QLAIRA: EL PRIMERO DE UNA NUEVA CLASE DE ANTICONCEPTIVOS

Transcripción

1 QLAIRA: EL PRIMERO DE UNA NUEVA CLASE DE ANTICONCEPTIVOS Dr. Santiago Palacios Palacios Institute of Woman s Health Chairman of CAMS (Council of Affiliated Menopause Societies) President of SIBOMM (Ibero American Society of Osteology and Mineral Metabolism) Antonio Acuña, Madrid Phone: ipalacios@institutopalacios.com

2 POR QUÉ UN ANTICONCEPTIVO NUEVO ES NECESARIO SEGUIR BUSCANDO EN ANTICONCEPCIÓN QUE APORTA DE NUEVO? SEGURIDAD EFICACIA TOLERABILIDAD TIENE ALGUN VALOR AÑADIDO QUE LE HAGA MÁS COSTE-EFECTIVO

3 Ampliando las opciones para el uso de la píldora Principales motivos para no usar la Píldora 6º Encuesta DAPHNE. Hábitos Anticonceptivos en España 2009

4 Reducción en la dosis de estrógeno a lo largo del tiempo * Dosis estrógeno(µg) * 100* 50 50* 80* 50* Año de aprobación *AHCO con mestranol

5 AHCO con estrógenos naturales Ha habido varios intentos previos con: Diferentes estrógenos: estriol, estradiol, estradiol valerato, estradiol cyclo-octyl acetato Diferentes gestágenos: NETA, DSG, CPA, DNG Diferentes pautas y dosis: monofásicos, bifásicos

6 Qlaira : La primera Píldora que libera estradiol, el estrógeno natural Combina valerato de estradiol (VE2) y dienogest (DNG) en una dosificación dinámica

7 Valerato de estradiol

8 Valerato de estradiol y estradiol O El valerato de estradiol (VE2) es un éster de 17β-estradiol (E2) E2V (1,3,5[10]-Estratriene-3,17β-diol-17-valerate HO H H CH 3 H O Después de la administración oral, el VE2 es rápidamente absorbido y completamente hidrolizado a E2 O H O H H O C H 3 H E2 V V E2 V E2 E2 E1 E2 E2 V V V Ácido valérico O HO E1 E1 E1 E3 E1 Estrona Estriol Valerato de estradiol Tracto Gastrointestinal E2 E2 E2 H O H H C H 3 H OH La farmacocinética y farmacodinamia del VE2 y del E2 son comparables Dusterberg Maturitas 1982;4:315 24; Timmer Eur J Drug Metab Pharmacokinet 1999;24:47 53 Higado Estradiol

9 Valerato de estradiol vs Etinilestradiol O HO O CH 3 H H H Valerato de estradiol O La metabolización del VE2 es más rápida que la del EE El EE se asocia a una mayor biodisponibilidad y una actividad biológica sostenida que los estrógenos naturales CH 3 O HO H H H C CH Qué dosis de VE2 es bioequivalente? Etinilestradiol (EE) El radical Etinilo en C17 proporciona mayor estabilidad frente a la metabolización Timmer Eur J Drug Metab Pharmacokinet. 1999;24:47 53.

10 Efectos biológicos del valerato de estradiol vs etinilestradiol Efecto biológico Supresión de FSH, inhibición de la ovulación Estimulación endometrial Síntesis proteínas hepáticas VE2 vs EE El efecto de 2 mg de VE2 es aproximadamente igual al de 20 µg de EE El efecto de 2 mg de VE2 es aproximadamente igual al de 20 µg de EE El efecto de 2 mg de VE2 es menos pronunciado que el de 20 µg de EE 2 mg VE2 20 µg de EE Mashchak Am J Obstet Gynecol 1982;144:511 8; Endrikat Contraception 2008;78(3):218-25; Estudio Clínico número B709; Lindberg Thromb Haemost 1989;61:65 9; Wiegratz Contraception 2004;70:97 106; Helgason. Acta Obstet Gynecol Scand Suppl 1982;107:1 29

