LA INFLAMACIÓN COMO FACTOR CAUSAL EMERGENTE DE LA ENFERMEDAD CARDIOVASCULAR TANIA FERNÁNDEZ MORA

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1 LA INFLAMACIÓN COMO FACTOR CAUSAL EMERGENTE DE LA ENFERMEDAD CARDIOVASCULAR TANIA FERNÁNDEZ MORA PONTIFICA UNIVERSIDAD JAVERIANA FACULTAD DE CIENCIAS BÁSICAS POSGRADO ESPECIALIZACIÓN EN LABORATORIO DE INMUNOLOGÍA CLÍNICA BOGOTÁ D.C

2 LA INFLAMACIÓN COMO FACTOR CAUSAL EMERGENTE DE LA ENFERMEDAD CARDIOVASCULAR TANIA FERNÁNDEZ MORA MONOGRAFÍA Presentado como requisito parcial para optar por el título de Especialista en Laboratorio de Inmunología Clínica Directora: Dra. Diana Patiño Cuervo, MSc. PONTIFICIA UNIVERSIDAD JAVERIANA FACULTAD DE CIENCIAS BÁSICAS POSGRADO ESPECIALIZACIÓN DE LABORATORIO DE INMUNOLOGÍA CLÍNICA BOGOTÁ D.C

3 Los criterios expuestos, las opiniones expresadas y conclusiones anotadas con de responsabilidad del autor y no comprometen en nada a la Pontificia Universidad Javeriana (Artículo 9.18 del reglamento de trabajos de grado y de investigación. Agosto de 1989) 3

4 LA INFLAMACIÓN COMO FACTOR CAUSAL EMERGENTE DE LA ENFERMEDAD CARDIOVASCULAR TANIA FERNÁNDEZ MORA Dra. Diana Patiño Cuervo., MSc. Directora de Monografía Visto Bueno: Dra. Diana Patiño Cuervo., MSc. Coordinadora de Especialización Laboratorio de Inmunología Clínica 4

5 DESCRIPCIÓN DEL PROBLEMA El término arterioesclerosis proviene del griego athere que significa gachas de avena, y hace referencia a la consistencia blanda del centro de la paca de ateroma constituida principalmente por lípidos; y del término sclerosis que significa endurecimiento. (Stanner, 2005) La arterioesclerosis se define como una enfermedad progresiva caracterizada por la acumulación de lípidos y elementos fibrosos a lo largo de las arterias, y es considerada como la mayor contribuyente de enfermedad cardiovascular. (Libby, 2002) Los lípidos de la placa arterioesclerótica son principalmente colesterol proveniente de lipoproteínas de baja densidad (LDL), las cuales sufren modificaciones químicas y son fagocitadas por macrófagos, formando células espumosas; denominadas así por el aspecto nuevo de estas células. La acumulación de las células espumosas en la pared arterial se denomina estría grasa y es el primer estado visible del proceso de la arterioesclerosis y reversible en más del 40% de los casos. Alrededor de este núcleo lipídico, se realiza la proliferación de células musculares lisas, encargadas de elaborar una matriz de tejido conectivo alrededor de la lesión, denominada capa fibrosa. Aunque este proceso se considera reparativo, conlleva a una disminución del lumen vascular, así como a una disminución en la elasticidad de la pared arterial. Algunas de estas placas de ateroma pueden tornarse inestables y liberar parte de su contenido al lumen vascular. Cuando esta inestabilización y la lesión del endotelio ocurren, se activan los procesos de coagulación y se produce la formación de un trombo. (Stanner, 2005) El concepto en cuanto a la etiología de la arterioesclerosis ha ido evolucionando con el paso del tiempo. Originalmente se consideraban los lípidos, específicamente LDL, como el factor principal y desencadenante de la 5

6 enfermedad arterioesclerótica y tanto los macrófagos como las células musculares lisas eran consideradas secundarias en el desarrollo de la lesión. El resto de células implicadas en la respuesta inmune no eran consideradas dentro de la génesis de la lesión. (Becker, 2001) En los últimos 15 años, ha surgido una nueva teoría inmunológica en cuanto a la patogénesis de la arterioesclerosis. Los estudios recientes indican un papel clave de los mecanismos inflamatorios en el desarrollo de la enfermedad. Esta hipótesis surgió debido al hallazgo de que los primeros tipos celulares encontrados en los sitios con predisposición a la formación de ateromas eran células linfoides, seguidas por macrófagos y células musculares lisas, y no células espumosas como originalmente se pensaba. (Wick, 2004) De acuerdo con diferentes investigaciones, se ha determinado que la arterioesclerosis es una enfermedad inflamatoria en donde los mecanismos inmunes interaccionan con los factores de riesgo metabólicos para iniciar, propagar y activar las lesiones en la red arterial. (Hansson, 2005) Es ahora evidente que las células inmunes dominan los estados iniciales de las lesiones arterioescleróticas, sus mecanismos efectores aceleran a su vez la progresión de las lesiones y la activación de la inflamación puede inducir síndromes agudos coronarios. (Hansson, 2005) 6

7 JUSTIFICACIÓN El proceso de la arterioesclerosis se encuentra involucrado en la patogénesis de muchas enfermedades. De manera clásica se asocia este proceso con el desarrollo de la enfermedad coronaria. Sin embargo; resulta evidente que el proceso de la arterioesclerosis se encuentra involucrado también en patologías no cardiacas como enfermedad cerebrovascular y la enfermedad vascular periférica (que involucra las extremidades inferiores principalmente). (Stanner, 2005) Dentro de la enfermedad coronaria se incluyen patologías específicas agudas y crónicas. Dentro de las agudas, el principal representante es el infarto al miocardio, producido por una isquemia en el músculo cardiaco luego de la oclusión de las arterias coronarias, ya sea por la placa de ateroma producida en si a nivel local o por trombos originados luego de la inestabilidad de las lesiones arterioescleróticas. Dentro de las patologías crónicas se encuentran la angina, caracterizada por dificultad al respirar y dolor torácico como producto de la disminución del lumen vascular, y arritmias cardiacas que pueden surgir como consecuencia de un daño isquémico previo. (Stanner, 2005) De acuerdo con reportes de la Organización Mundial de la Salud en el año 2001, la enfermedad cardiovascular es la principal causa de muerte alrededor del mundo, con un promedio de 18 millones de muertes por año (33% del total); aunque las tasas de mortalidad varían considerablemente entre los países. (Stanner, 2005) Anteriormente se consideraba la enfermedad coronaria como un problema de salud pública únicamente en países desarrollados, mientras que en países en vías de desarrollo esta enfermedad no representaba un problema evidente. Sin embargo, a mediados de los años 90, la enfermedad cardiovascular se convirtió en una de las principales causas de muerte tanto en los países desarrollados 7

