatorias La inflamación es la respuesta protectora del organismo a una lesión. Si esta respuesta no es controlada, puede acabar haciendo más daño que bien, y es lo que ocurre en las diferentes enfermedades inflamatorias. Las enfermedades inflamatorias crónicas representan la carga colectiva más pesada en términos de sufrimiento y de coste económico en el mundo desarrollado. Una persona de cada tres es afectada por ellas. Los rápidos progresos realizados en el conocimiento y en la medicina sobre enfermedades inflamatorias desembocaron en nuevos tratamientos y permitieron reducir el sufrimiento en millones de pacientes: pero queda mucho por hacer aún. Los primeros ejemplos de cambios en la evolución de las enfermedades inflamatorias empiezan a aparecer en la poliartritis reumatoide y en otras enfermedades inflamatorias. El asma La poliartritis reumatoide Las enfermedades Inflamatorias Crónicas del Intestino La psoriasis Es necesario identificar biomarcadores específicos de la progresión de la enfermedad inflamatoria y de los sustitutos para los resultados y la seguridad del tratamiento. Es necesario validar nuevos objetivos para los medicamentos utilizando programas de genómica para seguir algunos mecanismos, sin que esta relación sea conocida habitualmente. Es igualmente importante desarrollar mejores modelos de enfermedad in vitro, in vivo, e in silico. La poliartritis reumatoide es una enfermedad inflamatoria auto-inmune que afecta el revestimiento de las articulaciones y provoca dolor, hinchazón y una reducción de la movilidad en el paciente. Esta enfermedad aparece, con mayor frecuencia, entre 35 y 55 años. Además provoca una morbilidad y una carga económica significativas. Estudios cada vez más numerosos, realizados en pacientes, demostraron que la poliartritis reumatoide puede ser origen de una muerte prematura. El asma es una enfermedad crónica corriente de las vías respiratorias, caracterizada por una inflamación y una constricción de las vías respiratorias. El asma es reversible, es decir, con un tratamiento o bien espontáneamente. Aunque existen tratamientos eficaces disponibles, la demanda de medicamentos de mayor eficacia y más prácticos es notable. El termino enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC) cubre un grupo complejo de trastornos caracterizados por el desarrollo progresivo de una limitación del flujo de aire. En 2020, esta enfermedad representara la tercera causa de muerte en los países desarrollados. Aunque la EPOC y el asma sean los dos enfermedades pulmonares crónicas obstructivas, su proceso patológico subyacente es claramente diferente. La rinitis alérgica constituye, sin duda, la afección respiratoria cuya prevalencia es más alta en el mundo, afectando a unos 140 millones de personas. La relación estrecha que existe entre el asma y la rinitis alérgica ha conducido al concepto una vía respiratoria - una enfermedad. Este concepto considera estas dos enfermedades como un continuum inflamatorio afectando a una vía respiratoria común, más que como dos entidades patológicas distintas. Las enfermedades crónicas inflamatorias del intestino más prevalentes son la enfermedad de Crohn y la rectocolitis hemorrágica. La enfermedad de Crohn es una inflamación crónica de la pared intestinal que afecta habitualmente esta última en todo su grosor. Sobreviene en la porción más baja del intestino delgado y en el intestino grueso. En la rectocolitis hemorrágica, el intestino grueso se inflama y se ulcera, lo que provoca episodios de diarreas sangrientas, de calambres abdominales y de fiebre. La enfermedad puede empezar a cualquiera edad. Las causas de estas dos enfermedades inflamatorias del intestino siguen siendo desconocidas. Investigación y desarrollo en las enfermedades inflamatorias Varias vías se están investigando en la poliartritis reumatoide, que podrían impedir a las células potencialmente inflamatorias hablarse entre ellas. Incluyen antagonistas del receptor de la Interleukina-1 y de los anticuerpos monoclonales anti Interleukina-6.

