NUEVAS ALTERNATIVAS PARA ANTICONCEPCIÓN EN PERIMENOPAUSIA

Transcripción

1 NUEVAS ALTERNATIVAS PARA ANTICONCEPCIÓN EN PERIMENOPAUSIA Dr. Alejandro Villalobos Castro Especialista en Ginecología y Obstetricia Especialista en Medicina Materno Fetal Especialista en Reproducción Humana

2 ANTICONCEPCION-PERIMENOPAUSIA DIU SIU Inyectables Orales? THR MENARCA MENOPAUSIA

3 Es necesaria la anticoncepción durante la perimenopausia si sabemos que..

4 FACTORES QUE AFECTAN LA FERTILIDAD Edad Materna: Infertilidad es más frecuente después de los 35 años (ASRM,2002) Se estima que la tasa de fertilidad después de los 35 años, disminuye a la mitad en relación con la tasa que se tiene a los 25 años. En una serie de 2708 ciclos consecutivos de FIV-TE, la posibilidad de concebir en mujeres menores de 35 años fue 1,89 veces mayor que en las que tenían más de 35 años. (Sharma, V et al: Factors influencing the cumulative conception rate and discontinuation of in vitro fertilization treatment for infertility. Fertil Steril; 78 (1): 40-46)

5 ANTICONCEPCION-PERIMENOPAUSIA LA FERTILIDAD DISMINUYE DESPUES DE LOS 35 AÑOS N y calidad de ovocitos Cambios en la fertilización e implantación Alteraciones cromosómicas Compañero de mayor edad Frecuencia de coito Enfermedades crónicas

6 Sí, porque..

7 FERTILIDAD EN MUJERES > 40 AÑOS Gray % mujeres > 40 años potencialmente fértiles 10 % riesgo anual de embarazo entre años 2-3 % riesgo anual de embarazo entre años Riesgo no es 0 a los 50 años Gray, J Biosoc Sci 1979;Suppl.6:97-115

8 ANORMALIDAD CROMOSÓMICA EN RECIÉN NACIDOS Edad Materna Riesgo Sx. Down Riesgo Total de Cromosomopatía 20 1 en en en en en en en en en en en 30 1 en 21 ACOG. Technical bulletin. Nº 108 Sept 1987

9 6,00 5,00 4,00 3,00 2,00 1,00 0,00 Riesgo de cromosomopatías según edad materna (%) Edad materna Down Otras Simpson JL, Globus MS, Martin AO y cols; Genetics in Obsterics and Gynecology,New York Grune & Stratton Inc 1982 Pag 58

10 RIESGO DE ABORTO SEGÚN EDAD < >40 Grupo etareo (años) Koonin,Abortion surveillance,united States,1988.MMWR 1991, 40 (Part 2) 15-42

11 Complicaciones (%) EDAD Y COMPLICACIONES OBSTÉTRICAS n = (14.4) (13.2) (5.4) (4.6) (1.1) (1) Hipertensión Bajo peso (<2500 g) Parto pretérmino ( <34 sem) D.M. DPP Placenta previa > 35 Edad materna Cunningham F. N Engl J Med. 323; :1990

12 Porcentaje sin anticoncepción Mujeres expuestas a embarazo Fortney, J. Menopause 1989

13 ANTICONCEPCION-PERIMENOPAUSIA Mientras continúe la menstruación existe el riesgo de embarazo Aumento de Morbimortalidad obstétrica Contradicción hormonal en mujeres de más de 40 años que poco después pueden recibir TRH

14 CONCEPTOS BÁSICOS PARA MANEJAR LA ANTICONCEPCIÓN EN ESTE PERÍODO Hay una disminución de la fertilidad natural Como consecuencia aumenta la eficacia de todos los métodos anticonceptivos El uso de anticonceptivos se debe mantener hasta confirmar el diagnóstico de menopausia

15 Si NO hay Seguridad Contraceptiva se disminuye la Líbido

16 ANTICONCEPCIÓN EN EDAD REPRODUCTIVA TARDÍA Que requiere la mujer en esta etapa de su vida: Anticoncepción altamente eficaz Anticoncepción a largo plazo Beneficios adicionales en relación a control de sangrado Beneficios adicionales en relación a terapia hormonal de reemplazo No aumento de riesgo de cáncer de mama ni de endometrio No aumento de riesgo de trombosis.