8 como en vías de desarrollo, siendo actualmente un problema de salud pública para ambos. (Stanner, 2005) Se espera que la enfermedad cardiovascular sea la principal causa de muerte a nivel global por al menos durante los próximos 15 años, debido al rápido incremento en la prevalencia en los países en vías de desarrollo y en el oriente europeo, así como el aumento de la obesidad y enfermedades metabólicas relacionadas como la diabetes mellitus en el mundo occidental. (Hansson, 2005) La enfermedad cardiovascular no es únicamente importante en términos de mortalidad, sino que también constituye la primera causa de enfermedad de tipo discapacitante alrededor del mundo, lo que se traduce en un costo económico muy elevado. (Stanner, 2005) La significancia clínica de la arterioesclerosis y la relación de este proceso con enfermedades incapacitantes, así como la morbi-mortalidad producida como consecuencia de este proceso; obliga a la población perteneciente al área de la salud a revisar y entender la enfermedad cardiovascular, con el fin de considerar nuevas estrategias en el campo de diagnóstico temprano, con el objetivo de revertir las lesiones arterioescleróticas iniciales; así como el desarrollo de nuevos mecanismos de prevención y tratamiento. 8

9 OBJETIVOS OBJETIVO GENERAL Describir el papel de la inflamación como factor causal emergente de la enfermedad cardiovascular. OBJETIVOS ESPECÍFICOS Estudiar la función de componentes celulares inmunes que participan en el desarrollo de la enfermedad cardiovascular. Estudiar la función de componentes humorales inmunes que participan en el desarrollo de la enfermedad cardiovascular. Estudiar la relevancia de los fenómenos de autoinmunidad contra las proteínas de choque térmico en relación con el desarrollo de la enfermedad cardiovascular. Determinar las nuevas perspectivas diagnósticas y terapéuticas de la enfermedad cardiovascular. 9

10 CONTENIDO pág 1. LÍPIDOS COMO FACTOR DE RIESGO CARDIOVASCULAR METABOLISMO DE LOS LÍPIDOS Biosíntesis del colesterol Triglicéridos Transporte de los lípidos ENFERMEDAD CARDIOVASCULAR ANATOMÍA E HISTOLOGÍA GENERAL DEL SISTEMA CIRCULATORIO DEFINICIONES DE LAS PRINCIPALES ENFERMEDADES VASCULARES Enfermedad cardiovascular Enfermedad coronaria Enfermedad cerebrovascular Enfermedad vascular periférica 31 10

11 2.3. PAPEL DE LOS LÍPIDOS EN LA FORMACIÓN DE ATEROMAS FACTORES DE RIESGO CLÁSICOS FACTORES DE RIESGO EMERGENTES Homocisteína Factores lipídicos diferentes de LDL: Lipoproteína(a) Factores derivados del tejido adiposo Leptina Adiponectina Síndrome metabólico DESARROLLO DE LA ARTERIOESCLEROSIS INFLAMACIÓN COMO FACTOR CAUSAL EMERGENTE EN EL DESARROLLO DE LA ENFERMEDAD CARDIOVASCULAR COMPONENTES CELULARES Macrófagos Linfocitos T Mastocitos 52 11

12 Células Natural Killer Células dendríticas Neutrófilos Linfocitos B Plaquetas COMPONENTES HUMORALES Citocinas Factores de crecimiento Interleucinas Otras citocinas Quimiocinas Factores del complemento OTRAS MOLÉCULAS Moléculas de adhesión Proteínas de choque térmico 90 12

13 Proteína C Reactiva PERSPECTIVAS DIAGNÓSTICAS Y TERAPÉUTICAS DE LA ARTERIOESCLEROSIS PERSPECTIVAS DIAGNÓSTICAS Determinación de PCR ultrasensible Determinación de fibrinógeno Determinación de la proteína sérica amiloide A Recuento de leucocitos y monocitos en sangre periférica Determinación de citocinas Determinación de moléculas de adhesión Determinación de CD40 ligando Determinación de LDL oxidada PERSPECTIVAS TERAPÉUTICAS Administración de gammaglobulina intravenosa Inmunización con LDL modificadas Administración de linfocitos T reguladores

14 Otras estrategias terapéuticas 119 CONCLUSIONES 121 REFERENCIAS

15 LISTA DE TABLAS pág Tabla 1. Propiedades de las principales clases de lipoproteínas plasmáticas 23 Tabla 2. Apolipoproteínas presentes en las lipoproteínas plasmáticas humanas 24 Tabla 3. Relación entre enfermedad cardiovascular y lípidos 34 Tabla 4. Factores de riesgo clásicos de enfermedad cardiovascular 35 Tabla 5. Factores de riesgo emergentes de enfermedad cardiovascular 36 Tabla 6. Criterios diagnósticos del síndrome metabólico 40 Tabla 7. Componentes proinflamatorios de los macrófagos 47 15

16 LISTA DE FIGURAS pág Figura 1. Estructura del corazón 26 Figura 2. Vascularización del corazón 27 Figura 3. Estructura histológica de las capas arteriales 29 16

17 1. LÍPIDOS COMO FACTOR DE RIESGO CARDIOVASCULAR METABOLISMO DE LOS LÍPIDOS Los lípidos participan en una gran cantidad de funciones celulares. Constituyen la principal forma de almacenamiento de energía en la mayoría de los organismos y el principal constituyente de las membranas celulares. Además, existen una serie de lípidos especializados que constituyen diferentes funciones a saber: pigmentos (retinal), cofactores (vitamina K), detergentes (sales biliares), transportadores (dolicolos), hormonas (derivados de la vitamina D y hormonas sexuales), mensajeros intracelulares y extracelulares (eicosanoides y derivados del fosfatidilinositol) y como anclaje de proteínas de membrana. De acuerdo a las funciones que cumplen los lípidos en el organismo, la habilidad para sintetizarlos es esencial para todos los organismos. (Lehninger, 1993) Biosíntesis de Colesterol El colesterol es una molécula esencial en muchas especies animales incluyendo el ser humano. No es requerida dentro de la dieta debido a que es sintetizado en el hígado mediante precursores como el acetato. (Lehninger, 1993) El colesterol es sintetizado a partir del acetil-coa y se produce a través de una serie de pasos. El primer paso en la síntesis del colesterol involucra la formación de un intermediario denominado mevalonato a partir del acetato. En este paso, ocurre la condensación de dos moléculas de acetil-coa catalizada por una enzima denominada tiolasa para formar acetoacetil-coa, el cual se 17