11 Control del sangrado en anticonceptivos con E2 Gestágeno Reducción receptores de estradiol + Disminución biodisponibilidad de estrógeno E2 POTENTE proliferación endometrial Estradiol 17βdeshidrogenasa E1/E3 DÉBIL proliferación endometrial Endometrio inestable Sangrado Irregular

12 Qué gestágeno puede complementar al E2 para superar las limitaciones en el control del ciclo? Gestágenos Derivados de la progesterona C-19 nortestosterona Espironolactona [Pregnanos] [Estranos] [Gonanos] Acetato de megestrol Noretindrona Norgestrel Drospirenona Acetato de ciproterona Acetato de noretisterona Levonorgestrel Acetato de medroxiprogesterona Diacetato de etinodiol Linestrenol Norgestimato Desogestrel Noretinodrel Gestodeno Dienogest Schindler et al. Maturitas 2008;61(1 2):171 80; Sitruk-Ware R. Maturitas 2004;47(4):277 83

13 Dienogest

14 Experiencia clínica En conjunto, hay más de 8 millones de mujeres-años de experiencia con DNG En Europa se dispone de un AO con EE 30 µg/dng 2 mg (Valette /Jeanine /Celimona ) DNG 2 mg se utiliza en combinación con E2V 1 mg o 2 mg como tratamiento hormonal sustitutivo (Climodien /Lafamme ) 1Palombo-Kinnea et al. Contraception 2009;79(4):282 9; 2Golbs et al. Methods Find Exp Clin Pharmacol 2002;24(10):689 96; 3Golbs et al. Methods Find Exp Clin Pharmacol 2002;24(9):585 92; 4Zimmermann et al. Eur J Contracept Reprod Health Care 1999; 4(3): ; 1Gräser et al. Climacteric 2001; 4: ; 2von Schoultz B. Climacteric 2003;Suppl 2:24 32; 3Harada T et al. Fertil Steril 2008 (publicación electrónica antes de en papel); 5Mochida Pharmaceutical Inc., Ltd Media Release, 2008

15 Dienogest: Dienogest (DNG) es un derivado de la 19-nortestosterona Doble enlace adicional OH CH 2 CN Grupo cianometilo en lugar de etinilo en una posición 17 α O Sin embargo, la estructura química especial de DNG conduce a un perfil farmacológico único DNG es el único progestágeno que combina las propiedades de los derivados de la 19-nortestosterona como de los derivados de la 17-hidroxiprogesterona Mueck A. Gynecol Endocrinol 2009 DOI: /

16 Propiedades farmacológicas DNG es un derivado de la 19-nortestosterona, sin radical etinilo pero con propiedades adicionales caracteristicas de los gestágenos derivados de progesterona Semejanzas respecto a los derivados de la 19-nortestosterona Semivida plasmática corta 1 Potente efecto progestacional sobre el endometrio 2 4 Semejanzas respecto a los derivados de la progesterona Inhibición relativamente baja de la secreción de gonadotropinas 5,6 Dosis en el rango de miligramos 2 Propiedades adicionales del dienogest Sin interacción con proteínas transportadoras específicas 2,3 Alta biodisponibilidad oral (mayor al 90%) 3 Alta concentración de Actividad antiandrogénica (40% de Ac ciproterona) 6 sustancia no unida en el suero 2 1 Qlaira, Resumen de las Características del Producto, 2008; 2 Oettel et al. Eur J Contracept Reprod Health Care 1999;4(suppl 1):2 13; 3 Oettel et al. Drugs Today 1999;35:3 12; 4 Sasagawa et al. Steroids 2008;73:222 31; 5 Oettel et al. Drugs Today 1995;31:517 36; 6 Foster & Wilde. Drugs 1998;56:825 35