17 L A INICIATIVA SOBRE MEDIC AMENTOS INNOVADORES Otros equipos de investigadores escogieron enfocar las moléculas de adhesión celulares que influyen sobre la infiltración por células inflamatorias del fino revestimiento que cubre la articulación (sinovium) y la cavidad sinovial. Varios productos están en curso de investigación: intentan ralentizar o parar la progresión de la última etapa destructora de la poliartritis reumatoide. Dentro de las nuevas vías actuales en el tratamiento del asma, tenemos, en primer lugar, la prevención de la acumulación de las células inmunitarias dentro de los pulmones, que se obtiene bloqueando la formación de sustancias señal o retrasando la reacción de las células a estas últimas. Otro enfoque intenta parar la contratación de células inflamatorias utilizando antagonistas de las integrinas. Las moléculas de integrinas se alojan en la superficie de las células inflamatorias y están implicadas en la adherencia de estas sobre las células epiteliales de las vías respiratorias. Otras pequeñas moléculas inflamatorias están implicadas en el asma crónica, dentro de las cuales se encuentran los leukotrienos y muchas citokinas. Las células inmunitarias vinculan receptores de la adenosina, y la adenosina puede activar una respuesta asmática en los sujetos sensibles. Equipos de investigadores trabajan también sobre el desarrollo de productos bloqueadores de la Interleukina-5 para tratar el asma severo y actuando como agentes salvando los esteroides. Además, los neuropéptidos son pequeñas moléculas que actúan como neurotransmisores. Se producen en el cerebro pero pueden ser libeados a nivel de las terminaciones nerviosas donde provocan una inflamación y la contracción de los músculos lisos, incluyendo los de las vías respiratorias. Se está estudiando la posibilidad que productos que bloquean los receptores de la neurokinina, puedan tener efectos beneficiosos en el asma. En la enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC), el leukotrieno B4, la interleukina- 8, el factor de necrosis tumoral alfa y otras citokinas son liberados durante la respuesta inflamatoria. En las enfermedades alérgicas, los procesos que llevan a la producción en exceso de las inmunoglobulinas E alergenoespecíficas y a la activación de las células activadoras son altamente complejas y heterogéneas. El desafío principal al cual se enfrentan las aproximaciones que intentan bloquear la inmunoglobulina E consiste en inhibir la actividad de los IgE sin inducir la degranulación de los mastocitos. Dentro de las nuevas estrategias cuyo objetivo es una vacunación inmunoterapeútica, hay métodos que modifican el reconocimiento de los alérgenos por el sistema inmunitario del paciente. Varias vías han sido ya exploradas en las enfermedades inflamatorias del intestino. Una de ellas consiste en bloquear el interferon gama en la enfermedad de Crohn. Además, ICAM1, una molécula glicoproteica de reconocimiento celular, implicada en la respuesta inflamatoria, es el objetivo de un inhibidor antisentido para el tratamiento de la rectocolitis hemorrágica activa. El gama PPAR, un receptor nuclear que presenta un gran interés en la investigación sobre la diabetes, puede inhibir las lesiones celulares asociadas con la activación inmunitaria y así constituir un target futuro en la enfermedad inflamatoria del intestino, igual como el factor de transmisión nuclear o factor KB. La investigación sugiere también que el factor de crecimiento epidérmico pueda ejercer un efecto beneficioso en la rectocolitis hemorrágica, facilitando la reparación de las células intestinales lesionadas. La vía del CD40, implicado a la vez en las respuestas anticuerpos y en el proceso de contacto de célula a célula esta también en curso de investigación 17