17 DOS NUEVAS ALTERNATIVAS Anticonceptivos orales que contienen estrógeno natural en lugar de estrógeno sintético. SIU/LNG

18 ANTICONCEPTIVO ORAL CON ESTROGENO NATURAL

19 ACO QUE CONTIENE ESTRÓGENO NATURAL Que ventaja tiene el uso de ACO s que contienen estrógenos natural con respecto al Etinil Estradiol en la perimenopausia?

20 HISTORIA Estradiol Estrógeno natural más potente Es el que principalmente se secreta en ovarios NO SE ABSORBE VIA ORAL 1938: adición de grupo ethinyl en posición 17: Ethinyl estradiol

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22 ESTRADIOL Ethinyl Estradiol Mestranol

25 POR QUÉ SE PREFIERE EE SOBRE MESTRANOL EN ANTICONCEPTIVOS ORALES? Mestranol es menos potente que EE Mestranol requiere convertirse en EE, Mestranol no se une a receptores de estrógeno EE no conjugado es el metabolito activo tanto de EE como de Mestranol

26 PRIMER EFECTO SECUNDARIO GRAVE Y SIGUE SIENDO UN RETO HASTA HOY EN ANTICONCEPCIÓN HORMONAL

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28 Dosis de Estrógeno (µg) * * 80 80* 60 60* 50 50* 50* *Anticonceptivos orales que contienen mestranol Año de la primera aprobación Joaquin Calaf Alsina. Hospital de la Santa Creu i Sant Pau. Barcelona. Spain

29 Tasa de TVP según dosis de EE (µg/día) AEM (Agencia Española del Medicamento) EMEA (Agencia Europea para la Evaluación del Medicamento) Joaquin Calaf Alsina. Hospital de la Santa Creu i Sant Pau. Barcelona. Spain

30 TEV por cada mujeres-año RIESGO DE TEV EN NO USUARIAS, USUARIAS DE ANTICONCEPTIVOS ORALES Y MUJERES EMBARAZADAS veces más veces más Mujeres no embarazadas que no utilizan anticonceptivos orales Usuarias de anticonceptivos orales Mujeres embarazadas Dinger Contraception 2007

31 COLOCANDO EL RIESGO DE TEV DENTRO DEL CONTEXTO DE 10 MIL MUJERES No Embarazadas, No usuarias Based on a representative survey of 48,525 German women using EURAS methodology (Dinger Contraception 2007)

32 COLOCANDO EL RIESGO DE TEV DENTRO DEL CONTEXTO DE 10 MIL MUJERES Usuarias de anticonceptivos orales Based on a representative survey of 48,525 German women using EURAS methodology (Dinger Contraception 2007)

33 COLOCANDO EL RIESGO DE TEV DENTRO DEL CONTEXTO DE 10 MIL MUJERES Pregnancy Based on a representative survey of 48,525 German women using EURAS methodology (Dinger Contraception 2007)

34 FACTORES RIESGO CARDIOVASCULAR. EVENTO (Riesgo Relativo) Dislipidemia. 2.4 Hipertensión Arterial. 2.1 Sedentarismo. 1.9 ( ) Diabetes mellitus. 2-4 Obesidad. 1.6 Tabaquismo. 2.5 TRH (WHI) 1.29

