Anticonceptivos orales en Dermatología. Dr. Guillermo Fernandez Aragon Hospital General Universitario de Albacete Mayo 2014.

Transcripción

1 Anticonceptivos orales en Dermatología. Dr. Guillermo Fernandez Aragon Hospital General Universitario de Albacete Mayo 2014.

2 Indicaciones en dermatología. Algunas enfermedades empeoran con el embarazo, o requieren un consejo genético que evite la reproducción, resultando igualmente necesario el uso de anticonceptivos orales.

3 Disminuir los signos clínicos de androgenización. Entre un 10 y un 20 % de mujeres se encuentra afectada por alguno de los signos clínicos de la androgenización: seborrea, acné, hirsutismo o alopecia. Un subgrupo de ellas muestra alteraciones menstruales y a menudo, obesidad.

4 Medicación de uso habitual en Dermatología que necesita anticonceptivos. Retinoides (isotretinoína, adapaleno, tretinoína, acitretino). Algunos antibióticos como las tetraciclinas. Antiandrógenos como el acetato de ciproterona, la finasterida, la espironolactona o la flutamida. Antineoplásicos como el 5 fluorouracilo. Inmunosupresores como el metotrexato, la ciclosporina, y la talidomida.

5 Anticonceptivos hormonales. Clasificación. AO COMBINADOS: Están compuestos de un Estrógeno, y un Gestágeno. Según la dosis de EE: Por debajo de 50 mcg se consideran compuestos de baja dosis. Según la variabilidad de dosis a lo largo del ciclo: Monofásicos, Bifásicos, Trifásicos y Cuatrifásicos. Según la vía de administración: Vía oral, vaginal y transdérmica. La principal vía de administración en España es la oral, el 16,3% de todos los métodos disponible.s

6 Componente estrogénico de los anticonceptivos orales combinados. El etinilestradiol es el estrógeno en prácticamente todos los ACO.

7 Componente progestacional de los anticonceptivos orales 1. Progestágenos derivados de la progesterona. 2. Progestágenos derivados de la testosterona. 3. Progestágenos derivados de la espironolactona.

8 Clasificación de los Gestágenos.

9 Gestágenos con efecto anti androgénico. Acetato de ciproterona ( 1ra g Diane derivado de progesterona potente anti androgénico. riesgo tev veces. Dienogest.4ta g (Ailyn ) derivado de testosterona gestageno hibrido efecto anti androgénico alto y efecto anti proliferativo perfil metabólico favorable. No mayor riesgo de tev. Drosperinona. 4ta g derivado de espironolactona (Liofora Yasmin Yasminele) Mayor riesgo tev, propiedades an androgénicas moderadas. Acetato de clormadinona.1ra g (Belara ) Perfil metabólico neutro, propiedades an androgénicas moderadas. Acetato de nomegestrol. 4Ta g No modifica perfil lipídico ni de hidratos de carbono,propiedades an androgénicas moderadas.

10 Gestágenos antiandrogénicos Según su potencia antiandrogénica: CPA: Acetato de ciproterona DNG: Dienogest DRSP: Drospirenona CMA: Acetato de clormadiona Mueck A et al. Why use of dienogest for the first contraceptive pill with estradiol?. Gynecol Endocrinol 2010; 26(2):

11 El mecanismo de mejoría de los síntomas de androgenización. Disminución de la producción de testosterona. Disminución de la secreción ovárica y suprarrenal de andrógenos. Aumento de globulina fijadora de andrógenos. Disminución de la actividad 5α reductasa. bloqueo de los receptores androgénicos.

12 La controversia del Diane 35 ESTRÓGENO 35 mcg EE PROGESTÁGENO 2 mg de ACETATO DE CIPROTERONA En el año 2002 se restringió su indicación al tratamiento de enfermedades andrógenodependientes en mujeres, Esta restricción se basó en la aparición de varios estudios en los que se objetivó un riesgo trombótico mayor para el compuesto de acetato de ciproterona.