18 condensa nuevamente con una tercera molécula de acetil-coa para formar el compuesto β-hidroxi-β-metilglutaril-coa (HMG-CoA), catalizado por la enzima HMG-CoA sintetasa. Posteriormente, ocurre la reducción del HMG-CoA a mevalonato por acción de la enzima HMG-CoA reductasa. (Lehninger, 1993) El próximo paso en la síntesis del colesterol es la conversión del mevalonato en dos isoprenos activados. Posteriormente, ocurre la condensación de seis unidades de isoprenos activos para formar escualeno. (Lehninger, 1993) El último paso en la síntesis del colesterol, es la conversión del escualeno en un núcleo esteroide de cuatro anillos. Por acción de la escualeno monooxidasa, se añade un oxígeno a la cadena de escualeno para formar un epóxido. Posteriormente, la estructura lineal pasa a ser una estructura cíclica resultando en la formación de lanosterol que contiene los cuatro anillos característicos del núcleo esteroide. El lanosterol es finalmente convertido en colesterol por una serie de aproximadamente 20 reacciones que incluye la migración de grupos metilo y la remoción de otros. (Lehninger, 1993) La mayoría de la síntesis del colesterol en vertebrados se lleva a cabo en el hígado. Una pequeña fracción de éste es incorporado en las membranas del hepatocito, pero la mayoría es exportado en una de tres formas: Colesterol biliar, ácidos biliares o ésteres de colesterol. Los ésteres de colesterol son formados en el hígado a través de la acción de la enzima acil-coa colesterol acil transferasa (ACAT). Esta enzima cataliza la transferencia de un ácido graso de la coenzima A a un grupo hidroxilo del colesterol; de manera que el colesterol se transforma en una estructura más hidrofóbica. (Lehninger, 1993) Triglicéridos Los lípidos más simples que son sintetizados a partir de ácidos grasos son los triacilgliceroles, también llamados triglicéridos. Se encuentran compuestos por 18

19 tres ácidos grasos unidos en enlaces tipo éster con un glicerol. Son moléculas hidrofóbicas, no polares e insolubles en agua. (Lehninger, 1993) En mamíferos, el principal sitio de acumulación de triacilgliceroles es el citoplasma de adipocitos. En estas células, los triacilgliceroles se unen para formar una serie de glóbulos grandes que ocupan la mayoría del volumen celular. Los adipocitos son células especializadas para la síntesis y almacenamiento de triacilgliceroles, así como de su movilización mediante su degradación en ácidos grasos, que son transportados hacia otros tejidos por medio del torrente sanguíneo para la disposición de energía. (Berg, 2002) La mayoría de los lípidos son ingeridos en la forma de triacilglicerol, pero para que se produzca la absorción de éstos a través del epitelio intestinal, es necesaria su degradación. (Berg, 2002) En el lumen intestinal, los triacilgliceroles son incorporados en micelas formadas con ayuda de las sales biliares. Las sales biliares son moléculas anfipáticas sintetizadas en el hígado a partir del colesterol y secretadas por la vesícula biliar. La incorporación de los lípidos en micelas, orienta las regiones hidrofóbicas hacia el interior de la estructura y los enlaces tipo éster (regiones hidrofílicas) hacia la superficie de las mismas, de manera que hace a los enlaces más susceptibles a la digestión por parte de las enzimas pancreáticas (lipasas) presentes en la solución acuosa. (Berg, 2002) Las lipasas son enzimas que catalizan la hidrólisis de los triacilgliceroles para la formación de tres ácidos grasos y un monoacilglicerol. Estos productos de digestión son transportados a través de las micelas hacia el epitelio intestinal, en donde se produce la absorción a través de la membrana plasmática. Posteriormente, los triacilgliceroles son resintetizados en las células de la mucosa intestinal a partir de los ácidos grasos y el monoacilglicerol (Berg, 2002) 19

20 Transporte de los lípidos Debido a que los lípidos son fundamentales para los tejidos, es necesario un transporte adecuado de los mismos a partir del hígado en donde es sintetizado el colesterol, o partir del intestino en donde ocurre la absorción de los triacilgliceroles. Debido a que el colesterol, ésteres de colesterol y triacilgliceroles son insolubles en agua, deben ser transportados a través del plasma hacia los tejidos en forma de lipoproteínas plasmáticas, que constituyen complejos macromoleculares formados por transportadores proteicos denominados apolipoproteínas con varias combinaciones de fosfolípidos, colesterol, ésteres de colesterol y triglicéridos. (Lehninger, 1993) La combinación de apolipoproteínas con lípidos forman diferentes clases de lipoproteínas, que constituyen complejos esféricos con un núcleo hidrofóbico interno, constituido por los lípidos y una serie de aminoácidos en la superficie hidrofílica. Diferentes combinaciones de lípidos y proteínas producen partículas con diferentes densidades, que van desde lipoproteínas de muy baja densidad (VLDL) hasta de alta densidad (HDL). Cada una de las lipoproteínas presenta una función específica, determinada por la composición lipídica y el contenido apolipoproteíco. (Lehninger, 1993) En cuanto al transporte de triacilgliceroles a partir de las células de la mucosa intestinal, éstos son empacados en las lipoproteínas transportadoras denominadas quilomicrones. Los quilomicrones se encuentran formados y transportan principalmente triacilgliceroles, aunque también cumplen la función de transportar vitaminas liposolubles y colesterol provenientes de la dieta. (Berg, 2002) Los quilomicrones son las más grandes y las menos densas de las lipoproteínas, con un gran contenido de triglicéridos. Las apolipoproteínas de los quilomicrones incluyen ApoB-48, ApoE y ApoC-II. Los quilomicrones son 20