35 HOY PASAMOS MAS ALLA DE LA SIMPLE REDUCCION DE DOSIS DE ETINIL ESTRADIOL PARA REDUCIR EFECTOS ADVERSOS

36 O O C H 3 H H H ESTRADIOL H O VALERATO DE ESTRADIOL El valerato de estradiol es un éster del 17B estradiol

37 FARMACODINAMIA Y FARMACOCINÉTICA Etinil Estradiol vrs. Valerato de Estradiol

38 FARMACOCINETICA Y FARMACODINAMIA FARMACOCINETICA Absorción Distribución Eliminación Biotransformación Excreción LO QUE EL ORGANISMO LE HACE AL FARMACO FARMACODINAMIA Fármaco + receptor LO QUE EL FARMACO LE HACE AL ORGANISMO

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40 Farmacocinética del VE2 O H O H H O C H 3 H E2 V V E2 V E2 E2 E1 E2 E2 V V V Ácido valérico O HO E1 E1 E1 E3 E1 Estrona Estriol Valerato de estradiol Tracto Gastrointestinal E2 E2 E2 H O H H C H 3 H OH Hígado Estradiol Dusterberg Maturitas 1982;4:315 24; Timmer Eur J Drug Metab Pharmacokinet 1999;24:47 53

41 DETALLES DE LA FARMACOCINÉTICA DEL VE2 98% estradiol circulante se une a proteínas SHBG 38% Albúmina 60% Vida media plasmática del estradiol: 1,5 horas Vida media de eliminación terminal tras administación oral: horas 90% excreción renal, mínima excreción por heces 10%

42 Farmacocinética del EE EE EE EE EE EE S EE EE EE EE S S EE S EE EE S EE EE EE Hidrólisis de grupo sulfato por bacterias intestinales Conjugado No hidroxilado hidroxilado

43 FARMACODINAMIA DE VE2 VRS. EE Lo que el fármaco le hace al organismo

44 Los efectos biológicos de E2V en relación con EE se comparan sólo a nivel de los órganos blanco específicos Los efectos biológicos de E2V 2 mg son comparables a EE 4 20 μg, dependiendo del órgano blanco (tabla) Efecto Biológico Supresión de la hormona folículo estimulante (FSH) e inhibición de la ovulación Estimulación endometrial Maduración celular de la superficie vaginal Síntesis hepática de proteínas (globulina fijadora de hormona sexual [GFHS], angiotensinógeno y parámetros de hemostasia) E2V versus EE El efecto de E2V 2 mg es casi igual a EE 20 µg 1 3 El efecto de E2V 2 mg es casi igual a EE 20 µg 3 El efecto de E2V 2 mg es ligeramente más pronunciado que con EE 20 µg 3 El efecto de E2V 2 mg es menos pronunciado que con EE 20 µg 1,4 6 1 Mashchak et al. Am J Obstet Gynecol 1982;144:511 8; 2 Endrikat et al. Contracption 2008; 78(3): ; 3 Data on file(b709); 4 Lindberg et al. Thromb Haemost 1989;61:65 9; 5 Wiegratz et al. Contraception 2004;70:97 106; 6 Helgason. Acta Obstet Gynecol Scand Suppl 1982;107:1 29

45 Cambio intraindividual desde basal a ciclo 3 (media ± DE) nmol/l % Nivel absoluto ciclo 3 (media ± DE) nmol/l Intervalo normal (0,07 0,23) % Intervalo normal (70 120) Fragmento 1+2 protrombina 0,30 0,25 0,20 0,15 0,10 0,05 0,00 (indicativo del recambio de la trombina) 0,216 ± 0,075 0,183 ± 0, Protrombina (Factor II) 134,8 ± 24,26 121,0 ± 25,97 0,05 0,04 0,03 0,02 0,01 0,00 0,000 ± 0,041* 0,026 ± 0,161 *P = 0,43 frente a Microgynon Parke et al. Hum Reprod 2008;23(Suppl. 1):i ,4 ± 17,53 E2V/DNG EE/LNG Intervalo normal 24,0 ± 12,97

