INFORME PARA LA COMISIÓN DE FARMACIA Y TERAPÉUTICA DARBEPOETIN ALFA

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1 INFORME PARA LA COMISIÓN DE FARMACIA Y TERAPÉUTICA DARBEPOETIN ALFA Autor: Mª Esther Durán García Fecha: Marzo Servicio peticionario: Dr. Luño, Dr. Pérez García. Servicio de Nefrología. Indicación para la que se solicita: Anemia asociada a insuficiencia renal crónica en adultos y niños mayores de 11 años. En prediálisis, diálisis peritoneal, hemodiálisis y post-transplante renal. Objetivo: mantenimiento Hb>11 g/dl. AREA DESCRIPTIVA DEL MEDICAMENTO Denominación común internacional: Darbepoetin alfa. Grupo terapéutico: B03XA02: Antianémicos Nombre comercial: Aranesp. Laboratorios Amgen. Presentaciones solicitadas: DOSIS PRECIO ENVASE (PVL+4% IVA) (euros/ptas) 10 mcg/0.4 ml jeringa precargada C/4 76,65 / mcg/0.375 ml jeringa precargada C/4 113,69 / mcg/0.5 ml jeringa precargada C/4 150,73 / mcg/0.3 ml jeringa precargada C/4 223,92 / mcg/0.4 ml jeringa precargada C/4 297,75 / mcg/0.5 ml jeringa precargada C/4 371,19 / mcg/0.3 ml jeringa precargada C/4 445,23 / mcg/0.4 ml jeringa precargada C/4 592,85 / Existen, además, presentaciones de 100, 150 y 300 mcg. Medicamento similar: Epoetin alfa y beta (Eprex, Epopen, Neorecormon ) ACCIÓN FARMACOLÓGICA (1) 1. Indicaciones clínicas aprobadas: Tratamiento de la anemia asociada a la insuficiencia renal crónica en adultos y niños mayores de 11 años. 2. Mecanismo de acción: La eritropoyetina humana es el principal regulador de la eritropoyesis mediante su interacción específica con el receptor de la eritropoyetina presente en las células progenitoras eritroides de la médula ósea. La producción de eritropoyetina tiene lugar y se regula principalmente en el riñón, en respuesta a cambios en la oxigenación tisular. Darbepoetin alfa estimula la eritropoyesis por el mismo mecanismo de acción que la eritropoyetina endógena y mantiene la gran especificidad por el receptor de la eritropoyetina demostrada por la epoetin (rhuepo). 1

2 3. Posología: Fase de corrección: 0,45 mcg/kg SC o IV, una vez a la semana. Si en 4 semanas no aumenta la Hb 1 g/dl, se aumentará la dosis un 25%. La dosis no se aumentará más frecuentemente de una vez cada 4 semanas. Si el aumento de la Hb fuera >2,5 g/dl en 4 semanas, la dosis se reducirá entre un 25 y un 50%. Si la Hb rebasara los 14 g/dl se interrumpirá el tratamiento hasta que baje a 13 g/dl y se reiniciará a una dosis un 25% inferior a la previa. Fase mantenimiento: El objetivo del tratamiento es aumentar la Hb por encima de 11 g/dl. Si fuera necesario ajustar la dosis para mantener el nivel deseado de la Hb, se recomienda ajustar la dosis en un 25%. Si la Hb rebasara los 14 g/dl se interrumpirá el tratamiento hasta que baje por debajo de 13 g/dl y posteriormente se volverá a iniciar el tratamiento a una dosis un 25% inferior a la previa. La equivalencia de dosis con rhuepo propuesta es de 1 mcg darbepoetin = 200 U rhuepo. 4. Farmacocinética: Tiene cinco cadenas de azúcares unidos a N mientras que la hormona endógena y las eritropoyetinas recombinantes tienen tres. Los residuos adicionales de azúcares son indistinguibles molecularmente de los de la hormona endógena. Debido a este mayor contenido de carbohidratos, la darbepoetin alfa tiene una vida media superior a las rhuepos. La vida media terminal de darbepoetin es de 21 h por vía IV (3 veces mayor que la de rhuepo que es de 8.5 h) y de 49 h por vía SC. EVALUACIÓN DE LA EFICACIA Método: Se realiza una búsqueda bibliográfica en MEDLINE hasta enero del 2002 de los ensayos clínicos