BIOFARMACEUTICA. Dr. CARLOS BUSTAMANTE ROJAS Químico y Médico Farmacoepidemiólogo Profesor Titular de Farmacología Clínica Universidad de La Sabana

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1 BIOFARMACEUTICA Dr. CARLOS BUSTAMANTE ROJAS Químico y Médico Farmacoepidemiólogo Profesor Titular de Farmacología Clínica Universidad de La Sabana Dosis UNICA por vía extravascular Concepto de CONCENTRACION PLASMATICA Recordando el modelo de Ariens & Simonis, podemos analizar lo que ocurre con la concentración del fármaco en el compartimento plasmático (figura 1); dada la forma como simultáneamente aparece fármaco en el plasma a través del proceso de absorción, pero también desaparece de él a través de los procesos de distribución, metabolismo y eliminación, la concentración plasmática real es la resultante de la suma algebraica de esos 4 procesos simultáneos. Figura 2. Perfil de vs. t para un fármaco administrado por una vía extravascular (VO, IM, SC, etc.) t Distribución Dosis UNICA por vía intravascular Dosis PLASMA Excreción t Metabolismo Figura 1. Representación de los procesos farmacocinéticos y la aparición de una concentración plasmática (). Si representamos en un gráfico la variación de concentración plasmática () a lo largo del tiempo, obtenemos las llamadas curvas de concentración plasmática vs. tiempo ( vs t); dichas curvas tienen un perfil característico que nos permite diferenciar a simple vista si se trata de una administración por una vía que requiere absorción (extravascular) como por ejemplo la vía oral (VO), intramuscular (IM), subcutánea (SC) etc, o si corresponde a una administración por vía intravascular (intravenosa IV, intraarterial IA) que no requiere absorción. (figuras 2 y 3) PARÁMETROS BIOFARMACÉUTICOS Del perfil de vs t cuando se administra una dosis única de un medicamento, podemos definir los siguientes parámetros biofarmacéuticos, que son una expresión de la cantidad y calidad de los excipientes y de la tecnología empleada en la fabricación del medicamento. (figura 4) 8 Figura 3. Perfil de vs. t para un fármaco administrado por vía intravascular (IV) Cmax Es la máxima que se puede lograr tras la administración de una dosis única de un medicamento. Tmax Es el tiempo necesario para alcanzar la Cmax. La forma o perfil de la gráfica y por lo tanto los valores de Cmax y Tmax, son una medida de la velocidad de desintegración, disgregación y disolución (para un mismo fármaco y dejando constantes todos los demás parámetros); por ejemplo, las formas líquidas para administración oral (elíxires, jarabes) como no requieren desintegrarse, disgregarse ni disolverse porque ya vienen disueltas, presentan perfiles de vs t en donde la fase inicial de ascenso de las es muy empinada y presentan valores de Cmax altos y de Tmax muy bajos; el significado que esto tiene en el uso clínico hace muy útiles estas formas farmacéuticas cuando se requiera un efecto farmacológico rápido e intenso (por ejemplo: analgesia, sedación en un paciente agitado) Indudablemente que la vía que produce un efecto más rápido e intenso es la IV ya que el fármaco se administra disuelto y 1

2 Cmax tmax ABC Figura 4. Representación gráfica de los Parámetros Biofarmacéuticos además es la única vía que no requiere absorción, pues el medicamento se coloca directamente en el compartimento plasmático; esto significa que el Cmax que se logra con una determinada dosis de un fármaco administrado por esta vía, es la mas alta de todas las que se pudieran lograr por todas las demás vías con la misma dosis del fármaco y además es una característica que el valor de Tmax es siempre igual a cero cuando se utiliza la vía IV (por eso es la más útil para atender las urgencias). AREA BAJO LA CURVA (ABC) Es el área que se encuentra bajo la curva de vs t entre t = 0 y t = infinito; es una medida de la cantidad absorbida es decir, es una medida de la biodisponibilidad (ver más adelante) La velocidad con que se hace la absorción determina los valores de Cmax y tmax, y depende de la velocidad