13 La controversia del Diane 35 "El Comité para la evaluación de los riesgos en materia de farmacovigilancia de la EMA ha concluido que el balance entre beneficios y riesgos de Diane 35 y sus genéricos es positivo, siempre que se tomen ciertas medidas para minimizar los riesgos tromboembólicos.

14 Que es Ailyn Píldora anticonceptiva oral. ACO Monofásico Composición: Etinilestradiol 30 mcg Dienogest 2 mg Indicación: ANTICONCEPCIÓN ORAL

15 DIENOGEST Gestágeno de perfil farmacocinético y farmacológico UNICO Derivado de la 19 nortestosterona Doble enlace adicional OH CH 2 CN Grupo cianometilo en lugar de etinilo en una posición 17 O DNG es el único progestágeno que combina las propiedades de los derivados de la 19 nortestosterona como de los derivados de la 17 hidroxiprogesterona Mueck A et al. Why use of dienogest for the first contraceptive pill with estradiol?. Gynecol Endocrinol 2010; 26(2): Perez Campos E. Ethinylestradiol/Dienogest in Oral Contraception. Drugs 2010; 70 (6):

16 Que diferencia Ailyn de otros anticonceptivos?

17 Dienogest: el primer progestágeno hibrido Semejanzas respecto a los derivados de la 19-nortestosterona Semejanzas respecto a los derivados de la progesterona Semivida plasmática corta 1 Débil acción anti gonadotrópica 5 Potente efecto progestacional sobre el endometrio 3 Dosis en el rango de miligramos 2 Propiedades adicionales del dienogest Sin interacción con proteínas transportadoras específicas 3 Alta biodisponibilidad oral (mayor al 90%) 1 Actividad antiandrogénica (40% de Ac ciproterona) 4 Alta concentración de sustancia no unida en el suero 1 1 Mueck et al. Gynecol Endocrinol 2010.; 2 Oettel et al. Drugs Today 1999; 3 Oettel et al. Drugs Today 1995; 4 Mc Cormack PL. Drugs 2010, 5Perez Campos. Drugs 2010.

18 Perfil de Dienogest vs otros progestágneos Schindler AE et al. Classification and Paharmacology of progestins. Maturitas. 2003: 10; 46 suppl 1: S7 S16

19 EE/DNG: Mecanismo de acción

20 DNG/EE : Mecanismo de acción Acción moduladora sobre el ovario Elevada actividad anti proliferativa endometrial. Acción antigonadotrópica débil: Inhibición de la ovulación mediante una acción más periférica y menos central Perez Campos E. Ethinylestradiol/Dienogest in Oral Contraception. Drugs 2010; 70 (6):

21 Dienogest posee una alta eficacia endometrial consiguiendo un buen control del ciclo Mueck A et al. Why use of dienogest for the first contraceptive pill with estradiol?. Gynecological Endocrinology, February 2010; 26(2): ; Respetando el eje hipotálamo/hipófisis/ovario. A una dosis de 2mg de DNG, los niveles séricos de progesterona se reducen a valores anovulatorios, mientras que la FSH y la LH a penas se ven afectadas Foster RH, Wilde MI. Dienogest. Drugs 1998; 56 (5):

22 Eficacia anticonceptiva Estudio observacional de mujeres llevado a cabo en Alemania I. Pearl 0,14 Ajustado por no cumplimiento I. Pearl ajustado: 0,09 Zimmermann T, Dietrich H, Wisser K H, et al. The efficacy and tolerability of Valette: a postmarketing surveillance study. Eur J Contracept Reprod Health Care 1999; 4:

23 Control del ciclo Debido a: La dosis de 30µg de Etinilestradiol Su potente acción periférica sobre el endometrio que reduce con el tiempo la intensidad y duración de los sangrados Disminuye la intensidad y duración de las hemorragias menstruales con el transcurso del tiempo Golbs S. Methods Find Exp Clin Pharmacol 2002 Dec; 24 (10): Golbs S. Methods Find Exp Clin Pharmacol 2002 Nov; 24 (9): Zimmermann TEur J Contracept Reprod Health Care 1999; 4:

24 Disminuye el sangrado intermenstrual (spotting, hemorragia intermenstural) y amenorrea progresivamente hasta 1% en 6 meses Zimmermann TEur J Contracept Reprod Health Care 1999; 4: Golbs S. Methods Find Exp Clin Pharmacol 2002 Nov; 24 (9): Disminuye la incidencia de dismenorrea progresivamente desde el primer mes de su utilización Golbs S. Methods Find Exp Clin Pharmacol 2002 Dec; 24 (10): Golbs S. Methods Find Exp Clin Pharmacol 2002 Nov; 24 (9): Zimmermann TEur J Contracept Reprod Health Care 1999; 4:

25 Efecto de EE/DNG en pelo y piel.

26 Acción anti androgénica. Reduce los niveles de testosterona total y testosterona libre Inhibe la 5 Alfa Reductasa periférica(trasforma la testosterona libre en dihidrotestosterona mas potente Incrementa los niveles de SHBG Mejora el acné en el 90% de los casos, después de 6 ciclos de uso 24 Palombo-Kinee E. Efficacy of a combined oral contraceptive containing mg ethinylestradiol/2 mg dienogest for the treatment of papulopustular acne in comparison with placebo and mg ethinylestradiol/2 mg cyproterone acetate Contraception Apr;79(4):282-9

27 Pelo graso EE/DNG reduce notablemente la grasa capilar moderada y severa ciclo 0 ciclo 3 ciclo 6 Disminuye un 30% los casos de pelo graso después de 6 meses (n=10.718) Zimmermann T, Wisser KH, Dietrich H. The effects of Valette on skin and hair: a post marketing surveillance study. Int J Clin Pract 2000 Mar; 54 (2): 85 91

28 Otros efectos de EE/DNG

29 EE/DNG sobre las hormonas tiroideas Aumento de los niveles de T3 y T4 alcanzando niveles estables a los 3 meses. Las concentraciones en suero de la globulina fijadora de tiroxina fueron elevados en aproximadamente 65% No aumentaron los niveles de T3 y T4 libre con lo que no se alteró su función Sanger N et al. Effects of an oral contraceptive containing 30 mcg ethinyl estradiol and 2 mg dienogest on thyroid hormones and androgen parameters: conventional vs. extended cycle use. Contraception 2008 Jun;77(6):420 5.

30 EE/DNG sobre el metabolismo de lípidos y carbohidratos. El efecto de EE/DNG en el metabolismo de los lípidos son causados principalmente por el componenete estrogénico, pero son similares a los descritos para otros estrógenos anovulatorios a dosis bajas. DNG no mostró por si sólo cambios en el metabolismo lipídico. No hubo un aumento significativo en los niveles de glucosa, hemoglobina glicosilada o ratio insulina/glucosa tras 3 ciclos de tratamiento con EE/DNG. Moore C, Feichtinger W, Klinger G, et al. Clinical findings with the dienogest containing oral contraceptive Valette. Drugs Today 1999; 35 Suppl. C: Perez Campos E. Ethinylestradiol/Dienogest in Oral Contraception. Drugs 2010; 70 (6):

31 EE/DNG sobre la homeostasis EE/DNG ha demostrado un efecto ponderado en el sistema hemostático EE/DNG produce una mínima estimulación de las actividades procoagulante y fribrinolíticas. El tratamiento de EE/DNG produce un aumento significativo del factor VIII, proteina C y de la actividad fibirnolítica comparado con placebo EE/DNG sobre hormonas suprarrenales y PA EE/DNG tiene un efecto leve sobre las hormonas suprarenales y parametros de presión arterial Spona J. et al. Modulation of Ovarian Function by an Oral Contraceptive Containing 30 mg Ethinyl Estradiol in Combination With 2.00 mg Dienogest. Contraception 1997 Aug; 56 (2): Wiegratz I et al. Effect of four oral contraceptives on thyroid hormones, adrenal and blood pressure parameters. Contraception 2003 May; 67 (5): 361 6