17 Dosificación Dinámica

18 Ciclo natural de la mujer Predominio estrogénico al inicio del ciclo asegura: Relación hormonal variable a lo largo del ciclo Predominio gestagénico en la segunda mitad del ciclo asegura: Progesterona Estradiol Ovulación Proliferación endometrial Inducción de RE y RP: sensibilización del endometrio para la acción de la progesterona Estabilidad endometrial Ovulación menstruación Fase folicular Fase lútea Día del ciclo menstrual

19 Dosificación dinámica DNG 2mg 3 mg VE2 3 mg 2 mg 2 mg 1 mg placebo Días del ciclo Predominio Estrogénico Predominio Gestagénico Endrikat Contraception 2008;78:218 25

20 POR QUÉ UN ANTICONCEPTIVO NUEVO ES NECESARIO SEGUIR BUSCANDO EN ANTICONCEPCIÓN QUE APORTA DE NUEVO? EFICACIA TOLERABILIDAD SEGURIDAD

21 Eficacia anticonceptiva Resultados de eficacia anticonceptiva de Qlaira obtenidos a partir de más de mujeres que han participado en tres estudios internacionales Índice de Pearl mujeres años Rango típico de IP para AO 0,03-2,36 Uso perfecto Uso típico Qlaira Summary of Product Characteristics, 2008; Br J Obstet Gynaecol 1993; 100(9): 832 8; Am J Obstet Gynecol 1999; 181(5 Pt 2): 39 44; Clin Ther 1999; 21(1): ; Contraception 1999; 60(5): ; Eur J Contracept Reprod Health Care 1999; 4(1): 7 13

22 POR QUÉ UN ANTICONCEPTIVO NUEVO ES NECESARIO SEGUIR BUSCANDO EN ANTICONCEPCIÓN QUE APORTA DE NUEVO? EFICACIA TOLERABILIDAD SEGURIDAD

23 Patrón de sangrado

24 Sangrado intermenstrual Mujeres (%) Qlaira 20mcg EE/100mcg LNG Abundante Normal Leve Muy leve Ninguno Ciclos Incidencia y intensidad de sangrado intermenstrual comparable a 20mcg EE con LNG Menor proporción de mujeres con sangrado abundante con Qlaira Ahrendt et al. Contraception 2009;80:

25 Duración del sangrado por deprivación Días (mediana) Qlaira 20mcg EE/100mcg LNG Reducción significativa de la duración media del sangrado por deprivación con Qlaira Ahrendt et al. Contraception 2009;80:

26 Intensidad del sangrado por deprivación Qlaira P<.0001 Loette (20mcg EE/100mcg LNG) Abundante Mujeres (%) Normal Leve Muy leve Ahrendt et al. Contraception 2009;80: Ciclo Ciclo

27 Inicio del sangrado por deprivación Inicio 2-3 días tras último comprimido con gestágeno Duración 4 días Sangrado por deprivación Último comprimido con gestágeno Inicio del sangrado por deprivación Ahrendt et al. Contraception 2009;80:

28 Ausencia de sangrado por deprivación % Mujeres con amenorrea por ciclo Qlaira 20mcg EE/100mcg LNG P<0,001 para todos los ciclos Ciclo Mayor proporción de mujeres con amenorrea por ciclo Ahrendt et al. Contraception 2009;80:

29 Ausencia de sangrado por deprivación Amenorrea por mujer (%) 3 ciclos 23,4 % 2 ciclos 12,2 % 1 ciclo 21,2 % Ninguno 43,1% 35,6 % No consecutivos + Consecutivos 64,3 % La mayoría de mujeres no tendrán 2 amenorreas consecutivas En caso de presentar dos ciclos amenorreicos consecutivos, se actúa como en el resto de AHC: descartar posibilidad de embarazo antes de continuar Tasa amenorrea en todos los ciclos: 3% Ahrendt et al. Contraception 2009;80: ; Datos en archivo. Reporte de Estudio Clínico número A35644 (más análisis adicional)