publicados sobre darbepoetin, así como de las guías de práctica clínica realizadas con criterios de medicina basada en la evidencia. Se completa con la revisión manual de las citas relevantes aparecidas en la bibliografía de los artículos seleccionados. Resultados Después de la revisión de la bibliografía encontrada con los criterios de búsqueda se contestará a las siguientes preguntas: Cuál es el valor de Hb necesario para comenzar el tratamiento y el valor de Hb objetivo establecido en la práctica clínica?. Existen diferencias para darbepoetin y rhuepo? Las guías de práctica clínica americanas de la National Kidney Foundation-Kidney Disease Outcomes Quality Initiative (NKF-K/DOQI), en su última actualización del año 2000 establecen que el tratamiento con eritropoyetina debería comenzar con valores de Hb < 11g/dl en mujeres pre-menopaúsicas y pacientes pre-adoslescentes y con Hb < 12 g/dl en hombres y mujeres post-menopaúsicas. El objetivo es alcanzar niveles de Hb de 11 a 12 g/dl (2). Las guías de la Sociedad Europea de Nefrología, en su actualización del año 1999, están basadas en la edición del año 1997 de las guías americanas (3). Están avaladas por la 2

3 Sociedad Española de Nefrología. En ellas se establece que el tratamiento debería empezar con los mismos niveles de Hb antes indicados. El objetivo es que el 85% de la población consiga Hb > 11 g/dl. Si se alcanzan o superan las concentraciones mínimas, es probable que la media o mediana de Hb de la población total de pacientes sea de 12 a 12.5 g/dl. Por el momento, no se dispone de información documentada sobre la concentración de Hb que puede considerarse óptima por encima de estos niveles, ni si existe alguna concentración por encima de la cual los costes y riesgos potenciales superen a los beneficios. En consecuencia, no se sugiere límite superior alguno, hasta disponer de nuevos datos. En cada paciente habrá que establecer las concentraciones concretas deseables de Hb > 11 g/dl, con especial precaución en aquellos con ciertas patologías coadyuvantes, como enfermedad cardiovascular o diabetes mellitus. Con la comercialización de la darbepoetin, se han elaborado unas guías de práctica del uso de dicho principio activo, basadas en las guías europeas, pero no son una actualización formal de las mismas, pues desde el punto de vista metodológico no están elaboradas mediante niveles de evidencia de la bibliografía revisada, sino que son unas recomendaciones de manejo del principio activo basadas en la ficha técnica (4). En este documento se establecen los mismos niveles de Hb para evaluar la anemia y el mismo nivel de Hb objetivo que en las anteriores guías, aunque se comenta que en los ensayos de escalada de dosis de darbepoetin, ésta se estableció en función de los incrementos de Hb obtenidos a lo largo de un período de 4 semanas, los dos estudios diseñados para confirmar la dosis inicial apropiada, éstas se iban probando para obtener una Hb entre 11 y 13 g/dl. Existen diferencias en la farmacocinética entre darbepoetin y rhuepo? Hay un ensayo clínico realizado en pacientes adultos y otro en niños en el que se compara la farmacocinética de ambos principios activos. Macdougall et al realizaron este estudio en 11 pacientes con IRC en diálisis peritoneal crónica ambulante sin tratamiento previo de rhuepo o hierro IV en los 2 meses anteriores (5). La primera fase fue un estudio doble ciego, aleatorizado, cruzado para comparar una dosis única de rhuepo 100 U/Kg frente a una dosis equivalente de darbepoetin. Se tomaron muestras sanguíneas desde antes de la dosis