32 EE/DNG: Seguridad y Tolerabilidad Estudio observacional posautorización en mujeres Reacciones adversas Nº de reportes Incidencia (%) Mastodinia 237 1,46 Aumento de peso 181 1,11 Dolor de cabeza 160 0,98 Nauseas y vómitos 156 0,96 Migraña 92 0,57 Dismenorrea 57 0,35 Reducción libido 51 0,31 Depresión 46 0,28 Dolor uterino no 42 0,26 especificado Pérdida de peso 36 0,22 Zimmermann. The efficacy and tolerability of Valette: a post marketing surveillance Eur J Contracept Reprod Health Care 1999; 4:

33 Resumen características y beneficios clínicos Dienogest aporta los beneficios propios de un derivado de la progesterona No interfiere con la función hepática Acción antiandrogénica Baja actividad antigonadotrófica Elevada capacidad para inhibir la ovulación Dienogest aporta los beneficios propios de los derivados modernos de la nortestosterona Vida media corta Elevada biodisponibilidad oral Beneficios clínicos EE/DNG reduce la incidencia de hemorragia intermenstrual y la intensidad y la duración del sangrado menstrual Reduce la frecuencia e intensidad de la dismenorrea EE/DNG es eficaz para el tratamiento del acné y otros trastornos androgénicos que afectan la piel y el cabello Los efectos sobre el metabolismo de carbohidratos y la hemostasia son similares a la de otros AOs de dosis equivalentes Los cambios en el metabolismo de los lípidos son más favorable con EE/DNG EE/DNG es seguro y bien tolerado Perez Campos EF. Dienogest, molécula aliada de la mujer (2012). Editorial Glosa SL.

34 El mecanismo de mejoría de la androgenización. Disminución de la producción de testosterona. Disminución de la secreción ovárica y suprarrenal de andrógenos. Aumento de globulina fijadora de andrógenos. SHBG Disminución de la actividad 5α reductasa. bloqueo de los receptores androgénicos.

35 Efectos secundarios perjudiciales mayores de los anticonceptivos orales. Aumentan el riesgo de trombosis venosa superficial o profunda Cardiopatía coronaria y accidente cerebrovascular agudo (riesgo directamente relacionado con la dosis de estrógeno y progestágeno, y con la potencia androgénica del gestágeno). Los preparados con bajas dosis no se asocian a aumento del riesgo de infarto agudo de miocardio ni de accidente cerebrovascular. Los adenomas hepatocelulares son extremadamente raros y sólo se han descrito en usuarias de más de 5años de ACO de altas dosis de estrógenos.

36 RIESGO TROMBOEMBÓLICO en diferentes situaciones Riesgo Trombosis TEV/10.000mujeres/año RR Población general AOC FVLeiden FVLeiden + AHC Gestación 5 6 Puerperio 20 24

37 EFECTOS SECUNDARIOS MENORES. La CEFALEA, TENSIÓN MAMARIA y las NAUSEAS son los más frecuentes. Cambios de humor: otro de los mitos extendidos en relación con los AHC es el efecto negativo sobre el humor de algunas mujeres que los utilizan. Líbido.Tampoco existe evidencia clínica de que la disminuya. Aumento de peso La evidencia disponible fue insuficiente para determinar el efecto de los anticonceptivos combinados sobre el peso, pero no se observaron efectos importantes.