21 sintetizados en el retículo endoplásmico de células epiteliales del intestino delgado, de donde son transportadas por el sistema linfático e ingresan al torrente sanguíneo a través de la vena subclavia. La ApoC-II tiene la capacidad de activar la enzima lipoprotein lipasa presente en los capilares de los tejidos adiposos, corazón, músculo esquelético y tejido mamario. (Lehninger, 1993) La lipoprotein lipasa es una enzima capaz de catalizar la hidrólisis de los triacilgliceroles en tres ácidos grasos y un monoacilglicerol, de manera que permite la liberación de estos lípidos hacia los tejidos. Posteriormente, son resintetizados dentro de la célula para su almacenamiento. (Berg, 2002) Los remanentes de quilomicrones contienen muy pocos triglicéridos, pero todavía contienen colesterol, ApoE y ApoB-48; y son transportados a través del torrente sanguíneo hacia el hígado, en donde son degradados por lisosomas y sus constituyentes son reciclados. (Lehninger, 1993) Cuando la dieta presenta un exceso de ácidos grasos, estos son convertidos en triacilgliceroles en el hígado y empacados en lipoproteínas de muy baja densidad (VLDL). Estas lipoproteínas contienen además algo de colesterol y de ésteres de colesterol, así como las apolipoproteínas ApoB-100, ApoC-I, ApoC-II, ApoC-III y ApoE. Estas lipoproteínas son transportadas desde el hígado a través del torrente sanguíneo hasta músculo y tejido adiposo, en donde se produce la activación de la lipoprotein lipasa por parte de la ApoC-II y se liberan los ácidos grasos. Los adipocitos toman estos ácidos grasos y resintetizan triacilgliceroles que son almacenados a nivel intracelular. Por el contrario, la mayoría de las células musculares oxidan estos ácidos grasos a manera de suministro de energía. La mayoría de los remanentes de VLDL son removidos de la circulación por los hepatocitos a través de receptores y son degradados, al igual que los quilomicrones por lisosomas hepáticos. (Lehninger, 1993) 21

22 La pérdida de triacilgliceroles de las lipoproteínas VLDL, convierte a algunas de ellas en lipoproteínas de baja densidad (LDL), que son muy ricas en colesterol y en sus ésteres y contienen ApoB-100 como la principal apolipoproteína. Estas lipoproteínas tienen la capacidad de transportar el colesterol hacia los tejidos periféricos mediante el reconocimiento mediado por los receptores específicos de la ApoB-100 lo que desencadena la endocitosis. El colesterol que ingresa a la célula por esta vía es incorporado en las membranas celulares o puede ser esterificado por la enzima ACAT para su almacenamiento intracelular. (Lehninger, 1993) Además de éstas LDL, existen otras LDL más pequeñas y densas que las LDL tradicionales. La formación de estas partículas es compleja, y auque existe una predisposición genética para su síntesis, aún no se encuentra claro cuáles son los genes responsables. Factores ambientales, son también determinantes para su generación, siendo la concentración plasmática de triglicéridos, el principal determinante. (Stanner, 2005) Estudios in vitro, han demostrado que la formación de las LDL pequeñasdensas, es producto de un intercambio secuencial entre las LDL y las lipoproteínas ricas en triglicéridos. Los ésteres de colesterol de las LDL son intercambiados por triglicéridos de las VLDL mediante la proteína de transferencia de ésteres de colesterol (CETP). Los triglicéridos recién introducidos en la LDL, son hidrolizados por una lipasa hepática y el volumen de la lipoproteína se reduce. La formación de LDL pequeñas-densas se encuentra limitado por la disponibilidad de lipoproteínas ricas en triglicéridos. (Stanner, 2005) El otro grupo importante de lipoproteínas son las de alta densidad (HDL), que son partículas pequeñas, muy ricas en apolipoproteínas, pero con relativamente poca cantidad de colesterol y ésteres de colesterol. Las HDL contienen ApoC-I, ApoC-II, otras apolipoproteínas y enzimas como la lecitin 22

23 colesterol acil transferasa (LCTA), la cuál cataliza la formación de ésteres de colesterol a partir de la lecitina (fosfatidilcolina) y colesterol. Esta enzima se encuentra presente en la superficie de las HDL recién formadas con forma discoide. La enzima LCTA convierte el colesterol y la fosfatidilcolina, de remanentes de quilomicrones y de VLDL, en ésteres de colesterol que transforman las HDL en lipoproteínas maduras con forma esférica. Esas partículas de HDL, ahora ricas en ésteres de colesterol, regresan hacia el hígado. (Lehninger, 1993) En mamíferos, la síntesis del colesterol se encuentra regulada por la concentración del colesterol intracelular y por hormonas como el glucagón y la insulina. Cuando hay un exceso de colesterol intracelular, se produce una reducción en la síntesis del colesterol a nivel hepático. El paso limitante de la síntesis del colesterol, es la conversión de HMG-CoA a mevalonato por la enzima HMG-CoA reductasa, la cual se encuentra hormonalmente regulada. El glucagón estimula la fosforilación de la enzima, en cuyo caso es inactiva y la insulina promueve la desfosforilación y la enzima es activada. Adicionalmente, elevados niveles de colesterol intracelular, disminuyen la velocidad de formación de la enzima HMG-CoA reductasa, y activan la enzima ACAT, de manera que se aumenta la esterificación del colesterol para su almacenamiento. Finalmente, elevados niveles de colesterol intracelular provocan una reducción de la producción de los receptores de LDL, de manera que ocurre una disminución de la toma del colesterol del torrente sanguíneo por parte de los tejidos. (Lehninger, 1993) 23

24 Tabla 1. Propiedades de las principales clases de lipoproteínas plasmáticas humanas (Lehninger, 1993) Lipoproteína Densidad Composición (%) Proteína Fosfolípidos Colesterol Ésteres de Triglicélibre colesterol Ridos Quilomicrón < VLDL LDL HDL Tabla 2. Apolipoproteínas presentes en lipoproteínas plasmáticas humanas (Lehninger, 1993) Apolipoproteína Asociación con lipoproteínas Función ApoA-I HDL Activa LCTA ApoA-II HDL? ApoA-IV Quilomicrón, HDL? ApoB-48 Quimomicrón? ApoB-100 VLDL, LDL Unión con el receptor de LDL en los tejidos ApoC-I VLDL, HDL? ApoC-II Quilomicrón, VLDL, HDL Activa lipoproteín lipasa ApoC-III Quiomicrón, VLDL, HDL Inhibe lipoproteín lipasa ApoD HDL? ApoE Quilomicrón, VLDL, HDL Facilita remoción de Remanentes de quilomicrón y de VLDL 24