hasta 96 h después. La segunda fase fue un ensayo abierto para estudiar la farmacocinética de darbepoetin vía sc. Se administró a 6 pacientes una dosis única por esta vía de administración y se tomaron muestras sanguíneas hasta 168 h después de la dosis. Los resultados se muestran en las siguientes tablas: Parámetro Darbepoetin IV (n=11) RHuEPO IV (n=10) p t 1/2 (h) 25.3 ± ± Cl (ml/h por Kg) 1.6 ± ± AUC (0-96) (ng. h por ml) ± ± V d (ml/kg) 52.4 ± ± 2.1 >0.05 t 1/2: semivida plasmática; Cl: aclaramiento plasmático; AUC: área bajo la curva; Vd: volumen de distribución 3

4 Parámetro Darbepoetin SC (n=6) t 1/2 (h) 48.8 ± 5.2 Cmax (ng/ml) 0.94 ± 0.1 Tmax (h) 54.1 ± 5.1 AUC (0-96) (ng. h por ml) ± 11.0 Biodisponibilidad (%) 36.9 ± 3.0 t 1/2: semivida plasmática; Cmax: concentración máxima; AUC: área bajo la curva La semivida de la darbepoetin por vía SC es el doble que por vía IV. Lerner et al determinaron la farmacocinética en pacientes pediátricos con IRC o enfermedad renal terminal (6). Administraron una dosis única de darbepoetin (0.5 mcg/kg) por vía IV y otra dosis vía SC después del período de lavado en un ensayo cruzado realizado en 13 pacientes. Las determinaciones sanguíneas fueron realizadas hasta 168 h después de la dosis. Los resultados se muestran en la siguiente tabla: Administración IV Darbepoetin (n=13) (media, rango) t 1/2 (h) 22.1 (12-30) Cl (ml/h/kg) 2.29 ( ) Administración SC Tmax (h) 36.2 (10-58) t 1/2 (h) 42.8 (16-86) Biodisponibilidad (%) 54 (32-70) t 1/2: semivida plasmática; Cl: aclaramiento plasmático; Tmax: tiempo para alcanzar la concentración máxima Es más eficaz la darbepoetin que la rhuepo convencional? Pacientes con IRC en pre-diálisis no tratados con rhuepo previamente Locatelli et al publican un ensayo clínico multicéntrico, aleatorizado, abierto, controlado con rhuepo (7). Los pacientes tenían una Hb basal < 11 g/dl. Las dosis empleadas son 0.45 mcg/kg/sem de darbepoetin SC y 50 U/Kg dos veces a la semana de rhuepo SC (1 mcg darbepoetin = 222 U rhuepo). Los ajustes de dosis a lo largo de las 24 semanas del estudio se hicieron según consta en la ficha técnica. La variable principal de eficacia fue % de pacientes que obtuvieron un incremento de Hb> ó = 1 g/dl y mantenían niveles de Hb entre 11 a 13 g/dl. Se evaluó por intención de tratar. El estudio no fue diseñado para comparar darbepoetin con rhuepo, porque el tamaño de muestra fue calculado para demostrar que al menos el 50% de los pacientes obtendrían una respuesta con darbepoetin, y no exactamente para poder demostrar una equivalencia terapéutica entre ellos. Los resultados son: Locatelli et al Darbepoetin (n=129) RHuEPO (n=37) Hb>1 g/dl y Hb 11 a 13 g/dl (% pacientes) 93 % (IC 95%: 87-97%) 92% (IC 95%: 78-98%) Mediana de tiempo para obtener la respuesta (semanas) 7 (rango: 3-25) 7 (rango: 3-25) Ajuste de dosis antes de obtener respuesta (% pacientes) 58% 59% Incrementos de dosis antes de obtener respuesta (% pacientes) 35% 32% 4

5 Descenso de dosis antes de obtener respuesta (% pacientes) 7% 9% Los incrementos de Hb a lo largo del estudio son similares para los dos grupos. En el momento de obtener la respuesta la media de dosis semanales fue 0,46 mcg/kg y 100 U/Kg semanales (1 mcg darbepoetin = 217 U rhuepo). A las 24 semanas la media de dosis fue de 0.34 mcg/kg y 56.9 U/Kg semanales para darbepoetin y rhuepo, respectivamente (1 mcg darbepoetin = 167 U rhuepo). Pacientes con IRC en diálisis no tratados con rhuepo previamente Coyne et al presentan los resultados de un estudio comparando los dos principios activos en pacientes no