46 Media del cambio intraindividual en la concentración de Dímero D luego de 7 ciclos (indicativo del recambio de fibrina) Parke S, Nahum GG, Mellinger U, et al. Metabolic effects of a new four-phasic oral contraceptive containing Estradiol valerate and dienogest. Obstet Gynecol 2008, Apr; 111 (suppl 4) 12-3 S

47 Cambios en el perfil lipídico luego de 7 ciclos Parámetro VE2/DNG EE/LNG HDL-C 6,4% 0,1% Triglicéridos 31,4% 32,0% VLDL-C 27,3% 48,5% SHBG 64,0% 112% Globulina fijadora de cortisol 28% 146% Parke S, Nahum GG, Mellinger U, et al. Metabolic effects of a new four-phasic oral contraceptive containing Estradiol valerate and dienogest. Obstet Gynecol 2008, Apr; 111 (suppl 4) 12-3 S

48 VE2 Ciclo de pretratamiento 2º ciclo Lu et al. Obstet Gynecol 2007;109(4(Suppl.)):61S (resumen más póster) Klipping et al Contraception 2007

49 Estradiol (pg/ml) Tiempo (horas) Estradiol 1.5 mg Estradiol 1.5 mg/desogestrel 0.15 mg Valerato de estradiol 2 mg Timmer & Geurts. Eur J Drug Metab Pharmacokinet 1999;24:47 53

50 POR QUÉ EN PERIMENOPAUSIA? El Valerato de estradiol es inmediatamente convertido a 17 estradiol después de su absorción intestinal. VE2 tiene menor impacto metabólico que el EE Valores de estrógenos circulantes son menores que en ciclo natural

51 EFICACIA ANTICONCEPTIVA DE VE/DNG Índice de Pearl global mujeres con edades años No corregido = 0.79 Corregido = 0.42 Índice de Pearl global mujeres con edades años No corregido = 1.01 Corregido = 0.51

52 DEFINICIONES DE CONTROL DEL CICLO Y PATRÓN DE SANGRADO Control del ciclo (evaluado por ciclo de 28 días) Sangrado por privación Sangrado intermenstrual Patrón de sangrado (evaluado por período de referencia de 90 días) Días/episodios de sangrado/manchado Días/episodios de sólo manchado

53 Días MENOS DÍAS DE SANGRADO/MANCHADO CON VE/DNG P<.0001 P< Período de Referencia 1 Período de Referencia 2 VE/DNG EE/LNG Ahrendt et al. Contraception 2009;DOI TBC

54 Días DURACIÓN PROMEDIO DEL SANGRADO POR DEPRIVACIÓN POR CICLO EN MUJERES TRATADAS CON EE/LNG Y VE/DNG P< VE/DNG EE/LNG Datos en archivo. Reporte de Estudio Clínico número A35644 (más análisis adicional )

55 Mujeres (%) MENOR INTENSIDAD DEL SANGRADO POR DEPRIVACIÓN CON VE/DNG 100 VE/DNG EE/LNG Ciclo Manchado Leve Normal Abundante Ahrendt et al. Contraception 2009;DOI TBC

56 Mujeres (%) AUSENCIA DE SANGRADO POR DEPRIVACIÓN EN MUJERES QUE RECIBIERON EE/LNG VRS VE/DNG Promedio Ciclo VE/DNG EE/LNG Ahrendt et al. Contraception 2009;DOI TBC

57 Mujeres (%) FRECUENCIA DE FALTA DE SANGRADO POR DEPRIVACIÓN A LARGO PLAZO CON VE/DNG Ciclo Datos en archivo. Reporte de Estudio Clínico número A35179 (más información adicional)

58 Mujeres (%) FRECUENCIA DE SANGRADO INTERMENSTRUAL Promedio VE/DNG EE/LNG Ciclo Ahrendt et al. Contraception 2009;DOI TBC; Datos en archivo. Reporte de Estudio Clínico número A35644 (más análisis adicional)

59 Mujeres (%) INTENSIDAD MÁXIMA DEL SANGRADO INTERMENSTRUAL VE/DNG EE/LNG Ciclo Ninguno Manchado Leve Normal Abundante Ahrendt et al. Contraception 2009;DOI TBC