25 2. ENFERMEDAD CARDIOVASCULAR 2.1. ANATOMÍA E HISTOLOGÍA GENERAL DEL SISTEMA CIRCULATORIO El aparato circulatorio se compone esencialmente de un órgano central para impulsar la sangre (el corazón) y un conjunto de conductos de estructura y propiedades diferentes: las arterias, las venas, los vasos capilares y los vasos linfáticos. (Latarjet, 1997) Todas estas estructuras intervienen en el transporte de la sangre y la linfa desde los tejidos del organismo y hacia éstos. Entre los componentes de estos líquidos hay células, sustancias nutritivas, productos de desecho, hormonas y anticuerpos. (Ross, 2005) El corazón está compuesto por dos mitades diferenciadas, un corazón izquierdo y un corazón derecho. En cada una de estas mitades se encuentran dos cavidades: una aurícula y un ventrículo. El corazón derecho e izquierdo se encuentran separados uno del otro por un tabique (septo), y cada aurícula y ventrículo se comunican por un orificio (ostio) provisto de válvulas (valvas), que aseguran que en cada corazón la circulación sanguínea sea en un sentido único. (Latarjet, 1997) La sangre circula hacia los diferentes órganos y tejidos del organismo a partir del ventrículo izquierdo. Al contraerse, se impulsa la sangre arterial a la aorta y a partir de esta se reparte al resto del cuerpo, excepto a los pulmones. (Latarjet, 1997) 25

26 Figura 1. Estructura del corazón El músculo cardíaco recibe sangre por medio de su propio aparato vascular; a esto se le denomina circulación coronaria. La aorta, que constituye el principal conducto de suministro de sangre al organismo, se ramifica en dos vasos sanguíneos coronarios principales, las arterias coronarias. La arteria coronaria derecha suministra sangre principalmente al lado derecho del corazón, que es más pequeño puesto que bombea sangre únicamente a los pulmones. La arteria coronaria izquierda se ramifica a su vez en la arteria descendente anterior izquierda y la arteria circunfleja, y éstas suministran sangre al lado izquierdo del corazón. (Latarjet, 1997) 26

27 Figura 2. Vascularización del corazón Los vasos sanguíneos se encuentran organizados de modo que la sangre impulsada por el corazón alcance con rapidez la red vascular de luz estrecha y paredes delgadas formadas por los capilares dentro de los tejidos de cada parte del cuerpo. En los capilares ocurre un intercambio bidireccional de líquido entre la sangre y los demás tejidos. El líquido llamado filtrado sanguíneo, que lleva oxígeno y metabolitos, atraviesa la pared capilar. En los tejidos estas moléculas son intercambiadas por dióxido de carbono y productos de desecho. (Ross, 2005) Las arterias son los vasos encargados de distribuir la sangre del corazón hacia todo el organismo, y llevan la sangre hasta los capilares. Las arterias más pequeñas, llamadas arteriolas, están asociadas funcionalmente con redes de capilares hacia las cuales conducen la sangre. Las arteriolas regulan la cantidad de sangre que ingresa en estas redes capilares. En conjunto, las arteriolas, la red capilar asociada y las vénulas poscapilares forman una unidad 27

28 funcional conocida como lecho microcirculatorio o microvasuclar. Las venas, que comienzan con la vénula poscapilar, recogen la sangre del lecho microvascular y la retornan al corazón. (Ross, 2005) Los capilares, son los pequeños vasos en donde se produce el intercambio entre la sangre y los tejidos, ya sea en sentido sangre-tejido para la distribución de componentes nutricionales y oxígeno a los últimos, o en sentido tejido-sangre básicamente para la eliminación de productos de desecho y dióxido de carbono. El resultado de estos intercambios es la transformación de la sangre arterial, rica en oxígeno (O 2 ), en sangre venosa cargada de dióxido de carbono (CO 2 ). (Latarjet, 1997) Las paredes de las arterias y las venas se encuentran compuestas por tres capas llamadas túnicas. Las tres capas a partir del lúmen son: Túnica íntima: Es la capa más interna de la pared del vaso. Consiste de tres componentes: Una capa simple denominada endotelio, formada de células epiteliales planas o escamosas (células endoteliales); un segundo componente denominado lámina basal de las células endoteliales y una última capa subendotelial compuesta por tejido conjuntivo laxo. En este tejido conjuntivo en ocasiones se encuentran células musculares lisas. La capa subendotelial de las arterias y las arteriolas contiene una lámina de material elástico que recibe el nombre de membrana elástica interna. (Ross, 2005) Túnica media: Consiste primariamente en estratos circunferenciales de células musculares lisas, con cantidades variables de elastina, fibras reticulares y proteoglicanos. En las arterias esta capa es relativamente gruesa y se extiende hasta la membrana elástica externa. (Ross, 2005) Túnica adventicia: Es la capa de tejido conjuntivo más externa. Está compuesta principalmente por tejido colágeno de disposición longitudinal y unas pocas fibras elásticas. Estos elementos de tejido conjuntivo se mezclan gradualmente con el tejido conjuntivo laxo que rodea los vasos. Su espesor tiene un espectro muy amplio, puede ser relativamente delgada como en la 28

29 mayor parte del sistema arterial o bastante gruesa como en las vénulas y venas, donde es el componente principal. (Ross, 2005) Figura 3. Estructura histológica de las capas arteriales LIBBY, P Inflammation and Atherosclerosis. Nature 420: Desde el punto de vista histológico, los diversos tipos de arterias y venas se distinguen unos de otros por el espesor de la pared vascular y las diferencias en cuanto a la composición de las túnicas. (Ross, 2005) Las arterias se clasifican en tres tipos según su tamaño y las características de la túnica media: Las arterias grandes o elásticas (aorta, arteria pulmonar, carótidas subclavas e ilíacas), las arterias medianas musculares (la mayoría), las arterias pequeñas y arteriolas. (Ross, 2005) 2.2. DEFINICIONES DE LAS PRINCIPALES ENFERMEDADES VASCULARES Enfermedad cardiovascular 29