tratados con rhuepo en los 12 meses anteriores (8). Se incluyeron 122 pacientes con Hb< ó = 10 g/dl y se aleatorizaron para recibir 0.45 mcg/kg/semana de darbepoetin o 50 U/Kg 3 veces por semana (equivalencia 1mcg = 333 U), administradas IV o SC durante 20 semanas, con el objetivo de subir la Hb por encima de 11 g/dl. Coyne et al Darbepoetin RHuEPO Hb > 11 g/dl (% pacientes) 72 % (IC 95%: 62-81%) 84% (IC 95%: 66-95%) Mediana de tiempo para obtener la respuesta (semanas) 10 (rango: 1-20) 8 (rango: 3-20) Mediana de dosis semanal a la semana mcg/kg (rango: ) 156 U/Kg (rango: 0-357) La equivalencia de dosis a la semana 20 es de 1 mcg darbepoetin = 279 U rhuepo Mantenimiento de Hb en pacientes tratados con rhuepo en hemodiálisis o diálisis peritoneal Vanrenterghem et al presentan los resultados de un ensayo clínico multicéntrico, abierto, aleatorizado y controlado con rhuepo en 522 pacientes con Hb basal entre 9.5 y 12.5 g/dl (media: 11 g/dl), de los cuales sólo 336 pacientes son incluidos para el análisis de eficacia y 519 para el análisis de seguridad (9). Los pacientes se aleatorizaron para recibir la misma dosis de rhuepo que venían poniéndose, una vez, dos o tres veces a la semana, vía IV o SC (media: UI semanales; rango: ) o a recibir una dosis equivalente(1 mcg=200 UI) de darbepoetin semanal o cada dos semanas por la misma vía de administración (media: UI semanales; rango: ). La dosis se ajustaba para mantener niveles de Hb entre 9 y 13 g/dl, con incrementos de 1.0 a 1.5 g/dl desde el nivel basal a lo largo de 32 semanas para la evaluación de la eficacia y 52 semanas para la evaluación de la seguridad. Vanrenterghem et al Darbepoetin (n=224) RHuEPO (n= 112) Media (± SD) cambio Hb entre nivel basal y semanas (g/dl) (± 0.11) (± 0.13) Hb 9-13 g/dl (% pacientes) Ratio (IC95%): 1.18 ( ) Cambios de dosis (% pacientes) Ratio (IC95%): ( ) Media de dosis semanal a la semana Similar entre grupos Nissenson et al muestran los resultados de un ensayo clínico multicéntrico, doble ciego y aleatorizado comparando darbepoetin IV una vez a la semana frente a rhuepo IV 3 veces por semana en 507 pacientes en hemodiálisis con Hb basal entre 9.5 y 12.5 g/dl (media: 11.2 g/dl), de estos pacientes sólo se incluyen a 361 para el análisis de eficacia (10). La equivalencia de dosis al comienzo del estudio fue 1 mcg darbepoetin = 200 UI rhuepo. La dosis del estudio fue 5

6 ajustada para conseguir un incremento de Hb entre 1.0 y 1.5 g/dl desde el nivel basal y mantener Hb entre 9 y 13 g/dl durante 28 semanas. Nissenson et al Darbepoetin (n=121) RHuEPO (n=240) Media (± SD) cambio Hb entre nivel basal y semana (g/dl) 0.16 (± 0.09) 0.0 (± 0.06) Mediana cambio de dosis entre nivel basal y semana mcg/sem 0 UI/sem Media cambio de dosis entre nivel basal y semana mcg/sem (± 34,79) 934 UI/sem (± 7.886) Cambios de dosis (% pacientes) 41% 49% La diferencia entre grupos en el cambio de la Hb basal hasta la evaluación fue de 0.16 g/dl (IC95%: ) Es equivalente la vía SC y la IV para la darbepoetin? Según el estudio de Vanrenterghem existe tal equivalencia (9). La razón de la dosis SC/IV para la darbepoetina es de 1.05, sin ser esta diferencia estadísticamente significativa, mientras que para la rhuepo es de 0.78, lo que indica que la vía SC necesita un 22% menos de dosis que la IV para este principio activo (p<0.05). El estudio de Graf sugiere lo mismo, pero como sólo está publicados en forma de abstract no se puede comprobar porque dichos datos no aparecen en el abstract (11). Cuál es la equivalencia de dosis entre darbepoetin y rhuepo? Según la ficha técnica