60 POR LO TANTO VE/DNG es un anticonceptivo oral que contiene estradiol, que se asocia con un óptimo control del ciclo, con un sangrado por deprivación más breve y escaso, y comparable incidencia de sangrado intermenstrual en relación con un AO que contiene EE 20 μg /LNG 100 μg

61 POR QUE EN PERIMENOPAUSIA? Altamente eficaz Adecuado control de sangrado Menos impacto metabólico que los ACO s que contienen etinil estradiol.

62 SISTEMA INTRAUTERINO LIBERADOR DE LEVONORGESTREL

63 Qué es el SIU/LNG? Endoceptivo intrauterino Liberador de levonorgestrel (20 µg/día) Un solo endoceptivo proporciona 5 años de tratamiento

64 ng/g endometrio ng/g miometrio nmol/l plasma Mirena Product Monograph 2002; Nilsson, Clin Endocrinol 1982

65 Efectos sobre la morfología del endometrio Endometrio insensible al estradiol circulante Alta concentración de LNG Inhibe síntesis de receptor de estradiol Efecto antiproliferativo

66 Efectos endometriales del SIU Ciclo menstrual normal Ciclo menstrual en una mujer con SIU Efecto hormonal local Ovulación Menstruación Ovulación Días del ciclo Días del ciclo

67 Anticoncepción con el SIU/LNG Proporciona anticoncepción a través de 3 acciones combinadas Prevención de la proliferación endometrial Inhibición de la movilidad espermática Engrosamiento del moco cervical

68 EFFECTS OF THE LEVONORGESTREL INTRAUTERINE SYSTEM (LNG-IUS) ON CERVICAL MUCUS QUALITY AND SPERM PENETRATION. Estudio de 20 casos y 20 controles, doble ciego, contemplando apareamiento por edad Semen incubado del mismo donador utilizando tanto el test de Kremer de penetración de moco cervical y criterios de OMS de graduación de penetrancia de esperma en moco cervical Todos los parámetros fueron comparados utillizando Test de Fisher de Chi cuadrado. Fertility and Sterility R. A. Lewis, D. Taylor, M. F. Natavio, A. Melamed, R. Sokol, D. Mishell, Jr. Department of Obstetrics and Gynecology, USC Keck School of Medicine, Los Angeles, CA.

69 CONCLUSIONES: La calidad y la penetrabilidad del semen en el moco cervical a mitad de ciclo fue significativamente menor entre las usuarias de LNG-IUS que en los controles. La alta eficacia anticonceptiva de los LNG-IUS es debida a que la liberación local de levonorgestrel evita el transporte através del moco cervical del semen hacia la cavidad uterina y la fertilización no ocurre

70 EFFECTS OF THE LEVONORGESTREL-RELEASING INTRAUTERINE SYSTEM ON CERVICAL MUCUS QUALITY AND SPERM PENETRABILITY Criterios de inclusión: Mujeres de años Al menos 1 parto previo y con mínimo de 3 meses pos parto. Casos: mínimo 6 meses de utilizar LNG-IUS Controles: sin anticoncepción hormonal en los últimos 3 meses, o 6 meses si utilizaba DPP Contraception Radha A. Lewis, DeShawn Taylor, Melissa F. Natavio, Alexander Melamed, Juan Felix, Daniel Mishell Jr. LAC+USC Medical Center, Los Angeles, CA 90033, USA

71 La muestra de moco cervical fue recolectada a las 24 horas de tener el test para LH positivo, sin actividad sexual ni uso de lubricantes en ese ciclo menstrual. La muestra fue analizada microscópicamente siguiendo los criterios del manual de la OMS para el examen del semen humano e interacción con moco cervical Puntaje superior a 10 puntos de 15, se considera moco que favorece la penetración espermática. Semen congelado proveniente de 1 solo donador de un banco de semen en California totalmente normal.