38 EFECTOS CARDIOVASCULARES de ACO. A pesar de los múltiples estudios y actualizaciones continuas sobre los ACO, hay muchas creencias erróneas que se mantienen en la población general y también en los profesionales sanitarios. Y una de ellas son los efectos sobre el sistema cardiovascular. No se ha demostrado que haya un incremento significativo de IAM, en mujeres sanas. Tampoco hay evidencia de que alteren el perfil lipídico Se ha comprobado que no aumenta la incidencia de DM en las mujeres sanas.

39 EFECTOS CARDIOVASCULARES de ACO Los efectos sobre el sistema cardiovascular parecen estar mediados por el Tabaco, de ahí la importancia de tenerlo muy presente cuando pautamos o mantenemos en una mujer los ACO. Las modificaciones que producen los ACO de baja dosis no tienen un impacto clínico significativo en la coagulación.

40 ACO y cáncer Queda perfectamente establecido el efecto protector cáncer de colon, endometrio y ovario 5 : Ca colon y recto: se mantiene la protección durante el tiempo de uso de los AHC. Ca endometrio: se mantiene hasta 25 años después de su uso, con todas las dosis de AHC y todos los tipos histológicos. Ca ovario: hasta 30 años, con todas las dosis de los AHC y todos los tipos de ca. de ovario excepto el mucinoso. No se ha establecido relación con los adenomas hepatocelulares con los de baja dosis, en cuanto a crecimiento y, en ningún caso, condicionan su aparición. Si bien están catalogados como categoría 3/4 en los Criterios de elegibilidad de la OMS y no deberíamos usarlos si sabemos que una mujer los tiene. No se ha demostrado asociación con cáncer de hígado 5.

41 CÁNCER de Cérvix Y AHC Existe una relación controvertida entre el cáncer de cérvix y los ACO. Parece que el riesgo de desarrollar un ca de cérvix en mujeres que toman ACO aumenta ligeramente (RR 1,5 2,3), entre las que padecen infección persistente por el VPH, tras >5 años de uso de AHC. La persistencia del HPV es lo que determina la aparición de una lesión cervical. La persistencia del virus está favorecida por múltiples cofactores y los AHC son uno más: tabaco, paridad, características del virus, susceptibilidad individual, respuesta inmunitaria de la paciente, anticonceptivos, etc.

42 Conclusión Cáncer de Cérvix y AHC Con las evidencias disponibles, no hay justificación para no prescribir o retirar anticonceptivos hormonales. Una lesión preinvasiva o el riesgo de ca. de cérvix, no supone una contraindicación.

43 Cáncer de Mama y ACO Las mujeres que han tomado alguna vez ACO no tienen mayor riesgo de desarrollar un cáncer de mama, que las que no los han tomado nunca. La historia familiar de ca. mama no supone un riesgo diferente entre usuarias y no usuarias de AOC. Los ACO No afectan a la Patología benigna mama.

44 Conclusión Cáncer de Mama y AHC Con las evidencias disponibles, no hay justificación para no prescribir o retirar anticonceptivos hormonales. Según la OMS, la existencia de historia familiar o lesión benigna se considera categoría 1.

45 Interacciones medicamentosas de fármacos con la anticoncepción hormonal oral Alteraciones de la absorción: a) antibióticos que destruyen la flora intestinal, produciendo malabsorción de los AHO; b) alteración de la circulación enterohepática,disminuyendo la absorción de los AHO, como tetraciclinas y griseofulvina; y c) metabolización por sulfatación, compitiendo con el etinilestradiol, aumentando la capacidad de absorción, como el paracetamol y la vitamina C. Inducción enzimática: la rifampicina, los barbitúricos y los anticonvulsivantes inducen la activación hepática del citocromo P450, favoreciendo la eliminación del etinilestradiol y disminuye la eficacia de los AHO. Inhibición enzimática: gestágenos, cotrimoxazol, cimetidina, isoniacida y disulfiram. Al inhibir los sistemas de metabolización se pueden potenciar los efectos secundarios. Unión a proteínas de transporte: los anticonvulsivantes aumentan la afinidad de la globulina transportadora de hormonas sexuales (SHBG) por los gestágenos, que quedan secuestrados en su medio de transporte, y por tanto disminuyen su biodisponibilidad.