la equivalencia es 1 mcg darbepoetin = 200 U rhuepo. Los pacientes sometidos a tratamiento con rhuepo dos o tres veces por semana pueden recibir darbepoetin una vez a la semana y los que reciben rhuepo una vez a la semana pueden recibir darbepoetin cada dos semanas (1). En función de la respuesta del paciente, esta relación va cambiando a lo largo de las semanas, sin que se haya podido establecer para cual de los dos principios activos es favorable. EVALUACION DE LA SEGURIDAD Locatelli et al obtienen un 83% de pacientes con al menos un efecto adverso con darbepoetin frente a un 65% con rhuepo (7). La incidencia de efectos adversos superior al 10% son similares entre grupos, los más frecuentes son hipertensión y edema periférico. Son más frecuentes con darbepoetin la fatiga y diarrea y más frecuente con rhuepo nauseas y prurito. Coyne et al obtiene un 98% de pacientes con al menos un efecto adverso con darbepoetin frente a un 100% con rhuepo (8). Vanrenterghem et al obtienen un 96% de pacientes con al menos un efecto adverso con darbepoetin frente a un 95% con rhuepo. No obtuvieron diferencias en la razón de riesgos de efectos adversos que ocurren con una incidencia superior al 10%, excepción del prurito (14% con darbepoetin, 5% con rhuepo). La tasa de abandonos fue similar entre grupos en las primeras 32 semanas de tratamiento, mientras que en las siguientes 20 semanas hubo más abandonos en el grupo de la darbepotin (9). 6

7 Nissenson et al obtienen una incidencia del 93% de pacientes con al menos 1 efectos adverso tratados con darbepoetin frente al 99% en el grupo de rhuepo. Los más frecuentes son nauseas, infección de vías respiratorias altas e hipertensión. No han encontrado diferencias significativas entre los dos principios activos en cuanto a tasas de abandono y muertes (10). Advertencias y precauciones especiales de empleo: La presencia de enfermedad hepática activa fue motivo de exclusión en todos los ensayos clínicos de darbepoetin. Por tanto, no se dispone de datos de pacientes con la función hepática alterada. Debido a que el hígado es la principal vía de eliminación de la darbepoetin y del rhuepo, darbepoetin debe administrarse con precaución en este tipo de pacientes. Se ha descrito elevación de los niveles de potasio en algunos pacientes tratados con darbepoetin, y aunque no se ha establecido una relación de causalidad, deben vigilarse regularmente durante el tratamiento. Embarazo y lactancia: No se dispone de datos clínicos sobre el uso en embarazo. Los estudios en animales no indican efectos nocivos directos. No se dispone de experiencia clínica de su uso durante la lactancia, por lo que ésta debería interrumpirse. EVALUACIÓN ECONÓMICA Los costes se han calculado con el PVL + 4% de IVA, teniendo en cuenta la administración de la rhuepo tres veces a la semana, dos veces a la semana o semanal, cuando era posible y con la equivalencia de dosis 1 mcg a 200 U. Dosis total semanal rhuepo (U) Dosis semanal darbepoetin (mcg) Coste rhuepo/sem (euros/ptas) Coste darbepoetin/sem (euros/ptas) ,80 ó 19,16 / ó ,16 / ,7 ó 28,42 / ó ,42 / ,32 ó 37,68 / ó ,68 / ,48 ó 56,84 ó 55,98 / ó ó ,98 / ,36 ó 74,44 / ó ,44 / ,52 ó 93,66 ó 92,80 / ó ó ,80 / ,04 ó 111,96 / ó ,31 / ,88 / ,21 / Las diferencias en el coste entre ambos principios activos son insignificantes, siempre y cuando se mantuvieran fijas las dosis equivalente a 1 mcg = 200 U. CONCLUSIONES 1. La semivida plasmática de la darbepoetina es 3 veces superior a la de rhuepo, lo que justifica su administración con una frecuencia 3 veces inferior. 7