72 RESULTADOS 1.-La calidad del moco cervical es más anticonceptivo que conceptivo en la mayoría de los usuarios de LNG-IUS, con una diferencia significativa cuando se compara con mujeres que no utilizan anticoncepción hormonal 2.-El moco de mitad de ciclo es altamente impenetrable por el esperma en las usuarias de LNG-IUS medido por diferentes métodos. 3.-Estos hallazgos son comparables a los obtenidos de usuarias de Progestinas orales, intramusculares o de implantes, en las que el rol principal anticonceptivo, ampliamente demostrado, es alterar el moco cervical

73 CONCLUSIÓN DEL ESTUDIO Los hallazgos soportan la idea de que el adelgazamiento del moco cervical, y la impenetrabilidad espermática es uno de los principales mecanismos de acción anticonceptiva de los LNG-IUS

74 Mirena Eficacia anticonceptiva Pearl 0,0 a 0,2 x 100 mujeres durante 1 er año Similar a ligadura tubaria Embarazos 0,2 / 100 cirugías/año Peterson et al. Am J Obstet Gynecol 1996;174: Embarazo ectópicos 0,02 x (Mirena) 0,9 x (T cobre)

75 Eficacia Anticonceptiva Estudios seleccionados Estudio No. de Mujeres Duración / Años Indice de Pearl Scholten India R. Domin & Brasil Dinamarca Hungría Suecia Total 2336 T. Luukkainen / 99

76 PSM promedio (ml) SIU/LNG y menstruación El SIU/LNG reduce efectivamente la pérdida sanguínea menstrual (PSM) 200 % Reducción * p< Antes de la inserción - 86% * - 91% * * - 97% ( 80mL PSM = Menorragia) Meses de uso del SIU/LNG Andersson and Rybo. Br J Obstet Gynaecol. 1990; 97: 690-4

77 Pérdida sanguínea (ml) Mirena en Menorragia Antes de tratamiento Meses de uso Andersson and Rybo. Br J Obstet Gynaecol ;97:690

78 SIU/LNG EN CLIMATERIO Estudios recientes muestran que la TH con estrógenos, combinados con Mirena, es efectiva en el tratamiento de los síntomas climatéricos con inducción de amenorrea en 59-83% de las usuarias a un año de terapia. Las biopsias endometriales a 1 y 5 años han demostrado protección endometrial pues han reportado consistentemente atrofia. Noncontraceptive uses of the Levonorgestrel Intrauterine System. Committee Opinion, ACOG. Número 337, Junio 2006

79 Protección endometrial Desde Enero 05 se usa el SIU/LNG en el Reino Unido para protección endometrial en mujeres peri y post menopáusicas, como el componente progestagénico de la TRH combinada continua. Indicado en mujeres con útero intacto que reciben estrógenos para tratamiento de síntomas menopáusicos. Sturdee D. J Br Meno Soc 2006; 12(1): 1-3

80 Protección endometrial El SIU/LNG puede usarse como método anticonceptivo en mujeres premenopáusicas, con una alta eficacia y seguridad. Al llegar al climaterio basta la adición de terapia estrogénica para cubrir las necesidades de la mujer en esta etapa. Sturdee D. J Br Meno Soc 2006; 12(1): 1-3

81 La liberación continua de levonorgestrel puede incrementar el riesgo de cáncer de mama? El Finnish Cancer Registry demostró recientemente que el riesgo de cáncer de mama en usuarias de Mirena es similar al de la población general. Backman T et al. Obstet Gynecol 2005; 106:

82 ANTICONCEPCIÓN EN EDAD REPRODUCTIVA TARDÍA Que requiere la mujer en esta etapa de su vida: Anticoncepción altamente eficaz Anticoncepción a largo plazo Beneficios adicionales en relación a control de sangrado Beneficios adicionales en relación a terapia hormonal de reemplazo No aumento de riesgo de cáncer de mama ni de endometrio

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