de liberación del fármaco desde su forma farmacéutica (desintegración y disolución), de su solubilidad en el medio acuoso y de su liposolubilidad que le va a permitir atravesar las membranas biológicas (membranas celulares) de los tejidos que separan el tubo digestivo de los capilares y vasos sanguíneos. OTRAS DEFINICIONES IMPORTANTES Para poder desarrollar los conceptos de Biodisponibilidad y de Intercambiabilidad de medicamentos, es preciso entrar a definir otros términos importantes: Medicamento INNOVADOR Es aquel que recibe primero la autorización para su comercialización sobre la base de la documentación relativa a la eficacia, inocuidad y calidad. (OMS, serie de informes técnicos 863: 134); cuando los medicamentos han estado en el mercado durante muchos años, tal vez no sea posible identificar el producto farmacéutico innovador. En Colombia según lo define la Resolución 1400 del Ministerio de Salud del 24 de agosto de 2001, el medicamento innovador es el producto farmacéuticamente registrado por una casa farmacéutica, reconocida internacionalmente como promotora de la investigación completa de su desarrollo, desde su síntesis química hasta la utilización clínica. Luego de un proceso bastante largo y costoso (véase el fascículo No. 3: cómo nace un nuevo medicamento? ) si la autoridad sanitaria lo considera pertinente, concede a la industria que investigó y desarrolló el nuevo fármaco el Registro Sanitario; con ello, autoriza la comercialización del producto y le concede la categoría de innovador (llamado original por algunos), identificándolo además con dos nombres: La Denominación Común Internacional (DCI) o Nombre Genérico (que no es lo mismo que Medicamento Genérico, como se verá más adelante) y el Nombre de Marca o Nombre Comercial, que es un nombre escogido libremente por el laboratorio innovador. Además, como una contraprestación al esfuerzo hecho por dicho laboratorio farmacéutico en la investigación y desarrollo del nuevo fármaco, la sociedad le concede a través de la ley de Patentes, un determinado tiempo para que disfrute con carácter de exclusividad de la explotación comercial del nuevo medicamento. Una vez vence el período de patente, cualquier otro laboratorio puede fabricar y vender el mismo fármaco o principio activo, sin necesidad de repetir los largos y costosos estudios que fueron necesarios para poder conseguir el registro sanitario, puesto que ya se conocen todas (o casi todas) las propiedades farmacodinámicas y farmacocinéticas, seguridad y efectividad del producto; por tanto, empiezan a aparecer en el mercado los llamados medicamentos Genéricos (llamados copias por algunos, nombre que no es oficial ni aceptado por las Farmacopeas) con unos costos de producción mucho más económicos y por tanto más accesibles a la población general; el único compromiso que tienen que cumplir éstos medicamentos es el de demostrar una calidad similar a la del medicamento innovador, para poderlo sustituir desde el punto de vista terapéutico. Equivalentes FARMACÉUTICOS Dos productos son equivalentes farmacéuticos si contienen la misma cantidad de la misma sustancia o sustancias activas en la misma forma farmacéutica y si está previsto que se administren por la misma vía. (OMS, serie de informes técnicos 863: 133) Por ejemplo, dos tabletas producidas por fabricantes diferentes, que contengan cada una 500 mg de acetaminofen, son equivalentes farmacéuticos siempre y cuando ambas estén diseñadas para ser administradas por vía oral, como es lo usual; sin embargo, una tableta que contiene 10 mg de loratadina, no es equivalente farmacéutico de un jarabe que contiene 10 mg de loratadina / 10 ml, aunque ambos estén diseñados para ser utilizados por la misma vía, ya que poseen diferentes formas farmacéuticas. Alternativas FARMACÉUTICAS Dos medicamentos son alternativas farmacéuticas si contienen la misma sustancia o principio terapéuticamente activo, pero en forma de diferente derivado (sal, éster o complejos) o diferentes formas de dosificación y potencias dentro de una línea de producto de un mismo fabricante. (Resolución 1400 de 2001). 2