18 MEDICAMENTOS AL SERVICIO DE LA HUMANIDAD L A INVESTIGACIÓN DE HOY, LOS TR ATAMIENTOS DEL MAÑANA Las enfermedades metabólicas 18 Las enfermedades metabólicas Las enfermedades metabólicas hereditarias La obesidad La diabetes La gota La Agenda Estratégica de Investigación sobre las enfermedades metabólicas presenta propuestas que pretenden promover, en Europa, la investigación pre competitiva que va a estudiar nuevos tratamientos para la diabetes. La diabetes ha sido escogida entre varias enfermedades porque está asociada a muchas otras anomalías metabólicas como la obesidad, la hiperlipoproteinemia y los trastornos cardiovasculares. Además, la prevalencia de personas con una glucemia elevada aumenta de manera exponencial y se calcula que podría aumentar desde 150 millones de personas actualmente afectadas en el mundo, hasta 250 millones a lo largo de los 15 próximos años. El noventa por ciento de los pacientes tienen una diabetes de tipo 2, caracterizada por una secreción anormal de insulina y por una resistencia a la insulina. El diez por ciento restante sufre de diabetes de tipo 1 consecutiva a una pérdida de células beta y a una falta casi total de insulina. Recientemente, un aumento de la incidencia de la diabetes de tipo 2, asociada con un aumento de la obesidad, ha sido observada en grupos de sujetos jóvenes. Una mayoría de pacientes diabéticos, actualmente en tratamiento, desarrollará complicaciones micro-vasculares como neuropatías, nefropatías y retinopatías que acabaran lesionando los nervios periféricos, reduciendo la función renal y provocando une pérdida de la visión. La hiperlipoproteinemia, la arteriosclerosis y otras manifestaciones del síndrome metabólico provocan problemas como accidentes vasculares cerebrales, infarto del miocardio y un aumento de la mortalidad. Los tratamientos actualmente disponibles no son suficientemente eficaces para normalizar el metabolismo de la glucosa y de los lípidos y, así, impedir las complicaciones derivadas de estos procesos. Investigación y desarrollo en las enfermedades metabólicas. La diabetes y sus complicaciones no solo provocan sufrimiento en seres humanos sino que, además, representan una carga económica muy pesada para la sociedad. Los principales ejes de investigaciones que se van a abordar, en el marco de la prevención y del tratamiento del diabetes y de sus complicaciones, tienen relación con el metabolismo de la glucosa, el metabolismo de los lípidos, la obesidad y las enfermedades cardiovasculares. Pero, como ya existen otros programas dedicados a la dislipidemia, a la aterosclerosis y a la obesidad, esta propuesta de investigación se centró en la normalización del metabolismo de la glucosa. En la diabetes, la investigación continúa en medicamentos hipoglucémicos por vía oral. Así, pequeñas moléculas hipoglucémicas son estudiadas para verificar si mantienen los receptores insulínicos celulares en buen estado de funcionamiento, y algunas de estas nuevas sustancias están consideradas como beneficiosas para los lípidos sanguíneos. Además, productos capaces de aumentar la secreción de insulina, a partir de las células beta del páncreas, de reducir la perdida de células beta, incluso de aumentar la masa de células beta, suscitan un amplio interés. De otra parte, detectar un biomarcador para la masa de células beta en el hombre representaría un gran avance en la evaluación de los nuevos tratamientos que inducen la masa de células beta en pacientes diabéticos. Desarrollar medicamentos administrados por vía oral, como tratamiento de los estados pre-diabéticos, durante los cuales los individuos ya pierden una cierta parte de sus células beta, pero sin presentar síntomas mayores de la enfermedad, constituiría una nueva pista en la prevención del diabetes de tipo 2. Por otra parte, los productos capaces de bloquear la digestión de los hidratos de carbono están siendo estudiados también para determinar si podrían ser útiles en el estado pre-diabético llamado intolerancia a la glucosa. Otro enfoque consiste en desarrollar moléculas que aumentan la sensibilidad del organismo a la insulina. Por último, un eje de investigación fundamental es el dedicado al consumo de energía por el organismo. Otro enfoque interesante es dedicado al desarrollo de inhibidores administrados por vía