30 La enfermedad cardiovascular se define como el conjunto de enfermedades de las arterias que suministran el flujo sanguíneo ya sea al músculo cardíaco (enfermedad coronaria), al cerebro (enfermedad cerebrovascular y enfermedad carótida arterial) y a las extremidades, principalmente las piernas (enfermedad vascular periférica). (Stanner, 2005) Enfermedad coronaria La enfermedad coronaria se define como una condición en la cual ocurre un engrosamiento de las paredes de las arterias encargadas de la irrigación del músculo cardíaco (arterias coronarias). Este engrosamiento es causado por el desarrollo de lesiones en las paredes arteriales y el proceso se conoce con el nombre de arterioesclerosis, mientras que la lesión en sí se denomina placa de ateroma. (Stanner, 2005) Dentro de la enfermedad coronaria, las lesiones arterioescleróticas pueden restringir el abastecimiento sanguíneo al músculo cardíaco y manifestarse en el paciente por dolor torácico (angina), y dificultad al respirar. (Stanner, 2005) Las muertes súbitas cardíacas en su mayoría se deben a un infarto del miocardio o a una arritmia cardíaca. Las arritmias cardíacas son situaciones en donde la tasa cardíaca se vuelve irregular (o muy rápida o muy lenta). Las arritmias pueden deberse a diferentes causas, pero son más comunes y más frecuentemente fatales las que ocurren en corazones previamente dañados por isquemias o por causas de disfunciones cardíacas. Por lo que la arterioesclerosis puede influir indirectamente en el desarrollo de una arritmia cardíaca. (Stanner, 2005) Enfermedad cerebrovascular La enfermedad cerebrovascular involucra la interrupción del suministro sanguíneo a alguna parte del cerebro y puede resultar en un accidente cerebrovascular o un ataque isquémico transitorio. Existen dos tipos de 30

31 accidentes cerebrovasculares. El más común en los países occidentales es el isquémico, en donde ocurre un bloqueo en el suministro sanguíneo a nivel del cerebro. La pérdida de éste suministro conlleva a un daño irreversible en el tejido cerebral. La causa más común del bloqueo es el tromboembolismo, en donde un trombo formado en cualquier parte de la vasculatura se desprende y ocluye las arterias cerebrales. Una disminución del lúmen de las arterias intracerebrales producto de placas arterioescleróticas aumenta significativamente el riesgo de desarrollar la enfermedad, no sólo porque al disminuir la luz del vaso hay una disminución del suministro sanguíneo, sino también porque se puede producir una formación local del trombo y obstruir por completo la arteria. En este caso, la etiología es muy similar la de la enfermedad coronaria (Stanner, 2005) El otro tipo principal de accidente cerebrovascular es producido por una ruptura de los vasos sanguíneos cerebrales, y es denominado accidente cerebrovascular hemorrágico. El principal factor de riesgo para éste es la hipertensión, pero la etiología es diferente de la arterioesclerosis. (Stanner, 2005) Enfermedad vascular periférica La enfermedad vascular periférica, involucra la generación de placas arterioescleróticas en el resto de arterias del organismo. La formación de la lesión provoca una disminución en la luz arterial y por lo tanto, una disminución en el suministro sanguíneo hacia los tejidos periféricos. Una de las formas más comúnes es el engrosamiento de las paredes arteriales de las extremidades inferiores. El resultado de este engrosamiento resulta en dolor al hacer ejercicio y en los casos más severos, se produce necrosis de éstos tejidos por lo que se requiere amputación. (Stanner, 2005) 31

32 2. 3. PAPEL DE LOS LÍPIDOS EN LA FORMACIÓN DE ATEROMAS El papel de los lípidos como factor de riesgo en el desarrollo de la arterioesclerosis, ha atraído mucha atención desde los inicios del estudio de la enfermedad cardiovascular. (Stanner, 2005) No todos los componentes lipídicos del organismo se relacionan con la predisposición del desarrollo de la enfermedad cardiovascular, aunque existen componentes lipídicos que se consideran factores de riesgo clásicos para desarrollo de la arterioesclerosis. (Stanner, 2005) Tanto en la arterioesclerosis humana como experimental, la hipercolesterolemia es el principal factor desencadenante del desarrollo de lesiones vasculares. (Getz, 2005) Existen una gran variedad de factores que determinan si las partículas lipoproteicas que contienen colesterol presentan propiedades aterogénicas. Entre estos factores se encuentran el tamaño de la lipoproteína, sus características físico químicas y su composición. (Stanner, 2005) El tamaño de la partícula determina la facilidad con que éstas pueden penetrar el endotelio vascular. Las partículas pequeñas presentan una mayor facilidad de penetrar la pared arterial y depositarse allí en comparación con partículas más grandes. (Stanner, 2005) La unión de las lipoproteínas a la matriz subendotelial es también dependiente del tamaño, en donde las partículas más pequeñas presentan una unión de mayor avidez a los proteoglicanos. (Anber, 1997) En cuanto a la composición de las lipoproteínas, la presencia de las diferentes apolipoproteínas influye en las propiedades aterogénicas de las lipoproteínas. La Apolipoproteína B (ApoB) parece ser crucial en el desarrollo de la arterioesclerosis. Las lipoproteínas que no presentan ApoB son no 32

33 aterogénicas. Adicionalmente, la ApoB presenta múltiples dominios de unión a los proteoglicanos por que propicia la retención de la lipoproteína en la matriz subendotelial. (Stanner, 2005) Finalmente, características fisicoquímicas como la resistencia de las lipoproteínas frente a la oxidación, parecen ser muy importantes en la reducción de la modificación de las partículas lipoproteicas. (Stanner, 2005) Los componentes de naturaleza lipídica que se consideran factores de riesgo clásicos son niveles plasmáticos elevados de LDL y colesterol total, bajos niveles plasmáticos de HDL y valores plasmáticos aumentados de triglicéridos. (Stanner, 2005) El aumento del colesterol sérico, es principalmente debido a las LDL y remanentes de VLDL. Se considera que un aumento en los niveles plasmáticos de LDL resulta en una mayor predisposición a sufrir modificaciones químicas de éstas. Las lipoproteínas retenidas en la pared vascular por componentes de la matriz celular, específicamente proteoglicanos, son especialmente susceptibles a la oxidación y representan el mayor agente iniciador para la formación de la lesión arterioesclerótica. La oxidación de las lipoproteínas retenidas puede ser una función de las especies reactivas del oxígeno producidas por las células del infiltrado inflamatorio, o por la acción de enzimas como las lipooxigenasas producidas por los macrófagos del infiltrado. (Getz, 2005) Existe evidencia estadísticamente significativa que indica que un descenso en los niveles séricos de LDL, sobre todo si estos se encuentran por debajo de 100 mg/dl, disminuyen considerablemente el riesgo de la morbilidad y mortalidad por enfermedad cardiovascular. (Jones, 2004) 33