3 Son ejemplos de alternativas farmacéuticas: una tableta que contiene 500 mg de estearato de eritromicina con una tableta que contiene 600 mg de etil-succinato de eritromicina; una gragea de ibuprofeno x 800 mg con una tableta de ibuprofeno x 200 mg. Equivalentes TERAPÉUTICOS Dos productos farmacéuticos son equivalentes terapéuticos si son equivalentes desde el punto de vista farmacéutico y después de la administración a la misma dosis sus efectos respecto a eficacia y seguridad, son esencialmente los mismos, según se determina por estudios adecuados (de bioequivalencia, farmacodinámicos, clínicos o in vitro). (OMS, serie de informes técnicos 863: 134) Le corresponde a la autoridad reguladora de cada país, definir el listado de los medicamentos a los que se les exigirán las pruebas anteriormente descritas para declararlos equivalentes terapéuticos, en función de sus propiedades de seguridad y eficacia. En sentido estricto, la equivalencia terapéutica se debería demostrar haciendo un ensayo clínico de fase IV, en el cual el grupo de estudio debe estar conformado por los pacientes que reciban el medicamento genérico y el grupo control por los pacientes que recibirán el medicamento innovador, siguiendo toda la metodología del ensayo clínico (asignación aleatoria de tratamientos, medidas de enmascaramiento, cálculo del tamaño de la muestra, seguimiento estricto durante un tiempo razonable, etc, tal como se describió en el fascículo 3.) Por lo complejo, demorado y costoso que resulta hacer un ensayo clínico de éstas características, la mayoría de las autoridades reguladoras exigen solo la realización de pruebas de Bioequivalencia como criterio de aceptabilidad para declarar equivalencia terapéutica. El hecho de que dos medicamentos sean equivalentes farmacéuticos, no garantiza que sus efectos (tanto deseables como indeseables) sean los mismos, es decir que sean equivalentes terapéuticos, pues como lo describe la propia OMS, la equivalencia farmacéutica no implica necesariamente equivalencia terapéutica, ya que las diferencias en los excipientes o el proceso de fabricación pueden dar por resultado diferencias en el modo de actuar del producto. (OMS, serie de informes técnicos 863: 133), opinión que es respaldada por la Agencia Europea para la evaluación de productos medicinales (EMEA), cuando en sus últimas guías sobre estudios de Biodisponibilidad y Bioequivalencia dice: la equivalencia farmacéutica no necesariamente implica bioequivalencia, ya que diferencias en los excipientes o en el proceso de manufacturación pueden llevar a una disolución y/o absorción más rápida o más lenta. (EMEA, Note for guidance on the investigation of Bioavailability and Bioequivalence. London,2001.pag. 3) Se suele atribuir los efectos (tanto benéficos como adversos) de los medicamentos, exclusivamente al fármaco o principio activo, olvidando que los medicamentos poseen excipientes, sustancias que confieren estabilidad y favorecen la vehiculización del principio activo y que no siempre son absolutamente inocuas, como se demostró en 1968, cuando se presentó en Australia una gran cantidad de casos de toxicidad por fenitoina, resultado de haber cambiado un excipiente en las cápsulas de fenitoina sódica, utilizando lactosa en lugar de sulfato de calcio, lo que aumentó considerablemente la biodisponibilidad de la forma farmacéutica; el problema se habría evitado con la realización de un ensayo de bioequivalencia de la nueva formulación, comparada con la antigua. (Zapater P, Horga JF. Bioequivalencia y genéricos. Los estudios de Bioequivalencia. Rev Neurol 2000; 30(2): ) Lo anterior nos ilustra que la bioequivalencia no solamente debe demostrarse entre productos genéricos y de referencia (innovadores), sino que también es necesario demostrar bioequivalencia cuando se producen cambios en la fabricación y/o manipulación de la formulación de referencia; hoy en día los laboratorios fabricantes deben