19 L A INICIATIVA SOBRE MEDIC AMENTOS INNOVADORES oral de una enzima que regula la oxidación de la glucosa. Otra investigación se focaliza en tratamientos experimentales que combinan una proteína que se encuentra encima de las células del páncreas con ácidos grasos, para acelerar la secreción de insulina. Muchos estudios están centrados igualmente en marcadores de riesgo para la diabetes de tipo 1. Además, otros esfuerzos se orientan en estudios de tratamientos bien tolerados que permiten modular el sistema inmunitario humano, con el fin de prevenir el desarrollo de la diabetes de tipo 1. Combinar la imunomodulación con productos que consolidan la masa de células beta pancreáticas permitiría realizar un gran avance en el tratamiento de la diabetes de tipo 1. Las complicaciones tardías de la diabetes constituyen una causa mayor de morbilidad y de mortalidad y los investigadores dedican esfuerzos considerables para desarrollar productos que podrían prevenir y controlarlas. Se sabe que los productos antihipertensores, como los inhibidores de la enzima de conversión y los bloqueadores del receptor de la angiotensina-2 son capaces de ralentizar las enfermedades asociadas al diabetes. Los investigadores están verificando igualmente si un tratamiento a base de productos de este tipo o de otros productos sería capaz de prevenir la retinopatía que se observa frecuentemente en la diabetes, en un estadio avanzado. Un dolor pertinaz provocado por lesiones nerviosas constituye una complicación delorosa añadida en la diabetes, en un estado avanzado y no responde siempre a los analgésicos convencionales. De este modo, los productos en desarrollo son prometedores y capaces de mejorar la carga creciente de la diabetes. Es evidente que, en la actualidad, la mejor manera para controlar la explosión demográfica esperada en la diabetes, pasa por un doble enfoque: la mejora del control metabólico y la reducción de los factores de riesgo como la hipertensión, la hiperlipoproteinemia y la obesidad. La hipertensión constituye un problema de salud tan importante en la diabetes que las investigaciones sobre los inhibidores de la producción o de la acción de la endotelina y de otros péptidos y enzimas que pueden ser implicados en la vasoconstricción forman parte de los nuevos principios en curso de pruebas. Un enfoque particular consiste en romper los puentes glucosa-proteína que se acumulan dentro de las arterias, con la edad. La investigación ha demostrado que este enfoque podría reducir significativamente la presión arterial y restaurar así la flexibilidad de las arterias. Las enfermedades infecciosas El SIDA Las infecciones bacterianas 19 Las enfermedades infecciosas La humanidad ya no puede permitirse el lujo de ser complaciente a la hora de dominar las enfermedades infecciosas, a pesar de las esperanzas suscitadas por la introducción de una amplia gama de antibióticos y de vacunas. En efecto, durante los 25 últimos anos, 35 nuevas enfermedades fueron descubiertas, incluyendo el SIDA, provocado por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH), la enfermedad de Von Creutzfeld-Jacob, las infecciones provocadas por el virus de Ébola y por el virus West Nile, el Síndrome Respiratorio Agudo Severo (SRAS) y las epidemias de gripe potencialmente pandemicas. La gripe Se cree que nuevas enfermedades infecciosas emergerán de forma más frecuente durante el siglo XXI. El crecimiento de la población global, las ciudades superpobladas, el aumento del número de viajes, la producción intensiva de alimentos, los cambios de modo de vida, la pobreza, el recalentamiento del planeta y la insuficiencia de medidas de salud pública representan algunas de las razones que pueden explicar este crecimiento. Además, la epidemia de SRAS representa la perfecta ilustración del hecho que las distancias geográficas ya no constituyen una barrera y que una enfermedad, nacida en cualquier parte del mundo puede transformarse en una amenaza global, en solo unos días. Mientras que progresos significativos en el control de muchas enfermedades infecciosas, como la poliomielitis, la difteria, la tos ferina, las paperas, el sarampión, la meningi- La hepatitis viral

20 MEDICAMENTOS AL SERVICIO DE LA HUMANIDAD L A INVESTIGACIÓN DE HOY, LOS TR ATAMIENTOS DEL MAÑANA tis a meningococos y la neumonía a neumococos o a haemophilus influenzae, han sido realizados en muchas regiones del mundo, un número importante de enfermedades desconocidas antesaparecieron, incluyendo la gripe aviaria, las bacterias antibioresistentes y las amenazas del bioterrorismo. Además, la población de países en vías de desarrollo se enfrenta a la enorme carga de las enfermedades infecciosas y parasitarias como el SIDA, el paludismo, la tuberculosis, la leishmaniosis visceral, etc Europa ha sido en primer plano de todas las iniciativas destinado a desarrollar nuevos medicamentos para las enfermedades tropicales. 20 Antigéno HLA Espiculas de glicoproteína Membrana viral Proteína ribonucléica Virus de la inmunodeficiencia humana (VIH), Glicoproteína transmembrana Investigación y desarrollo en las enfermedades infecciosas Estructura interna de glicoproteína ARN Capa lipídica Envoltura del núcleo Transcriptasa reversa Las enfermedades infecciosas pueden ser dominadas de muchas maneras gracias, por ejemplo, a los medicamentos antibacterianos o antivirales o gracias a las vacunas. Existen, además, algunas enfermedades en donde la inmunoterapia y los biomédicamentos, como los anticuerpos monoclonales y las inmunoglobulinas desempeñan un papel crítico. Se admite, generalmente, que, de estar disponible, la vacunación constituye el modo más eficaz para controlar una enfermedad infecciosa y tratar el problema de la multiresistencia. Nunca, en la práctica, se indicó una resistencia a las vacunas. Las vacunas, que han estado desdeñadas, durante varios decenios, están, actualmente, recuperando en popularidad, gracias a las nuevas tecnologías. Los dos últimos decenios han conocido un crecimiento considerable del número de medicamentos antivirales. La presión ejercida por la necesidad de contener la pandemia del SIDA, asociada a una mejor comprensión de los mecanismos celulares del ciclo de vida del virus, fueron el motor de este movimiento que ha permitido identificar nuevas dianas para intervenciones terapéuticas, incluyendo las enzimas virales necesarias a la replicación del genoma viral y las moléculas necesarias al virus para penetrar al interior de las células huéspedes, o para abandonarlas. La edad de oro de los medicamentos antibacterianos, que empezó después de la Segunda Guerra Mundial y que contribuyó al control de numerosas enfermedades infecciosas, se está acabando ahora. Su uso muy extendido ha creado el problema de la resistencia a los antibióticos. Las nuevas tecnologías que han sido ampliamente utilizadas para buscar nuevos medicamentos antivirales, vacunas y test de diagnostico, no han permitido desarrollar nuevos medicamentos antibacterianos activos contra las cepas resistentes, a pesar de las enormes inversiones de la industria farmacéutica. El diagnóstico de las enfermedades infecciosas es esencial para la prevención, el tratamiento y el desarrollo de medicamentos y es necesario para todas las aplicaciones. En conclusión, las vacunas, los productos antivirales, los antibióticos y los productos de diagnostico son todos importantes para luchar contra las enfermedades infecciosas. Pero, los sectores que claramente se quedan en la cola son el de los antibióticos y de la resistencia a los antibióticos y el de los productos de diagnósticos adaptados en hospitales. En el área de la infección por VIH, los productos que favorecen o que estimulan la respuesta inmunitaria siguen suscitando interés. Es el caso, por ejemplo, de la citokina interleukina-10, y de la interleukina-2. El objetivo final es la eliminación del virus. Los investigadores están intentando desarrollar vacunas protectoras o vacunas terapéuticas. Las vacunas de tipo ADN desnudo pueden ser interesantes. No serian capaces de prevenir la infección, pero parecen capaces de ralentizar su avance, estimulando la producción de linfocitos T, que eliminan específicamente el VIH. Hoy día, las vacunas terapéuticas parecen más prometedoras que las vacunas preventivas, pero se puede esperar que los próximos