34 Adicionalmente, las partículas LDL pequeñas-densas, parecen ser de particular importancia en la aterogénesis. La retención en el plasma de estas partículas se debe, por lo menos en parte, al hecho de que son pequeñas y además porque presentan una disminución en la afinidad por el receptor de las LDL convencionales, por lo que aumenta la probabilidad de modificaciones químicas en este tipo de patículas. Existen estudios de casos y controles que evidencian fuertes asociaciones entre los valores de LDL pequeñas-densas y el desarrollo de arterioesclerosis. (Stanner, 2005) Los motivos de las lipoproteínas oxidadas, tienen la capacidad de desencadenar una serie de señales a células involucradas en el proceso de la arterioesclerosis. Dentro de los resultados producidos por estas señales, se encuentra el aumento de las moléculas de adhesión en las células endoteliales, que permite el reclutamiento de las células inmunes; así como el hecho de ser factores quimioatractantes para monocitos. (Getz, 2005) Tabla 3. Relación entre enfermedad cardiovascular y lípidos. (Stanner, 2004) Factor Efecto Hipertrigliceridemia post-prandial Activación endotelial Coagulación Remanentes de lipoproteínas Activación endotelial LDL pequeñas-densas Activación endotelial HDL Transporte del colesterol al hígado Ácidos grasos no esterificados Activación endotelial Lipoproteína(a) Homeostasis 34

35 2.4. FACTORES DE RIESGO CLÁSICOS Tabla 4. Factores de riesgo clásicos de la enfermedad cardiovascular (Stanner, 2005) Factor de riesgo Relevancia enenfermedad cardiovascular Envejecimiento en la prevalencia conforme al envejecimiento de la población Nivel socioeconómico bajo Relacionado con otros factores (inactividad física, dieta, cigarrillo) Sexo masculino Estrógenos con efecto protector Grupo étnico: hindús y Predisposición genética a hipertensión. afrocaribeños Resistencia a la insulina Cigarrillo estrés oxidativo y activación endotelial Colesterol total elevado fagocitosis por parte del macrófago (suero) LDL elevado (suero) depósito en paredes arteriales HDL disminuido (suero) transporte de colesterol hacia el hígado Triglicéridos elevados (suero) Relación inversa con concentraciones séricas de HDL Hipertensión Induce activación endotelial, contribuye a la inestabilidad de la placa Diabetes mellitus Alteraciones de la vasculatura, modificaciones de proteínas Sedentarismo de HDL, resistencia a la insulina, Hipertensión Obesidad Hiperlipemia, hipertensión, resistencia a la Insulina, tendencia a trombosis ( fibrinógeno Factores VII, VIII, XII)( PAI-1) PAI-1: inhibidor del activador del plasminógeno 35

36 2.5. FACTORES DE RIESGO EMERGENTES Tabla 5. Factores de riesgo emergentes de la enfermedad cardiovascular Factor de riesgo emergente Relevancia en la enfermedad Cardiovascular Factores lipídicos (diferentes del Efectos protrombóticos, activación LDL) (Koschinsky, 2004) endotelial? (Koschinsky, 2004) Lipoproteína A (Lp(a)) Factores derivados del presión arterial, acumulación de tejido adiposo (Stanner, 2004) lípidos en los macrófagos (Stanner, Leptina 2004), estrés oxidativo (Rahmouni, 2005) Factores derivados del Regulación negativa de tejido adiposo citocinas proinflamatorias. (Nedvídková, Adiponectina 2005) (Nedvídková, 2005) de expresión de moléculas de adhesión en células endoteliales. (Stanner, 2004) Disfunción endotelial (Stanner, Permite la entrada de monocitos y 2004) LDL (Stanner, 2004) Marcadores del estrés Oxidación de LDL (Stanner, 2004) oxidativo (Stanner, 2004) Inflamación (Stanner, 2004) Arterioesclerosis como un proceso inflamatorio (Stanner, 2004) Homocisteína sanguínea Disrupción endotelial, producción de (Wald, 2002) radicales libres, trombosis? (Wald, 2002) Síndrome metabólico Hipertensión arterial, triglicéridos, HDL. (Stanner, 2004) 36

37 2.5.1 Homocisteína La homocisteína es un aminoácido derivado de la metionina, debido a la pérdida de un grupo metilo. Existe una vía de remetilación, en donde la homocisteína recibe un grupo metilo del compuesto metiltetrahidrofolato para formar metionina. Esta reacción se encuentra catalizada por la enzima metionina sintasa, y se requiere de la presencia de la vitamina B12 como cofactor. (Stanner, 2005) La concentración sérica de homocisteína se encuentra positivamente asociada con riesgo de enfermedad cardíaca isquémica, trombosis venosa, embolismo pulmonar y accidente cerebrovascular. De acuerdo con un estudio de metaanálisis realizado por Wald y colaboradores en el año 2002, se determinó que existen evidencias de que niveles séricos elevados de homocisteína pueden ser una causa de enfermedad cardiovascular. (Wald, 2002) El mecanismo exacto de la inducción de la arterioesclerosis por la homocisteína no se encuentra claro aún. Se ha sugerido que la homocisteína podría causar una disrupción endotelial, con lo que se produce como efecto una vasocostricción anormal, aumento en la agregación plaquetaria, aumento en la adhesión de leucocitos y la activación de la coagulación. Adicionalmente, la homocisteína en presencia de iones férricos y cúpricos puede sufrir una auto-oxidación resultando en la producción de peróxido de hidrógeno y óxido nítrico. Suplementos con vitaminas antioxidantes como vitamina E y C, han demostrado tener un efecto atenuante en la producción del óxido nítrico debido a la hiperhomocisteinemia. Esta observación sugiere que la disrupción endotelial puede estar mediada por la producción de radicales libres. (Stanner, 2005) Elevados niveles de homocisteína pueden también causar trombosis por un incremento en los niveles de fibrinopéptido A, los fragmentos 1 y 2 de la 37

38 protrombina y por un incremento en la síntesis de tromboxano por parte de las plaquetas. (Stanner, 2005) Factores lípidicos diferentes de LDL: Lipoproteína(a) La lipoproteína(a), también conocida como Lp(a) es una glicoproteína similar al plasminógeno, que se encuentra unida a la ApoB mediante un enlace disulfuro. Existen diferentes estudios que han mostrado una asociación independiente entre los niveles plasmáticos de Lp(a) y la enfermedad cardiovascular. (Stanner, 2004) Aunque concentraciones plasmáticas elevadas de Lp(a), han sido identificadas como un factor de riesgo para el desarrollo de la enfermedad cardiovascular, el papel que ésta desempeña en la fisiopatología de la enfermedad aún no se conoce. Sin embargo, se ha sugerido que la Lp(a) presenta efectos protrombóticos y de activación endotelial. (Koschinsky, 2004) Factores derivados del tejido adiposo Leptina La leptina es una hormona producida principalmente por el tejido adiposo subcutáneo, y en menor cantidad por el epitelio gástrico, placenta y músculo esquelético. Los receptores para esta hormona se encuentran presentes en la mayoría de los tejidos. (Stanner, 2004) Su principal función parece estar involucrada en la reducción de la ingesta energética y el almacenamiento de grasa corporal, mediante la regulación de la acción de la insulina. La evidencia sugiere que la mayoría de la obesidad humana es un estado de resistencia a la leptina. (Stanner, 2004) Existe evidencia en animales que indica que la leptina puede afectar la función plaquetaria y la homeostasis. Estudios realizados por Konstantinides en el 38