demostrar el cumplimiento de las normas de buenas prácticas de manufactura (BPM), a través de las cuales el fabricante garantiza que tanto sus materias primas como sus procesos de fabricación conservan siempre el mismo nivel de calidad. Medicamentos GENÉRICOS (productos farmacéuticos de fuentes múltiples) Son equivalentes farmacéuticos que pueden o no ser equivalentes desde el punto de vista terapéutico. Los productos farmacéuticos de fuentes múltiples que sean equivalentes terapéuticos, se consideran intercambiables. (OMS, serie de informes técnicos 863: 134) En ésta definición, la OMS deja abierta la posibilidad de que un genérico no sea equivalente terapéutico con el innovador, pero aclara cual es la condición que debe cumplir para considerarlo intercambiable. BIODISPONIBILIDAD El concepto de Biodisponibilidad ha ido cobrando importancia en las últimas décadas, tras haberse demostrado en innumerables trabajos que formas farmacéuticas sólidas de administración oral (tabletas, cápsulas, etc) si bien son equivalentes desde el punto de vista de cantidad del fármaco o principio activo, no lo son desde el punto de vista de los efectos clínicos producidos. Tanto la FDA como la EMEA definen Biodisponibilidad como la cantidad y velocidad con que un fármaco o principio activo es absorbido desde un medicamento y se vuelve disponible en el sitio de acción ;; ésta definición se refiere entonces a la cantidad y velocidad con que un fármaco alcanza la circulación sistémica después de su administración por una vía que requiera absorción. Por lo tanto, la biodisponibilidad es una medida de la absorción de un fármaco y depende de los mismos factores que ésta: del sitio de administración y de las propiedades del medicamento, calidad y cantidad de los excipientes, calidad de la materia prima, tecnología empleada en la fabricación, etc. (ver el fascículo anterior); como el ABC es una medida de la cantidad absorbida, también vale decir que es una medida de la biodisponibilidad. La Biodisponibilidad así definida da una idea de un proceso, pero no tiene mucho significado desde el punto de vista clínico; para que lo adquiera, se debe tomar un punto de referencia para poder establecer una comparación, resultando así las dos clases de biodisponibilidad que existen: BIODISPONIBILIDAD ABSOLUTA (o SISTEMICA) Mide el grado o porcentaje de un fármaco absorbido por una vía extravascular, comparado con la misma dosis del fármaco administrado por la vía IV: Biodisponibilidad Absoluta = (ABC) ev / (ABC) iv 3

4 Como ya se anotó, la vía IV es la que ofrece un máximo valor para el ABC para una misma dosis de fármaco y por tanto los valores de BD absoluta siempre serán menores o iguales al 100% (fracción de dosis absorbida, F 1) Existen fármacos como por ejemplo el propranolol o el risedronato que tienen una BD absoluta muy baja, del orden de menos del 5% y que sin embargo se utilizan en la práctica clínica por vía oral; ésta bajísima BD absoluta es consecuencia de alguna propiedad exclusiva de cada uno de esos fármacos y es como una huella digital que identifica su comportamiento: no podemos pretender modificar dicha propiedad, pero esto no tiene ninguna importancia desde el punto de vista clínico, ya que la industria farmacéutica, a sabiendas que esos fármacos tienen una BD absoluta tan baja, pues simplemente coloca en las formas farmacéuticas la cantidad (dosis) del fármaco que sea útil para lograr un determinado efecto farmacológico. Si el propranolol tuviera una BD absoluta del 100%, muy probablemente su presentación comercial sería en tabletas de 1 mg y no de 80 mg como se comercializa en todo el mundo. Por tanto, ninguna autoridad sanitaria les podría exigir a los fabricantes de un fármaco de éste estilo, que fabricara tabletas con una BD absoluta mayor que lo que le permiten sus propiedades fisicoquímicas y farmacocinéticas; tampoco tendría mucha lógica el que se le solicitara un estudio de BD absoluta a una forma farmacéutica destinada a ser administrada por vía IV, ya que por