30 Amenorrea en perspectiva: Estudio de Satisfacción (1377 mujeres) ESTUDIO DE SATISFACCIÓN 1377 MUJERES; 7 CICLOS Abandono por eventos adversos 10,3% Abandono por problemas de sangrado 2,5% Sangrado/manchado intermenstrual 0.8% Metrorragia 0.7% Menorragia 0.4% Amenorrea 0.2% Dismenorrea 0.1% Cualquier otro trastorno menstrual 0.4% 11.2% de abandono por motivos no relacionados con el método Palacios et al. Eur J Obstet Gynecol 2009 doi: /j.ejogrb

31 Patrón de sangrado de Qlaira : resumen Sangrado intermenstrual Qlaira vs 20mcg EE/LNG Características Similar Incidencia 14% Ligero o muy ligero Sangrado por deprivación Más breve Menor intensidad Duración: 4 días Ligero o muy ligero Amenorrea Más frecuente Incidencia 19,4% Normalmente ciclos no consecutivos Ahrendt et al. Contraception 2009;80:

32 POR QUÉ UN ANTICONCEPTIVO NUEVO ES NECESARIO SEGUIR BUSCANDO EN ANTICONCEPCIÓN QUE APORTA DE NUEVO? EFICACIA TOLERABILIDAD SEGURIDAD

33 Diseño de Estudio sobre hemostasia 3 ciclos 3 ciclos N=29* Mujeres de años *26 completaron el tratamiento Aleatorización N=14 Microgynon N=15 Lavado 2 ciclos Microgynon N=14 N=13 3 ciclos 3 ciclos 4 visitas Cambio en parámetros hemostásicos a partir de basal Eventos adversos Tolerabilidad Resultados Qlaira tuvo efectos menos pronunciados sobre parámetros hemostásicos que Microgynon Ambos AOs fueron bien tolerados Parke et al. Hum Reprod 2008;23(Suppl. 1):i78 9

34 *P = 0,43 frente a Microgynon Parke et al. Hum Reprod 2008;23(Suppl. 1):i78 9 Marcadores de activación Nivel absoluto ciclo 3 (media ± DE) Cambio intraindividual desde basal a ciclo 3 (media ± DE) nmol/l nmol/l 0,30 0,25 0,20 0,15 0,10 0,05 0,00 Fragmento 1+2 protrombina 0,05 0,04 0,03 0,02 0,01 0,00 0,216 ± 0,075 0,183 ± 0,064 0,000 ± 0,041* 0,026 ± 0,161 Intervalo normal (0,07 0,23) % % Protrombina (Factor II) 134,8 ± 24,26 121,0 ± 25,97 10,4 ± 17,53 E2V/DNG EE/LNG Intervalo normal 24,0 ± 12,97 Intervalo normal (70 120)

35 *P = 0,01 frente a Microgynon Parke et al. Hum Reprod 2008;23(Suppl. 1):i78 9 Marcadores de activación Dímero D 600 Nivel absoluto el ciclo 3 (media ± DE) 200 Cambio intraindividual desde basal y ciclo 3 (media ± DE) ng/ml ,4 ± 101,6 352,6 ± 217,8 Intervalo normal (0 500) ng/ml ,9 ± 129,9* 157,9 ± 198,3 0 0 E2V/DNG EE/LNG Intervalo normal

36 Diseño del Estudio sobre efectos metabólicos N=58* Mujeres de años Aleatorización N=30 7 ciclos Triagynon N=28 *50 completaron el tratamiento **colesterol unido a lipoproteínas de alta y de baja densidad 5 visitas Cambio en lípidos** Cambio en parámetros hemostásicos Cambio en metabolismo de carbohidratos Cambio en niveles de hormonas Tolerabilidad Resultados En ningún grupo se observaron cambios clínicamente relevantes en características metabólicas Qlaira mostró un efecto más favorable que Triagynon sobre los lípidos Ambas preparaciones fueron bien toleradas No eventos adversos serios Parke et al. Obstet Gynecol 2008;111(4 Suppl.):12 13S (resumen más presentación en póster)