8 2. Las dosis utilizadas de darbepoetin vía SC son comparables a las utilizadas vía IV, la tendencia en las dosis de rhuepo indica que por vía SC necesita un 22% menos de dosis. 3. En los ensayos clínicos en pacientes no tratados previamente, la eficacia obtenida a lo largo del estudio es similar para ambos principios activos. La tendencia es una reducción de la relación dosis de rhuepo/dosis de darbepoetin a lo largo de las semanas de seguimiento. 4. En los ensayos clínicos en pacientes en fase de mantenimiento, la eficacia obtenida a lo largo del estudio es similar para ambos principios activos. La tendencia es una disminución en la media de cambio de dosis para la darbepotina y un aumento para la rhuepo a lo largo de las semanas de seguimiento. 5. El coste del tratamiento es el mismo a las dosis equivalentes de partida propuestas para la darbepoetin. RECOMENDACIÓN Ambos principios activos pueden ser considerados equivalentes terapéuticos, pues ambos alcanzan el objetivo terapéutico. Debería fijarse entre los criterios de uso para ambos fármacos el objetivo terapéutico marcado en g/dl de Hb que se quiere conseguir en los pacientes. La práctica clínica determinará las dosis necesarias de mantenimiento para alcanzar dicho objetivo a lo largo del tiempo, con el consiguiente ahorro económico por parte de uno de los dos principios activos. BIBLIOGRAFIA (1) Ficha técnica Aranesp. Laboratorios Amgen. Junio (2) NKF-K/DOQI clinical practice guidelines for anemia of chronic kidney disease: update Am J Kidney Dis 2001;37(1 Suppl 1): S (3) European best practice guidelines for the management of anaemia in patients with chronic renal failure. Nephrol Dial Transplant 1999;14:1-50. (4) The NESP Usage Guidelines Group: Aljama P, Bommer J, Canaud B et al. Practical guidelines for the use of NESP in treating renal anaemia. Nephrol Dial Transplant 2001;16(Suppl 3):22-8. (5) Macdougall IC, Gray S, Elston O et al. Pharmacokinetics of novel erythropoiesis stimulating protein compared with epoetin alfa in dialysis patients. J Am Soc Nephrol 1999;10: (6) Lerner GR, Kale AS, Warady BA et al. The pharmacokinetics of novel erythropoiesis stimulating protein (NESP) in pediatric patients with chronic renal failure (CRF) or end-stage renal disease. J Am Soc Nephrol 2000;11:A1479. Abstract. Protocolo nº (7) Locatelli F, Olivares J, Walker R et al. Novel erythropoiesis stimulating protein for treatment of anemia in chronic renal insufficiency. Kidney International 2001;60: (8) Coyne D, Ling BN, Toto R et al. Novel erythropoiesis stimulating protein (NESP) corrects anemia in dialysis patients when administered at reduced dose frequency compared with 8

9 recombinan-human erythropoietin (r-huepo). J Am Soc Nephrol 2000;11:A1380. Abstract. Protocolo nº: (9) Vanrenterghem Y, Barany P, Mann J et al. Novel erythropoiesis stimulating protein (NESP) maintains hemoglobin (HGB) in ESRD patients when administered once weekly or once every other week. J Am Soc Nephrol 1999;10:A1365. Abstract. Protocolo nº (10) Nissenson AR, Swan SK, Lindberg JS et al. Novel erythropoiesis stimulating protein (NESP) safely maintains hemoglobin concentration levels in hemodialysis patients as effectively as r-huepo when administered oncen weekly. J Am Soc Nephrol 2000;11:A1326. Abstract. (11) Graf H, Lacombe JL, Braun J et al. Novel erythropoiesis stimulating protein (NESP) effectively maintains hemoglobin (HGB) when administered at a reduced dose frequency compared with recombinant human erythropoietin (r-huepo) in ESRD patients. J Am Soc Nephrol 2000;11:A1317. Abstract. Protocolo nº /