definición, ésta será siempre del 100%. Otros fármacos, al contrario, tienen una excelente BD absoluta debido a sus características fisicoquímicas y para ellos la concentración de sus formas farmacéuticas para administración oral es muy similar a la de sus formas farmacéuticas para vía IV (ejemplo: metoclopramida, comprimidos x 10 mg, ampollas x 10 mg / 2 ml) BIODISPONIBILIDAD RELATIVA (o COMPARATIVA) Compara el ABC de un medicamento administrado por una vía extravascular y el ABC de la misma dosis de fármaco administrada en un medicamento que se considerará estándar de referencia y que se administra por una vía diferente a la vía intravascular. (Resolución 1400 de 2001); generalmente el medicamento que se utiliza como referencia es el innovador, mientras que el medicamento de ensayo es un medicamento genérico proveniente de fuentes múltiples: Biodisponibilidad Relativa = (ABC test) ev / (ABC referencia) ev El concepto de BD relativa tiene una importancia clínica muy grande, ya que se debe tener en cuenta para poder aceptar la intercambiabilidad entre dos equivalentes farmacéuticos (ver más adelante) BIOEQUIVALENCIA La Bioequivalencia es definida por la FDA como la ausencia de diferencias significativas en la velocidad y extensión a la cual el principio activo en equivalentes farmacéuticos o alternativas farmacéuticas se hace disponible en el sitio de acción cuando se administran a la misma dosis molar bajo condiciones similares en un estudio debidamente diseñado. (FDA, Guidance for Industry. Oct 2000, pag 4) Un estudio de bioequivalencia es un estudio de biodisponibilidad comparativa entre dos equivalentes farmacéuticos, de los cuales el producto de ensayo es generalmente un medicamento genérico (producto farmacéutico de fuentes múltiples, según la OMS) y el producto de referencia es el medicamento innovador; cualquier diferencia que se encuentre en los valores de Cmax, Tmax y ABC (Biodisponibilidad), será atribuible a diferencias en la velocidad y magnitud de la liberación del fármaco desde su forma farmacéutica y por lo tanto a diferencias en la calidad y cantidad de las materias primas y en la tecnología empleada en la fabricación de los dos medicamentos. Tanto las autoridades reguladoras norteamericanas (FDA y Farmacopea americana USP) como europeas (EMEA), exigen que las medidas de biodisponibilidad para declarar bioequivalencia, esto es, el ABC y el Cmax del producto genérico, se encuentren entre el 80 y el 125% de los del innovador; este margen de tolerabilidad permitido, compensa los distintos factores de variabilidad que se pueden presentar tanto en el estudio de bioequivalencia (variabilidad entre sujetos, variabilidad del método analítico), como en la uniformidad de contenido aceptada para las formas farmacéuticas. La metodología acerca del...estudio debidamente diseñado, junto con otros aspectos normativos y metodológicos de los estudios de biodisponibilidad y bioequivalencia, serán tratados en el próximo fascículo de ésta serie. Según la OMS, Dos productos farmacéuticos son bioequivalentes si son equivalentes desde el punto de vista farmacéutico y su biodisponibilidad (tasa y grado de disponibilidad), después de su administración en la misma dosis molar, es semejante a tal punto que cabe prever que sus efectos serán esencialmente los mismos. (OMS, serie de informes técnicos 863: 133) Como se puede observar en la anterior definición, la OMS limita el concepto de bioequivalencia solo a los equivalentes farmacéuticos, a diferencia de la FDA y de la EMEA, que también aceptan la aplicación del concepto a las alternativas farmacéuticas; en Colombia, la definición de bioequivalencia dada en la Resolución 1400, al igual que la de OMS, limita la aplicabilidad del concepto solo a medicamentos que sean equivalentes farmacéuticos. INTERCAMBIABILIDAD DE MEDICAMENTOS (sustitución genérica de la prescripción) La intercambiabilidad o sustitución genérica de medicamentos, es una práctica permitida en todo el mundo, consistente en el cambio al momento de la