37 Perfil lipídico Niveles absolutos en ciclo 7(media) Cambios intraindividuales desde basal a ciclo 7 (media) nmol/l ± ± ± ± 0.8 % ± 21.8* -2.3 ± ± 15.9** -3.0± 17.4 HDLc ( mmol/l) LDLc (0 4.4 mmol/l) HDLc LDLc E2V/DNG EE/LNG *p=0.055; **p=0.458 vs EE/LNG (Triagynon ); Parámetros Lipídicos (Rango normalidad y unidad) Parke et al. Obstet Gynecol. 2008;111(4 Suppl.):12S 13S

38 Parke et al. poster presented at ACOG 56th annual meeting, New Orleans, USA, May 2008 Riesgo tromboembólico Qlaira tiene un menor impacto en parámetros hemostásicos que EE/LNG. Sin embargo, ambos inducen pequeños cambios que se mantienen en el rango normal de referencia En los estudios clínicos se ha notificado 1TEV y 2 TEA, no obstante los acontecimientos adversos de este tipo deben ser evaluados en estudios epidemiológicos con una mayor exposición Debe evitarse la prescripción a mujeres con riesgo cardiovascular o fuera de indicación ya que los estudios realizados no prueban aun una mayor seguridad Las precauciones y contraindicaciones para Qlaira son equivalentes a las del resto de AOC de baja dosis

39 POR QUÉ UN ANTICONCEPTIVO NUEVO ES NECESARIO SEGUIR BUSCANDO EN ANTICONCEPCIÓN QUE APORTA DE NUEVO? SEGURIDAD EFICACIA TOLERABILIDAD TIENE ALGUN VALOR AÑADIDO QUE LE HAGA MÁS COSTE-EFECTIVO

40 Tolerabilidad Análisis combinado de los datos de los tres ensayos pivotales: acontecimientos adversos más frecuentes relacionados con el tratamiento Eventos adversos Frecuencia (%) Dolor mamario 4.9 Metrorragia 4.9 Cefalea 3.1 Acné 2.8 Acontecimientos adversos graves relacionados con el tratamiento: en el 0,3% de las mujeres Data on file. Protocols , and ; Data on file. Clinical study report number A35179; Data on file. Clinical study report number A35644; Data on file. Clinical study report number A39818

41 Palacios S. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol 2009; DOI: /j.ejogrb Satisfacción 60 79,5% de las mujeres satisfechas con Qlaira N=1377 Mujeres (%) Tiempo= 20 ciclos 0 Muy Satisfechas Ni Insatisfechas Muy Datos satisfechas satisfechas insatisfechas faltantes ni se desconoce insatisfechas

42 Asesoramiento a usuarias

43 Asesoramiento sobre el manejo del sangrado El sangrado intermenstrual es poco frecuente y tiende a a ser de poca intensidad y desaparecer con el uso continuado El sangrado por deprivación suele aparecer en el último comprimido de color o el primero de placebo, y dura hasta el inicio del siguiente envase En algún ciclo, puede no haber sangrado por deprivación. Si la toma ha sido correcta y no han habido posibles interacciones medicamentosas, el embarazo es poco probable. Se debe descartar un posible embarazo a partir del 2º ciclo consecutivo sin sangrado por deprivación

44 Asesoramiento sobre el manejo del olvido Para los olvidos de <12h o de placebo, actuar habitualmente: <12h: Tomar el comprimido y seguir habitualmente No se necesita usar preservativo Comprimidos placebo: Desechar el comprimido y seguir habitualmente No se necesita usar preservativo Las reglas que se comentan a continuación hacen referencia a los olvidos de >12h en comprimidos activos

45 Reglas sobre olvidos >12h

46 Reglas sobre olvidos >12h Instrucciones disponible en prospecto dirigido a las usuarias Se omite más de 1 píldora de color Se ha olvidado de comenzar un nuevo envase Día 1 9 Póngase en contacto con su médico directamente Ha tenido relaciones sexuales en los 7 días antes del olvido? SÍ NO Día Tómese el comprimido omitido y siga tomando los comprimidos de la manera habitual (esto puede significar 2 comprimidos en un día) Use un método de barrera (preservativo) en los 9 días siguientes Sólo se ha omitido 1 comprimido (han transcurrido más de 12 horas) Día No tome el comprimido omitido Comience inmediatamente con el siguiente envase Use un método de barrera (preservativo) en los 9 días siguientes Día Tome el comprimido omitido y siga tomando los comprimidos de la manera habitual (esto puede significar 2 comprimidos en un día) No es necesaria ninguna anticoncepción adicional Día Deseche el comprimido omitido y siga tomando los comprimidos de la manera habitual No es necesaria ninguna anticoncepción adicional La reglas a seguir son sencillas si se dispone del envase

47 Simplificación del manejo del olvido >12h Día 1-17 Tomar píldora olvidada y continuar normalmente con el envase Preservativo 9 días Día 18-26: Desechar envase actual e iniciar uno nuevo Preservativo 9 días El olvido de píldoras placebo se de manejar de la manera habitual, desechar el comprimido para evitar errores posteriores y seguir la toma de manera habitual sin necesidad de anticoncepción adicional

48 Inicio en la toma o cambio desde otro anticonceptivo Sin método anticonceptivo hormonal previo 1er día de regla AHC (píldora, parche, anillo) Píldora: después de último comprimido activo Anillo, parche: día de retirada Píldora solo gestágeno Sustituir cualquier día Uso preservativo 9 días Otros métodos solo gestágeno (DIU-LNG, Implante, Inyectable) Día de retirada DIU-LNG/implante o día correspondiente a inyección Uso preservativo 9 días

49 Qlaira : nueva opción para ampliar el uso de anticoncepción Perfiles de usuarias

50 Ampliando las opciones para el uso de la píldora Principales motivos para no usar la Píldora 6º Encuesta DAPHNE. Hábitos Anticonceptivos en España 2009

51 Ampliando las opciones para el uso de la píldora Descenso en el uso de la píldora con la edad 6º Encuesta DAPHNE. Hábitos Anticonceptivos en España 2009

52 Perfiles de usuarias Búsqueda de beneficios por edades Beneficios (SPM, acné, ) Edad Control del ciclo Volumen Sangrado Menstrual Preocupaciones por edades Edad Peso corporal Tiempo de uso píldora 6º Encuesta DAPHNE. Hábitos Anticonceptivos en España 2009

53 Conclusiones

54 Conclusiones Qlaira : Primera Píldora de una nueva clase de anticonceptivos que libera estradiol, el estrógeno natural de la mujer Combina VE2 con DNG, un gestágeno con potente actividad endometrial Utiliza una dosificación dinámica que se asemeja al ciclo natural Se asocia a un buen control de ciclo: - Sangrado intermenstrual comparable a un 20mcg EE - Menor duración e intensidad del sangrado por deprivación - Mayor tasa de amenorrea, normalmente ciclos no consecutivos

55 Conclusiones Qlaira tiene: un impacto bajo sobre los parámetros hemostáticos un efecto neutro sobre parámetros metabólicos: perfil lipídico hidratos de carbono no modifica peso y presión arterial Son necesarios más estudios epidemiológicos para confirmar si esto se traducirá en una mejor seguridad clínica Presenta altas tasas de satisfacción

56 POR QUÉ UN ANTICONCEPTIVO NUEVO ES NECESARIO SEGUIR BUSCANDO EN ANTICONCEPCIÓN? necesidad QUE APARTA DE NUEVO? SEGURIDAD EFICACIA TOLERABILIDAD MUY IMPORTANTE LA MISMA UN PASO MÁS TIENE ALGUN VALOR AÑADIDO QUE LE HAGA MÁS COSTE- EFECTIVO REDUCE EL SANGRADO. AUMENTA LAS INDICACIONES nuevos segmentos de poblacion Sí clara

57 GRACIAS POR SU ATENCIÓN