46 Interacciones medicamentosas de los anticonceptivos hormonales orales con fármacos Los ACO disminuyen la eliminación de las benzodiacepinas. Potencian los antifibrinolíticos (por ejemplo, el ácidoaminocaproico). Disminuyen la acción de los anticoagulantes (efecto anti vitamina K) y aumentan la de los factores de la coagulación. Disminuyen el efecto de los antidiabéticos orales. Se precisan mayores dosis de la mayoría de los analgésicos. Disminuyen el efecto de los antihipertensivos. Aumentan la concentración de los corticoides, con el consiguiente aumento de todos sus efectos secundarios. Disminuyen los efectos de los folatos, vitaminas del grupo B y vitamina C.

47 Contraindicaciones absolutas al uso de anticonceptivos orales Cualquier condición previa que aumente el riesgo cardiovascular Fumadora de más de 15 cigarrillos y tener más de 35 años, Indice de masa corporal mayor de 40, Diabetes mellitus con afectación angiopática, Hipertensión arterial [HTA] severa no controlable con tratamiento, Tromboembolismo periférico previo, Alteración de la coagulación. Hiperlipemia severa [triglicéridos de más de mg/dl], Angor pectoris o infarto agudo de miocardio previos). Cualquier condición previa que contraindique la utilización de estrógenos: diagnostico de tumor estrógeno dependiente (cáncer de mama), metrorragia uterina no filiada, enfermedad hepática, colestasis aguda o crónica o enfermedad pancreática.

48 Pruebas necesarias previas a la prescripción de anticonceptivos orales. Anamnesis para descartar las contraindicaciones (indagando acerca de antecedentes personales o familiares). Toma de presión arterial (PA) y peso (calculo de índice de masa corporal). Analítica (hemograma, coagulación, glucemia, perfil hepático y lipídico) Exploración general.

49 Una anamnesis dirigida Fumadora >35? Cree que puede estar embarazada? Ha tenido un parto en los últimos 21 días? Está amamantando? Tiene o ha tenido Ca mama? Presenta sangrado vaginal inusual? Es HTA? Tiene o ha tenido problemas cardiacos o vasculares? Cefalea o visión borrosa? Toma anticonvulsivantes o rifampicina? Tiene problemas hepáticos o de vesícula? Ha tenido ictericia durante la toma de AOC? Tiene planeada alguna intervención quirúrgica? Si se responde NO A TODAS, SE PUEDEN USAR los AOC. Si se responde SI A ALGUNA, debe estudiarse la situación antes.

50 SEGUIMIENTO Y CONTROLES POSTERIORES 1.Visita entre el 3 y 6º mes del inicio: Muy importante para evaluar los posibles efectos secundarios, 2. Toma de TA anual. No se recomiendan analíticas ni exploraciones físicas o pruebas complementarias diferentes a las indicadas en la población general (consejo antitabaco, citologías, determinación de colesterol, etc.) 3.Actualizar la historia clínica y valorar posible aparición de Situaciones especiales: 4. NO aconsejar hacer DESCANSOS de la toma del ACO. No existe evidencia clínica de la indicación y exponen a la mujer a un posible embarazo.

51 Resumen. Tanto los síndromes de androgenización y las enfermedades que empeoran con el embarazo, como la medicación de riesgo para el feto de uso habitual en Dermatología precisan la prescripción de contraceptivos por parte del dermatólogo.

52 Resumen En mujeres sanas, no fumadoras, la anticoncepción oral no aumenta el riesgo de enfermedad cardiovascular (cerebral o cardiaca), y está asociada a grandes beneficios no anticonceptivos.