dispensación, de un medicamento innovador prescrito por el médico tratante de un paciente, por un producto genérico o producto farmacéutico de fuentes múltiples que sea equivalente terapéutico de aquel. La política de medicamentos genéricos tiene mas de 30 años, ha sido impulsada por la OMS y es una política muy sana, con un gran sentido social, pues por el hecho ya explicado de no tener que repetir los estudios preclínicos y clínicos que demuestren la seguridad y eficacia del principio activo, los fabricantes de genéricos pueden ofrecer a la sociedad los mismos medicamentos a precios mucho más económicos, garantizando así la accesibilidad a los medicamentos por parte de las clases menos favorecidas y de los países mas pobres. 4

5 Sin embargo, es una obligación de las autoridades sanitarias de cada país el velar porque la calidad de los medicamentos genéricos sea comparable con la de los innovadores y asegurarle a la sociedad que los efectos esperados con el uso de los medicamentos genéricos serán los mismos que los evidenciados con el empleo del medicamento innovador, con el fin de lograr una intercambiabilidad segura de los medicamentos. Como ya se explicó, el hecho de ser equivalentes farmacéuticos, no garantiza que dos medicamentos sean equivalentes terapéuticos, pues diferencias en los excipientes, en la materia prima, o en la técnica empleada en la fabricación, pueden modificar de una manera sustancial la biodisponibilidad y los efectos clínicos del medicamento sustituto. En los siguientes párrafos se ilustrará cómo se puede modificar la respuesta clínica al hacer la sustitución genérica de medicamentos: Al seleccionar un determinado esquema terapéutico, tanto en regímenes de dosis única como de dosis múltiples, el médico prescriptor busca que los niveles plasmáticos del fármaco caigan lo mas pronto y se mantengan por el mayor tiempo posible dentro de la ventana terapéutica, esto es, dentro de los valores comprendidos entre la concentración efectiva mínima y la concentración tóxica mínima, con el fin de garantizar que el paciente presenta el efecto terapéutico, sin estar expuesto a fenómenos de toxicidad.(figuras 5 y 6). Figura 6. Ventana terapéutica en un esquema de dosis múltiples utilizando el medicamento innovador o un genérico del 100% de biodisponibilidad comparativa VENTANA TERAPÉUTICA Concentración Tóxica mínima Concentración Efectiva mínima Figura 5. Ventana terapéutica en un esquema de dosis única Valores de concentración plasmática inferiores a la concentración efectiva mínima no permiten lograr el efecto terapéutico buscado (analgesia, disminución de la TA, diuresis, broncodilatación, cese de las convulsiones, etc.), mientras que valores superiores a la concentración tóxica mínima hacen que el paciente presente efectos tóxicos propios del fármaco. Un paciente que se encuentre bajo tratamiento en esquema de dosis múltiples con el medicamento innovador (biodisponibilidad relativa del 100%) como el que se muestra en la figura 6, se encuentra dentro del ideal de presentar efectos terapéuticos, sin presentar fenómenos de toxicidad; supongamos ahora que luego de tomar la última dosis mostrada en el gráfico, se cambia la administración a un medicamento genérico (producto farmacéutico de fuentes múltiples). Hay tres opciones en relación con la bioequivalencia: la primera, que el genérico (medicamento sustituto) sea bioequivalente con el innovador (medicamento sustituído); la segunda y tercera, que sin ser bioequivalente, tenga una biodisponibilidad comparativa menor/mayor que aquel. En el primer caso (es bioequivalente), se espera que los niveles plasmáticos continúen dentro de la ventana terapéutica mientras no se modifique el esquema de dosificación, presentándose los mismos efectos clínicos tanto deseables como indeseables; en éste caso, el medicamento genérico es equivalente terapéutico con el medicamento innovador y la intercambiabilidad o sustitución genérica se habrá hecho de una manera correcta. El problema fundamental en la clínica se encuentra cuando el medicamento sustituto (genérico) no ha demostrado bioequivalencia con el medicamento sustituido (innovador), bien sea porque no se ha hecho ningún estudio, o porque estudios realizados han demostrado la bioinequivalencia. 5