39 2001, demostraron que animales deficientes o resistentes a la leptina, presentan un retardo en la formación de trombos y éstos son generalmente inestables por lo que es frecuente el embolismo. (Stanner, 2004) Se ha reportado que la leptina puede tener un efecto directo en la presión sanguínea. En ratas, un aumento sostenido en la leptina circulante provoca a su vez un aumento en la presión arterial. En humanos también se ha observado esta correlación, y las personas con hipertensión, generalmente presentan hiperleptinemia. (Stanner, 2005) Estudios in vitro, han demostrado que la leptina puede estimular enzimas que modulan el metabolismo de carbohidratos y ácidos grasos; por lo que la resistencia a la leptina contribuye a la acumulación de lípidos dentro de los macrófagos. (Stanner, 2005) De manera adicional, la leptina tiene la capacidad de actuar sobre varios tejidos periféricos, incluyendo el endotelio vascular. En estos sitios puede modular varios procesos fisiológicos, dentro de los que se encuentra la activación del estrés oxidativo endotelial. (Rahmouni, 2005) Adiponectina La adiponectina es una hormona de 30 kda producida y secretada en abundancia por el tejido adiposo. Presenta una homología estructural con el factor del complemento C1q. Su papel fisiológico aún no ha sido bien caracterizado, pero sus niveles séricos correlacionan con la sensibilidad sistémica a la insulina. Se cree que niveles disminuidos de adiponectina pueden encontrarse involucrados en la patogénesis de la obesidad y de la resistencia a la insulina. (Nedvídková, 2005) En contraste con la leptina, los niveles sanguíneos de adiponectina se encuentran disminuidos en la enfermedad cardiovascular. A partir de estos 39

40 hallazgos, se sugiere que la adiponectina puede participar en un papel protector de la enfermedad cardiovascular. Fernández-Real y colaboradores en el 2003, demostraron una interacción de la adiponectina con la respuesta inflamatoria; con una regulación negativa en la producción de citocinas proinflamatorias. (Nedvídková, 2005) Además, estudios realizados por Ouchi y colaboradores en 1999, demostraron que esta hormona puede modular la función endotelial, causando una disminución en la síntesis de moléculas de adhesión. (Stanner, 2004) Síndrome metabólico El síndrome metabólico, es un conjunto de signos y síntomas que se relacionan con la resistencia a la insulina, obesidad, diabetes mellitus, hipertensión arterial y otros factores genéticos. (Stanner, 2004) Tabla 6. Criterios diagnósticos del síndrome metabólico (Stanner, 2004) Criterios de la OMS Criterios de NCEP ATIII Resistencia a la insulina Valores de insulina No se considera encima del 25% de valores de la población Glucosa en ayuno Aumentada Aumentada Hipertensión 160/ / 85 arterial (mmhg) Obesidad central Índice cintura/cadera: No se considera >0.9 hombres >0.85 mujeres y/o BMI >30kg/m 2 Circunferencia de la cintura (cm) No se considera >102 hombres > 88 mujeres HDL-colesterol < 1.0 mmol/l o < 1.07 mmol/l hombres tratamiento de < 1.25 mmol/l mujeres 40

41 dislipidemia Triglicéridos > 2.0 mmol/l o 1.69 mmol/l tratamiento de dislipidemia Microabuminuria Presente No se considera Criterios diagnósticos para el síndrome metabólico Un criterio positivo de primeros dos, más dos criterios adicionales positivos. Tres criterios positivos OMS: Organización Mundial de la Salud. NCEP ATIII: Terceras recomendaciones del Panel para el Tratamiento del Adulto por el Programa Nacional de Educación del Colesterol BMI: índice de masa corporal Un estudio prospectivo de cinco años realizado por Bonora y colaboradores, con una población de 888 personas, demostró que sujetos con el diagnóstico de síndrome metabólico (de acuerdo a los criterios de la OMS), presentan una mayor incidencia de enfermedad cardiovascular (fatal o no), en relación con los sujetos sin el diagnóstico de síndrome metabólico. (Bonora, 2003) Se encuentra estimado que pacientes diagnosticados con síndrome metabólico (de acuerdo con los criterios definidos por la OMS o por NCEP ATIII), presentan un riesgo relativo de tres veces mayor de muerte por enfermedad cardiovascular. (Stanner, 2004) 41

42 2.6. DESARROLLO DE ARTERIOESCLEROSIS La arterioesclerosis es un proceso que se caracteriza por la presencia de lesiones asimétricas y focales en la capa íntima arterial. (Hansson, 2005) Este proceso debe iniciarse por un evento patogénico, que probablemente no es necesariamente el mismo para cada paciente. Este aspecto no es sólo de interés científico, sino que también es de suma importancia clínica. Si los estados iniciales de la enfermedad son apropiadamente diagnosticados, preferiblemente por análisis sanguíneos, es posible tomar las medidas necesarias de prevención y tratamiento apropiadas para evitar la progresión de la enfermedad a estados clínicamente relevantes. (Wick, 2004) Excepto por los casos de hipercolesterolemia genéticamente determinada, la mayoría de la evidencia indica que los eventos iniciales de la aterogénesis son de naturaleza inflamatoria, con la participación de la inmunidad adaptativa e innata. (Wick, 2004) La primera lesión visible en el proceso de la arterioesclerosis, es la formación de una estría grasa, que consiste en la acumulación de células espumosas (con un exceso de lípidos intracelular) justo debajo del endotelio. La mayoría de estas células son macrófagos, aunque también se encuentran algunas células T. Este tipo de lesión inicial se encuentra aún en personas jóvenes, sin embargo, no siempre ocurre la progresión de ésta para la formación de la placa de ateroma. (Hansson, 2005) En el centro de la placa de ateroma, las células espumosas y los lípidos extracelulares, forman un núcleo lipídico, rodeado por células musculares lisas y matriz rica en colágeno. El infiltrado celular de linfocitos T, mastocitos e incluso macrófagos; es particularmente abundante en los extremos de la 42