6 Figura 7. Esquema de dosis múltiples con un genérico del 80% de biodisponibilidad comparativa Figura 8. Esquema de dosis múltiples con un genérico del 70% de biodisponibilidad comparativa Si la biodisponibilidad comparativa del genérico es menor que la del innovador, por ejemplo del 80% (límite inferior de lo que se acepta como bioequivalentes) o del 70%, la curva de niveles plasmáticos se modifica según lo ilustrado en las figuras 7 y 8. En éstas gráficas se muestra como en distintos momentos del día, el paciente se encuentra descubierto de tratamiento, ya que los valores de son inferiores a la concentración efectiva mínima no presentándose el efecto terapéutico buscado y es cuando el paciente puede presentar dolor (en el caso del empleo de un analgésico), hipertensión arterial, retención de líquidos, broncoconstricción, convulsiones, etc. Al contrario, si la biodisponibilidad comparativa del medicamento genérico es mayor que la del innovador, en lo que se denomina suprabiodisponibilidad, por ejemplo del 120% (valor que se encuentra dentro del límite aceptado como bioequivalencia) o del 130%, la curva de niveles plasmáticos se modifica según lo ilustrado en las figuras 9 y 10 y el paciente podrá presentar momentos en los que los valores de son mayores que la concentración tóxica mínima, pudiendo presentar efectos de toxicidad (que pueden ser desde muy leves como náuseas o disgeusia, hasta muy graves como convulsiones, arritmias cardíacas, hipotensión severa, trastornos hidroelectrolíticos graves, etc.) Por definición, una nueva formulación cuya biodisponibilidad está por fuera del intervalo de aceptación cuando se compara con un producto farmacéutico existente, no es intercambiable. En conclusión, para poder hacer una intercambiabilidad segura de medicamentos y poder aceptar la sustitución genérica, el médico prescriptor debe exigir que los productos sustitutos (genéricos) hayan demostrado equivalencia terapéutica con el medicamento sustituido (innovador), bien sea a través de estudios clínicos (muy largos, costosos y difíciles de realizar) o a través de estudios de Bioequivalencia (mucho mas cortos, relativamente más económicos y sencillos) Solo de ésta manera estaremos practicando una intercambiabilidad ética, segura y efectiva de los medicamentos y esperaremos resultados clínicos similares; lo demás, es irresponsable y muy peligroso. 6

7 Figura 9. Esquema de dosis múltiples con un genérico del 120% de biodisponibilidad comparativa Figura 10. Esquema de dosis múltiples con un genérico del 130% de biodisponibilidad comparativa BIBLIOGRAFIA 1. U.S. Department of Health and Human Services. Food and Drug Administration, FDA. Guidance for Industry. Bioavailability and Bioequivalence Studies for Orally Administered Drug Products General Considerations. October The European Agency for the Evaluation of Medicinal Products, EMEA. Committee for Proprietary Medicinal Products (CPMP). Note for guidance on the investigation of Bioavailability and Bioequivalence. London, 26 July Ministerio de Salud de la República de Colombia. Resolución numero de 2001 (agosto 24). 4. Comité de expertos de la OMS en especificaciones para las preparaciones farmacéuticas. Serie de Informes Técnicos No º informe. Ginebra, sin fecha. 5. Administración Nacional de Medicamentos, Alimentos y Tecnología Médica, ANMAT. Boletin 39: Biodisponibilidad. Buenos Aires, Zapater P, Horga JF. Bioequivalencia y genéricos. Los estudios de Bioequivalencia. I. Una aproximación a sus bases teóricas, diseño y realización. Rev Neurol 1999; 29(12): Zapater P, Horga JF. Bioequivalencia y genéricos. Los estudios de Bioequivalencia. II. Situaciones especiales. Rev Neurol 2000; 30(2): Murphy JE. Generic substitution and optimal patient care. Arch Intern Med 1999; 159: