GESTÁGENOS Y MUJERES

Transcripción

1 GESTÁGENOS Y MUJERES Algoritmos de decisión Dr. Ezequiel Pérez Campos Jefe de Servicio Ginecología Hospital General de Requena. Valencia Dra. Paloma Lobo Abascal Ginecóloga Hospital Infanta Sofía. San Sebastián de los Reyes. Madrid HOJA DE RUTA

2 Índice Capítulo 1 3 Farmacología de los gestágenos Dr. Ezequiel Pérez Campos Capítulo 2 10 Perfil diferencial de los distintos gestágenos Dr. Ezequiel Pérez Campos Capítulo 3 13 Criterios de utilización de los distintos gestágenos Dra. Paloma Lobo Abascal Capítulo 4 18 Criterios de elegibilidad de la SEC sobre AHC Dr. Ezequiel Pérez Campos Algoritmos de decisión 20 Dra. Paloma Lobo Abascal Casos clínicos 27 Dr. Ezequiel Pérez Campos y Dra. Paloma Lobo Abascal

3 1 Farmacología de los gestágenos Dr. Ezequiel Pérez Campos El gestágeno es uno de los componentes de la anticoncepción hormonal combinada (AHC) y de la píldora, como más veterana y estudiada representante de dicha forma de anticoncepción. En el presente capítulo, analizaremos las características de los gestágenos mas utilizados en anticoncepción. Los gestágenos constituyen una amplia familia farmacológica que tiene en común su acción anticonceptiva, fundamentalmente por inhibición del pico ovulatorio de la LH, pero con notables diferencias de acción derivadas de sus características químicas y traducidas en una serie de acciones clínicas diferenciadas. La historia de los gestágenos está salpicada de grandes hitos, desde la obtención por Marker de progesterona a partir de la diosgenina, Djerassi que consiguió, a partir de modificaciones en el carbono 19 de la progesterona, su actividad por vía oral y la síntesis de la noretindrona y el noretinodrel, primer gestágeno activo por vía oral. El uso de los gestágenos se asocio al tratamiento de la infertilidad hasta los ensayos de Pincus, Rock y García, que concluyen con la comercialización en USA, en 1960 del primer anticonceptivo hormonal combinado, el Enovid, compuesto por mestranol y noretinodrel. A partir de este momento la evolución del estrógeno es más limitada, salvo en la reducción de sus dosis, inicialmente muy altas; sin embargo, los gestágenos van a ir experimentando novedades y mejoras al objeto de conseguir mayor naturalidad respecto a la Progesterona y mayor cantidad de efectos añadidos positivos para la salud de las mujeres, en relación con sus diferenciados perfiles. En la actualidad, todas las hormonas esteroideas que utilizamos en los anticonceptivos hormonales son sintéticas, obtenidas por modificación de la molécula natural, ya sea el estradiol (incluso en su configuración natural necesita micronización o adición a un ácido, para su disponibilidad por vía oral) en el caso de los estrógenos, o la progesterona y la testosterona en el caso de los progestágenos. 3

4 Tipos de gestágenos Los gestágenos, en su clasificación clásica, se pueden englobar en tres grupos, dependiendo de la molécula de la que proceden (progesterona, espironolactona o testosterona) y de la denominada generación. En la actualidad, se ha reestructurado la clasificación para clarificar mejor la posición de los gestágenos y sus propiedades, en base a su estructura y formulación química (Tabla 1): 1. Progestágenos estructuralmente relacionados con la progesterona Se establecen dos grupos, dentro de esta familia de gestágenos: 1.1 Derivados de la progesterona natural o pregnanos: obtenidos por acetilación del grupo 17-hidroxi de la 17-hidroxiprogesterona. Su potencia de acción se aumenta por dobles enlaces o sustituciones en la posición 6. Entre ellos están el acetato de megestrol, el acetato de clormadinona, el acetato de medroxiprogesterona (MPA), la medrogestona, la didrogesterona y el acetato de ciproterona, el cuál actúa como antiandrogénico por competencia con el receptor específico. Tienen elevada potencia gestágenica y mayor o menor actividad anti-androgénica Norpregnano-derivados: comprenden el acetato de nomegestrol, el demegestón, la trimegestona, la promegestrona, el elcometrin y la nesterona. 2. Progestágenos estructuralmente relacionados con la testosterona: En 1930 se descubrió la etisterona, un derivado de la testosterona con el agregado de un grupo etinilo que permitía su actividad cuando se administraba por vía oral. En 1951, mediante la eliminación del carbono 19 de la etisterona, se obtenía noretindrona, activa por vía oral y con una nueva acción hormonal: dejaba de ser un andrógeno para convertirse en un gestágeno. Los derivados gestagénicos de la testosterona fueron llamados 19-norderivados (sin el carbono 19). Sus propiedades androgénicas no fueron totalmente eliminadas. Asimismo, noretindrona, noretinodrel, dienogest y diacetato de etinodiol tienen una débil unión con el receptor estrogénico y una mínima e irrelevante acción estrogénica. Establecemos, por sus características químicas, dos grupos: 2.1 Etinilados: estranos (noretindrona, noretinodrel, acetato de noretindrona, linestrenol y diacetato de etinodiol) y gonanos (levonorgestrel, desogestrel, norgestimato y gestodeno). 2.2 No etinilados: Dienogest. 4

5 3. Estructuralmente relacionados con la espironolactona: Drospirenona En la clasificación clásica, se establecían, partir de la noretindrona, los estranos (noretinodrel, noretisterona, linestrenol y acetato de etnodiol), que tienen una acción similar a la de los gestágenos naturales, pero a dosis altas son anabólicos, y los gonanos (norgestrel, levonorgestrel -LNG-, gestodeno -GTD-, desogestrel DSGy norgestimato), que presentan un grupo metilo en lugar de un etilo en el carbono 13. Norgestrel es una mezcla racémica de formas levo y dextro, de las que sólo las levo son activas. Los gestágenos de tercera generación (gestodeno, norgestimato, en un principio en este grupo, y desogestrel) son derivados del LNG. El gestodeno (LNG con doble enlace entre los carbonos 15 y 16) es activo en su forma original, con una biodisponibilidad cercana al 100%. El DSG (metileno en el C-11 y extracción de un ceto en el C-3 del LNG) debe sufrir transformaciones metabólicas hasta el 3-ceto-desogestrel o etonogetrel (ENG) para ser activo. El norgestimato (radical en C-3 y acetato en C-17), por su parte, requiere para ser activo ser metabolizado a 17-diacetil-norgestimato, 3-ceto-norgestimato y LNG. (Tabla 2). Existen algunas particularidades reseñables del dienogest, el nomegestrol y la drospirenona. El dienogest es un 19-norderivado de la testosterona, con propiedades similares a los derivados de la progesterona, entre las que destaca su actividad antiandrogénica. La farmacocinética del dienogest oral es Tabla 1. Clasificación de los anticonceptivos hormonales combinados* Anticonceptivos hormonales combinados Compuestos por Estrógeno Tipos de estrógeno Gestágeno Sintéticos Estrógeno natural Estrógeno sintético Etinil estradiol Estructuralmente relacionados con la progesterona Estructuralmente relacionados con la testosterona Estructuralmente relacionados con la espironolactona Pregnano derivados 19-Nomegestrol derivados Etinilados No etinilados Acetato de mefroxiprogesterona Nomegestrol acetato Noertisterona Dienogest Drospirenona 50 Dosis alta Acetato de megestrol Demegeston Noretinodrel Distintas dosis Dosis baja Dosis ultrabaja Acetato de ciproterona Acetato de clormadinona Medrogesterona Didrogesterona Trimegestona Promegestona Nesterona Linestredol Acetato de Noretisterona Acetato de Etinodiol Levonorgestrel Desogestrel Norgestimato *Adaptado De Burkman R, Bell C, Serfaty D. The evolution of combined oral contraception: improving the risk-to-benefit ratio. Contraception 84 (2011) Gestodeno 5 6

6 lineal (proporcional a la dosis). La biodisponibilidad oral del dienogest es de aproximadamente el 90%. El dienogest se elimina relativamente rápido; su concentración sérica máxima se alcanza generalmente entre una y tres horas tras la administración. Cuando se combina con etinilestradiol, la farmacocinética del dienogest no es lineal. En su acción sobre los receptores, destaca su marcada actividad progestagénica sobre los receptores endometriales, y su ausencia de actividad antiglucocorticoidea o anti-mineralcorticoidea. Tiene actividad antiestrogénica y anti-androgénica. Es significativa su acción a nivel periférico (sobre el ovario) y su menor acción anti-gonadotropa. Su acción antiandrogénica le asimila al acetato de ciproterona, derivado de la progesterona que actualmente no tiene reconocida la indicación anticonceptiva, sino la antiandrogénica exclusivamente. El nomegestrol es un derivado de la 19-norprogesterona, siendo el más potente de los pregnanos con un marcado efecto sobre el endometrio y similitudes de acción con la Progesterona. La drospirenona deriva de la 17-alfa-espironolactona y destaca por su actividad similar a la de la progesterona, sobresaliendo su acción antiandrogénica y, sobre todo, antimineralcorticoidea, que le confiere efectos beneficiosos específicos, sobre todo en relación al síndrome premenstrual en sus distintos grados. La potencia del gestágeno indica la capacidad de cada preparado para promover acciones específicas propias de los esteroides originarios (testosterona o progesterona). La capacidad para transformar el endometrio impregnado por los estrógenos, mantener el embarazo en ratas castradas, inhibir la ovulación o suprimir el pico de LH definen dicha potencia gestagénica. La potencia androgénica, por su parte, se mide por el crecimiento de las vesículas seminales o próstatas en animales castrados, el desarrollo de los genitales o la capacidad de unión a la proteína transportadora de hormonas sexuales (SHBG). De acuerdo a estas pruebas de potencia, se ha establecido una gradación en la capacidad gestagénica y en la androgénica. La potencia no es sinónimo de eficacia, indicando únicamente la necesidad de más dosis para el mismo efecto en los menos potentes. El indice de selectividad gestágenica de un gestágeno se mide por el cociente entre su afinidad de unión al receptor de la progesterona y la de unión al receptor androgénico. Dicha propiedad les permite una reducción en los efectos androgénicos no deseados sin necesidad de reducir la dosis, mecanismo utilizado con los gestágenos con menor índice de selectividad. El otro mecanismo de acción androgénica está en relación a la unión del progestágeno con la proteina SHBG. Los gestágenos desplazan a la testosterona de su unión con la SHBG, y esa testosterona libre va a ser responsable de efectos androgénicos. A mayor afinidad por el receptor gestagénico y menor afinidad para la unión con la SHBG, menor efecto androgénico. Es de gran interés conocer la actividad de los distintos gestágenos sobre los receptores hormonales para tener las claves de su farmacodinamia (Tabla 3). El componente gestagénico en la anticoncepción posee varios efectos anticonceptivos; los mecanismos de acción incluyen la inhibición de la ovulación mediante supresión de la hormona luteinizante (LH), el espesamiento del moco cervical, que inhibe la motilidad espermática, la estimulación de cambios atróficos en el endometrio y la posible inhibición de la capacitación de los espermatozoides. Se produce lo que Tabla 3. Actividad de los gestágenos sobre los receptores hormonales* Actividad biológica de la progesterona y de los gestagenos sintéticos Ac. Progestagénica Ac. Antigonadotrópica Estrogenica Androgenica Anti- Pro- Anti- Pro- Actividad glucocorticoidea Ac. Antimineralcorticidea Progesterona - ± - Derivados de la 17-α hidroxiprogesterona A. Clormadinona A. Ciproterona A. Medroxiprofesterno - - ± - Derivados de la 19-Nortestosterona Levonorgestrel Norgestrel Gestodeno - - ± Desogestrel Norgestimato Dienogest ± ± Derivados de la Espironolactona Drospirenona - - ± *Adaptado de Manual de la Sociedad Española de Contracepción Anticonceptivos Hormonales Combinados. Adaptado de Lete Lasa I. los gestágenos en la anticoncepción. Momento Iberoamericano

7 podríamos denominar como desincronización del ciclo menstrual normal. Los efectos de los gestágenos en el metabolismo lipoproteico son paralelos a su androgenicidad; son mayores, por tanto, los del LNG respecto a los de GTD y DSG. El menor impacto lo presentan los derivados de la 17-hidroxiprogesterona y los gestágenos de tercera generación GTD y DSG y los más modernos, que poseen un comportamiento metabólico marcadamente más favorable que los gestágenos más antiguos. No modifican los niveles de LDL-colesterol, lo que disminuye sustancialmente el riesgo aterogénico, a pesar de ser gestágenos de origen en la testosterona. El GSD no ejerce efecto metabólico de primer paso hepático; DSG debe ser metabolizado a ENG para ser activo. En referencia al metabolismo hidrocarbonado, el posible y discutido efecto diabetógeno de los gestágenos depende de la androgenicidad del gestágeno. Los gestágenos de tercera generación (GTD y DSG) poseen un perfil androgénico muy bajo que, seguramente, les confiere también un perfil diabetógeno también muy bajo. Existe un discreto efecto antiinsulínico del gestodeno, pero sin efectos sobre el test de sobrecarga de la glucosa. Los gestágenos anti-androgénicos presentan este efecto más marcado. Tabla 2. Gestágenos. Clasificación clásica Derivados de la Testosterona Derivados de la Progesterona Derivados de la Espironolactona 1ª generación 2ª generación 3ª generación 19-Nortestosterona Nandrolona Noretisterona Gestodeno Acetato de Clormadinona Drospirenona Etisterona Acetato de Noretisterona Desogestrel Acetato de Ciproterona Acetato de Ethinodiol Etonogestrel Acetato de Medroxiprogesterona Lynestrenol Levonorgestrel Norgestimato Norelgestromina Dienogest 9

8 2 Perfil diferencial de los distintos gestágenos Dr. Ezequiel Pérez Campos Comencemos, aunque no es el motivo estricto del presente capítulo, por hablar del otro componente de la píldora combinada. A excepción de recientes incorporaciones, éste es, casi en exclusividad, el etinilestradiol (EE), con la única variación en las dosis utilizadas que van desde los 35 mcg a los 15, siendo 30 y 20 mcg los más usados. De acuerdo a la evidencia científica disponible, no existen variaciones, en cuanto a efectos adversos tromboembólicos (enfermedad tromboembólica arterial o venosa, sobre todo) cuando nos movemos por debajo de los 50 mcg. Las diferencias, las encontraremos en cuanto a pequeños matices en control del ciclo, actividad estrogénica en relación con el metabolismo óseo o control del ciclo. Existen una serie de síntomas menores, relacionados con la dosis de estrógeno, así como un mejor control del ciclo con mayor dosis estrogénica y un previsible mejor metabolismo de recambio óseo. Nos movemos en un estrecho margen de acción y no hablamos de efectos espectaculares sino de matices que pueden contribuir a nuestro mejor manejo en la adecuación al perfil o situación específica de la mujer a la que prescribimos, objeto fundamental de esta monografía. El tema del control del ciclo y el metabolismo óseo pueden ser de mayor consideración especialmente en mujeres más jóvenes o más próximas a la menopausia, dentro de las limitaciones ya citadas. Existen muchos y muy variados gestágenos. Aunque la acción final de un gestágeno, en un método anticonceptivo, sea combinado o solo gestágeno, es la de asegurar la eficacia anticonceptiva, a través de su acción sobre la ovulación y el espesamiento del moco cervical, son variadas, igualmente, las acciones que puede desarrollar en el organismo, es decir, la traducción clínica de su farmacodinamia. De forma breve, vamos a destacar características diferenciales de los distintos gestágenos, integrantes de preparados combinados, al objeto de su utilidad en la práctica clínica diaria para el asesoramiento anticonceptivo o de otras prescripciones ginecológicas que los hagan útiles. 1. Levonorgestel: es un clásico, con cierta acción androgénica, con un perfil metabólico menos favorable en comparación con otros gestágenos, pero que lo puede hacer útil en situaciones de disminución de la libido. Se considera el patrón oro para la comparación de fenómenos tromboembólicos, en su asociación con etinilestradiol, por tener la menor tasa de aparición de tromboembolismo venoso (TEV). Consideremos, siempre, que hablamos de fenómenos muy poco frecuentes en términos absolutos y que la comparación se establece en base al riesgo relativo de cada combinado. 2. Dienogest: presenta una destacada acción antiandrogénica como el acetato de ciproterona, que lo hace idóneo para situaciones de hiperandrogenismo como hirsutismo, acné, pelo o piel grasos, muy frecuentes, especialmente en mujeres adolescentes y jóvenes. Por otro lado, su perfil metabólico es altamente favorable. Tiene actividad anti estrogénica y anti-androgénica.es significativa su acción a nivel periférico (sobre el ovario) y su menor acción anti-gonadotropa. Su acción anti-androgénica le asimila al acetato de ciproterona, derivado de la progesterona que actualmente no tiene reconocida la indicación anticonceptiva, sino la antiandrogénica exclusivamente. Destaca en este gestágeno una potente acción anti-proliferativa sobre el endometrio, lo que se traduce en un excelente control del ciclo, en combinación con EE, y en menor número de días de sangrado, lo cual es un efecto favorable añadido para la mujer, que ve disminuido el número de días con presencia de sangrado. Este efecto sobre el endometrio lo hace adecuado para el tratamiento de procesos endometriósicos. 3. Drospirenona: tiene acción antiandrogénica y destaca por su acción antimineralcorticoidea, relacionada con menor retención hidrosalina y asociada a mejoría o desaparición del síndrome premenstrual leve, moderado o grave e incluso del trastorno disfórico premenstrual (TDP), en las mujeres que lo padecen. El TDP se encuentra dentro de la clasificación de las enfermedades mentales, DSM- IV, y supone el máximo grado del síndrome premenstrual. 4. Desogestrel: gestágeno de los denominados de tercera generación, término que se considera actualmente más académico que práctico pero que tiene un significado en la evolución de los gestágenos. Presenta muy escasa acción androgénica. Su perfil respecto a TEV es el considerado como menos favorable, considerando siempre que cuando hablamos de este efecto secundario mayor de la AHC, hablamos de un efecto muy poco prevalente, como ya se ha comentado. El etonogestrel es el metabolito activo del desogestrel

9 5. Gestodeno: también es un gestágeno de tercera generación, como el desogestrel con características similares al anterior, aunque con un riesgo tromboembólico venoso algo menor. Presenta una muy leve acción glucocorticoidea (como la Progesterona) y antimineralcorticoidea (en menor proporción que la drospirenona). 6. Acetato de ciproterona: no se utiliza en la actualidad como gestágeno idóneo para la anticoncepción, sino para el tratamiento del hiperandrogenismo severo, por su marcada acción anti-androgénica, casi equiparada con la de la Progesterona y patrón oro en este aspecto entre los gestágenos. 3 Criterios de utilización de los distintos gestágenos Dra. Paloma Lobo Abascal 7. Acetato de clormadinona: actividad antiandrogénica destacada, con efecto beneficioso sobre la piel y las manifestaciones de hiperandrogenismo.su acción antiandrogénica se situa tras el acetato de ciproterona, el dienogest y la drospirenona. 8. Norgestimato: muy baja actividad androgénica y perfil metabólico favorable. La seguridad en el efecto de TEV se asimila a la del LNG, patrón de comparación a este respecto. Con estas premisas, desarrollaremos nuestros árboles de decisión de los distintos anticonceptivos orales combinados (ACO) en función de su dosis estrogénica y su composición gestagénica, para responder a situaciones y mujeres diferentes. Desde la introducción de los anticonceptivos hormonales combinados (AHC) en los años 60 han sido numerosas las actuaciones dirigidas a disminuir los efectos adversos y mejorar la tolerancia. Además cada vez se tienen más en cuenta los beneficios adicionales no anticonceptivos que proporcionan estos preparados y que pueden aumentar en función de la composición de los mismos. Todo esto favorece la cumplimentación y mejora la satisfacción con el método. Hasta el año 2008 en el que se comercializó el primer AHC con un estrógeno natural, el componente estrogénico de todos los AHC era el etinil estradiol a distintas dosis (50, 35, 30, 20 ó 15 µg) y se combinaba con distintos tipos de gestágenos como se ha explicado en los capítulos anteriores. En las últimas décadas los esfuerzos de la investigación en anticoncepción se han dirigido en dos direcciones fundamentales: Disminuir la dosis de estrógenos manteniendo la eficacia anticonceptiva y el control de ciclo para disminuir los efectos adversos mayores y menores. Sintetizar nuevos gestágenos con un perfil más similar a la progesterona para minimizar efectos andrógenicos y obtener efectos beneficiosos específicos. A continuación reseñaremos algunas situaciones clínicas que nos pueden condicionar a la hora de seleccionar las distintas dosis de estrógenos y los distintos tipos de gestágenos presentes en los AHC. Hiperandrogenismo: se define como aquella situación en las que las acciones biológicas de los andrógenos están aumentadas en la mujer. Desde el punto de vista clínico se manifiesta por seborrea, hirsutismo, acné y alopecia androgénica

10 Los anticonceptivos hormonales combinados disminuyen la concentración sérica de andrógenos a través de distintos mecanismos: Inhiben la secreción de gonadotropinas, disminuyendo el estímulo sobre la teca ovárica y reduciendo los niveles de andrógenos. Aumentan la concentración de globulina transportadora de esteroides sexuales (SHBG) con la consecuente disminución de testosterona libre. Los gestágenos antiandrogénicos producen mayor aumento de la SHBG que los gestágenos con perfil similar a la testosterona. Disminuyen la producción de andrógenos suprarrenales. Inhiben la unión de los andrógenos con sus receptores. Los gestágenos antiandrogénicos clasificados según su potencia son: acetato de ciproterona, dienogest, drospirenona y acetato de clormadinona. Aumento de peso: el aumento de peso con la toma de anticonceptivos hormonales combinados es una de la quejas más frecuentes de las usuarias y uno de los motivos de abandono. Existen múltiples estudios que demuestran que los anticonceptivos hormonales combinados no producen un incremento del peso en las usuarias, parece que el efecto mineralocorticoide de los estrógenos puede condicionar retención de líquidos. En estos casos es conveniente elegir un gestágeno con efecto antimineralocorticoide que contrarresta el efecto del estrógeno y disminuye la retención de líquidos. Esto lo consigue la drospirenona, análogo de la espironolactona. Síndrome premenstrual: abarca una amplia serie de síntomas físicos y emocionales que se manifiestan desde 2 semanas antes de la menstruación y finalizan poco después del comienzo del periodo menstrual. Presentan un impacto significativo en la actividad diaria y las relaciones interpersonales. Entre los síntomas psíquicos destacan sensación de fatiga, depresión, arrebatos de enojo, irritabilidad, aislamiento social, dificultad para concentrarse y entre los somáticos: Sensibilidad mamaria, distensión abdominal, cefalea y edema de extremidades. Se ha demostrado mejoría de los síntomas con el uso de preparados anticonceptivos con drospirenona, y en especial con aquellos que se utilizan en la pauta 24/4. Menorragia: definida como la pérdida de sangre uterina periódica mayor de 80 ml por ciclo que ocurre en ausencia de anormalidades estructurales uterinas. El problema afecta a un 10-30% de pacientes en edad fértil. Supone 60% de consultas al médico de familia por alteraciones menstruales y un 12% de derivaciones al ginecólogo por este motivo y es la segunda causa más frecuente de histerectomía por patología benigna. Se ha demostrado que los anticonceptivos hormonales combinados disminuyen el sangrado menstrual en un 43%. Los anticonceptivos hormonales que contienen dienogest, un gestágeno con acción antiproliferativa a nivel endometrial han demostrado ser muy eficaces como tratamiento del sangrado menstrual excesivo disminuyendo de la cantidad y duración del sangrado menstrual así como los episodios de sangrado intermenstrual tanto en pauta habitual 21/7 como extendida. Anemia: es una consecuencia de la menorragia y mejora con todos los preparados combinados. Alteraciones del ciclo menstrual: se manifiesta como sangrado irregular acíclico en cantidad variable mal tolerado por la paciente. Es más frecuente en los extremos de la vida fértil, adolescencia y perimenopausia. Todos los preparados hormonales combinados, en especial los que contienen más de 20 µg de etinil estradiol contribuyen a controlar el ciclo menstrual. Los preparados con Dienogest como antes comentábamos proporcionan un excelente control de ciclo. Dismenorrea: dolor de origen ginecológico más frecuente en adolescentes y adultas jóvenes % lo padecen 56% actividad cotidiana disminuida 14% falta a las actividades escolares o laborales Todos los preparados combinados disminuyen la dismenorrea mediante dos mecanismos de acción. Inhibir la síntesis de prostaglandinas en el endometrio Disminuir el flujo menstrual La pauta extendida puede contribuir más aún a disminuir el dolor asociado a la menstruación. En nuestro medio no disponemos de ningún preparado específico para realizar pauta continua, pero se puede realizar con cualquiera de los preparados existentes suprimiendo los días de descanso

11 Hiperandrogenismo: Se Se define define como como aquella aquella situación en en las las que que las las acciones biológicas de de los los andrógenos están están aumentadas en en la la mujer. mujer. Desde Desde el el punto punto de de vista vista clínico clínico se se manifiesta por por seborrea, hirsutismo, acné acné y alopecia. Elegir Elegir gestágenos con con perfil perfil antiandrogénico: Según Según su su potencia antiandrogénica: Acetato Acetato de de ciproterona Dienogest Drospirenona Acetato Acetato de de clormadinona (enumerados (enumerados de de mayor mayor a a menor menor potencia potencia antiandrogénica) antiandrogénica) Menorragia: Se Se define define como como la la pérdida pérdida de de sangre sangre uterina uterina periódica mayor mayor de de ml ml por por ciclo ciclo que que ocurre ocurre en en ausencia de de anormalidades estructurales uterinas. Afecta Afecta a un un 10-30% 10-30% de de pacientes en en edad edad fértil. fértil. Supone Supone 60% 60% de de consultas al al médico médico de de familia familia por por alteraciones menstruales y un un 12% 12% de de derivaciones al al ginecólogo por por este este motivo motivo.. Es Es la la segunda causa causa más más frecuente de de histerectomía por por patología benigna. Se Se ha ha demostrado que que todos todos los los anticonceptivos hormonales combinados disminuyen el el sangrado menstrual en en un un 43% 43%.. Preparados con con Dienogest disminuyen cantidad y duración del del sangrado En En ficha ficha técnica técnica aprobada para para tatamiento de de menorragia AHC AHC con con Valerato de de estradiol y Dienogest Aumento de de peso peso con con la la toma toma de de anticonceptivos hormonales combinados es es una una queja queja frecuente de de las las usuarias y uno uno de de los los motivos motivos de de abandono del del método. Está Está relacionado con con el el efecto efecto mineralocorticoide de de los los estrógenos que que condiciona retención de de líquidos. Elegir Elegir un un gestágeno con con efecto efecto antimineralocorticoide que que contrarresta el el efecto efecto del del estrógeno y disminuye la la retención de de líquidos. Esto Esto lo lo consigue la la drospirenona, análogo análogo de de la la espironolactona. Alteraciones del del ciclo ciclo menstrual: Se Se manifiesta como como sangrado irregular acíclico acíclico en en cantidad variable. Es Es más más frecuente en en los los extremos de de la la vida vida fértil, fértil, adolescencia y perimenopausia, aunque aunque también puede puede ocurrir ocurrir en en mujeres mujeres con con síndromes de de anovulación crónica. crónica. Elegir Elegir preparados con con > mcg mcg de de EE EE que que controlan mejor mejor el el ciclo ciclo Elegir Elegir preparados con con dienogest por por su su buen buen control control de de ciclo ciclo Los Los anticonceptivos monofásicos producen mejor mejor control control de de ciclo ciclo que que los los trifásicos Síndrome premenstrual: Abarca Abarca una una amplia amplia serie serie de de síntomas físicos físicos y emocionales que que se se manifiestan desde desde 2 semanas antes antes de de la la menstruación y finalizan poco poco después del del comienzo del del periodo periodo menstrual. Presentan un un impacto impacto significativo en en la la actividad diaria diaria y las las relaciones interpersonales. Anemia: Es Es una una consecuencia de de la la menorragia. Se Se ha ha demostrado mejoría mejoría de de los los síntomas con con el el uso uso de de preparados anticonceptivos con con drospirenona, y en en especial especial con con aquellos que que se se utilizan utilizan en en la la pauta pauta 24/4 24/4.. Todos Todos los los AHC AHC disminuyen el el volumen del del sangrado en en un un 43% 43% Mejoran los los depósitos de de hierro hierro Dismenorrea: Dolor Dolor de de origen origen ginecológico más más frecuente en en adolescentes y adultas adultas jóvenes jóvenes 60-73% 60-73% lo lo padecen 56% 56% actividad cotidiana disminuida 14% 14% falta falta a las las actividades escolares o laborales. Todos Todos los los preparados combinados disminuyen la la dismenorrea mediante dos dos mecanismos de de acción acción Inhibiendo la la síntesis síntesis de de prostaglandinas en en el el endometrio Disminuyendo el el flujo flujo menstrual La La pauta pauta extendida puede puede ser ser útil útil en en casos casos de de dismenorrea severa severa 16 17

12 4 Criterios de elegibilidad de la SEC sobre AHC Dr. Ezequiel Pérez Campos Los criterios de elección o elegibilidad de la OMS, adaptados por la SEC en su conferencia de consenso de 2005, recogen las condiciones fisiológicas o patológicas de la mujer en las que puede ser peligroso o estar contraindicada la toma de un AHC. Existe una actualización de los criterios de eligibilidad para el uso de anticonceptivos realizada por la OMS en el año Se establecen cuatro categorías respecto a las distintas condiciones: Categoría 1: Ninguna restricción en el uso de AHC. Categoría 2: Las ventajas superan a los riesgos. Categoría 3: Los riesgos, generalmente, superan a los beneficios. Categoría 4: Se contraindican. En la presente tabla recogemos las condiciones con categoría 3 ó 4 para la AHC. En nuestro medio, no debiera utilizarse en ninguna de estas circunstancias. CONDICIÓN CATEGORÍA I = Inicio C = Continuación Lactancia materna < 6 semanas 4 Lactancia materna de 6 semanas a 6 meses 3 Postparto sin lactancia <21 días 3 Edad >35 años y >15 cigarrillos diarios. 4 Edad >35 años y < 15 cigarrillos diarios. 3 >35 años sin fumar <1año 3 >35 años sin fumar > 1año 2 Obesidad IMC 3 Obesidad >40 IMC 4 Múltiples factores de riesgo cardiovascular (edad, 3/4 tabaco, diabetes, hipertensión, perímetro cintura >88 cm.) Hipertensión controlada 3 Hipertensión no controlada / COMENTARIO 18

13 CONDICIÓN CATEGORÍA I = Inicio C = Continuación COMENTARIO Hipertensión no controlada >160/100 4 Historia personal de TEV /TEP 4 TEV /TEP actual 4 Cirugía mayor con inmovilización prolongada 4 Inmovilidad no relacionada con la cirugía 3 Trombofilia conocida 4 Sospecha de trombofilia 3 Antecedente personal no filiado, antecedente familiar de 1ª grado < 45 años o localización atípica Cardiopatía isquémica 4 Ictus 3/4 Hemorrágico/ isquémico. Hiperlipemia 2/3 Sin otros factores de riesgo/ con otros factores de riesgo. Valvulopatía complicada 4 Hipertensión pulmonar, fibrilación auricular (FA), hª de endocarditis, prótesis metálicas. Migraña con aura 4 Migraña sin aura <35 años 2 (I) - 3 (C) Migraña sin aura >35 años 3 (I) - 4 (C) Cáncer de mama actual 4 Cáncer de mama previo > de 5 años 3 Diabetes con neuropatía, retinopatía y neuropatía 3/4 Diabetes con otras enfermedades vasculares o 3/4 duración >20 años Litiasis biliar sintomática actual y/o en tratamiento 3 médico Historia de colelitiasis relacionada con contraceptivos 3 Hepatitis viral activa 4 Cirrosis compensada/ descompensada 3/4 Adenoma hepático 4 Hepatocarcinoma 4 Fármacos inductores enzimáticos 4 Lamotrigina 3 Algoritmos Dra. Paloma Lobo Abascal Conferencia de Consenso de la Sociedad Española de Contracepción. Actualización en el manejo clínico de la anticoncepción hormonal, intrauterina y de urgencia. Madrid, Noviembre

14 Algoritmo 1 Control de ciclo Gestágeno Dienogest Masa ósea Dosis EE >20 mcg Valorar perfil de la usuaria (Excluir categorías 3 y 4 OMS/SEC)* Adolescente Valorar Conducta sexual Ganancia de peso Si riesgo ITS Gestágeno antimineralocorticoide Doble método Drospirenona Acné Beneficios no contraceptivos Ver algoritmos 2 y 3 Gestágeno antiandrogénico según datos Acetato de ciproterona** Dienogest Drospirenona Acetato de clormadinona Edad Edad fértil Valorar Individualizar situaciones Si riesgo de ITS Doble método Historia menstrual de la paciente según datos Menores efectos secundarios Peor control de ciclo que >20 20 mcg Control de ciclo Dosis de EE >20 mcg Más efectos secundarios estrógenicos Mejor control de ciclo Perimenopausia Valorar Protección de densidad mineral ósea Valorar Si riesgo de ITS Doble método Sintomatología vasomotora Gestágeno con perfil similar a la progesterona * Ver capítulo 4, tabla 1 con los criterios de elegibilidad ** No deberá ser empleado en mujeres solamente con fines anticonceptivos, sino que su empleo debe reservarse para aquellas mujeres que requieran tratamiento de enfermedades andrógeno-dependientes. Se recomienda la suspensión del tratamiento 3 ó 4 ciclos después de la resolución completa de las enfermedades para las que el fármaco tiene indicación. elegir Dienogest Drospirenona Acetato de clormadinona 21 22

15 Algoritmo 2 Beneficios no anticonceptivos de los anticonceptivos hormonales combinados Mejora Dismenorrea Inhibe producción de prostaglandinas vasoconstrictoras Cualquier AHCO en pauta 21/7 Si no mejora Tratamiento de síntomas de hiperandrogenismo hirsutismo, acné, alopecia Relacionados con el ciclo Valorar pauta continua/extendida Gestágeno con perfil antiandrogénico Mejora control de ciclo Disminuye Menorragia Qué condiciona Mejora Síndrome premenstrual Según su potencia antiandrogénica* Acetato de Ciproterona Dienogest Drospirenona Acetato de Clormadinona Disminuye volumen menstrual Anemia Valorar gestágeno y pauta de administración No usar sólo como anticonceptivo Tipo de estrógeno Dosis de EE Dosis de EE E2+Dienogest: 70% Anticonceptivos con EE+drospirenona (efecto antimineralocorticoide) 30 mcg 20 mcg Valorar vía de administración Resto de preparados: 43% Natural Valerato de estradiol Sintético Etinil estradiol 20 mcg 30 mcg Oral Transdérmica Vaginal Dosis de EE Pauta de administración Elegir Dosis EE Dosis EE Suspender 3-4 meses después de mejorar sintomatología *ordenados de mayor a menor potencia antiandrogénica. >20 mcg EE Dienogest 20 mcg 15 mcg 20 mcg 30 mcg 21/7 24/

16 El uso de AHC durante al menos 1 año reduce riesgo de cáncer de endometrio en un 50% El efecto permanece 20 años después de la toma 2 Algoritmo 3 Inhiben ovulación Disminuyen niveles de gonadotropinas Disminuyen flujo menstrual Decidualizan implantes endometriósicos Aumentan apoptosis del endometrio eutópico en mujeres con endometriosis 4 Estudios epidemológicos El uso de AHC disminuye el riesgo de cáncer colorrectal en un 18% frente a no usuarias 3 Mecanismo de acción No se ha podido demostrar que el uso de AHC prevenga la aparición de quistes de ovario benignos o contribuya a su tratamiento 5 Endometrio Colon Estudios epidemológicos Disminuyen dolor pélvico en endometriosis Evidencia Disminución de riesgo de cáncer Beneficios no anticonceptivos de los anticonceptivos hormonales combinados Protección de fertilidad futura Menor incidencia de quistes ováricos? Qué preparados? Ovario Disminuyen riesgo de EIP Disminuyen miomas Demostrado para vía oral Demostrado para dosis >20mg Estudios epidemológicos Mecanismo de acción Mecanismo de acción Riesgo de cáncer de ovario disminuye 27% en usuarias de AHC 20% en usuarias de AHC durante 5 años 57% en usuarias de AHC>15 años El efecto permanece 20 años después de la toma 1 No se establecen diferencias para los distintos gestágenos Espesamiento moco cervical Engrosamiento mucosa cervical Disminución flujo menstrual Disminución contractilidad uterina Reducen reacción inflamatoria 7,8,9 Inhiben ovulación Disminuyen expresión endometrial Aromatasa Ciclooxigenasa 2 (Cox-2) VEGF (factor de crecimiento vascular endotelial)

17 Casos clínicos Dr. Ezequiel Pérez Campos Dra. Paloma Lobo Abascal 27

18 Caso 1 Edad: 16 años. Estudiante. Pareja estable desde hace seis meses. Antecedentes familiares: Sin interés. Antecedentes personales: Acné moderado que le dificulta su relación social. Fuma 1 paq/día. Antecedentes ginecológicos: Mq: 14; FM: 6/28; Dismenorrea intensa. Motivo de consulta: Ha iniciado relaciones sexuales hace un mes y desea utilizar la píldora. Quiere mantener su regla y le molestan los sangrados intermenstruales. Aspectos a considerar: Tiene 16 años Presenta acné moderado Presenta dismenorrea Fuma Quiere tomar la píldora Pareja estable de seis meses T.A. Normal Recomendaciones: Dada la edad y el poco tiempo de relación, sería aconsejable utilizar doble método (píldora y preservativo). No existe contraindicación de la píldora por su edad. El tabaco no contraindica el uso de la AHC por debajo de 35 años. Debemos aprovechar para aconsejar el abandono del mismo. Caso 2 Edad: 25 años. IMC: 25. TA: 120/65. Casada. Ama de casa. Antecedentes familiares: Madre Ca. de ovario a los 55 años. Antecedentes personales: Colon irritable, anemia ferropénica. No fuma. Antecedentes ginecológicos: Mq: 11; FM: 8/ Síndrome premenstrual moderado con marcada sintomatología psicológica. Antecedentes obstétricos: G3 A1 P2 Motivo de consulta: Demanda un método anticonceptivo. Aspectos a considerar: Antecedente familiar de cáncer de ovario Síndrome premenstrual moderado Antecedentes obstétricos Pareja estable Recomendaciones: Precisa eficacia anticonceptiva elevada, por su edad y paridad. Su anemia ferropénica mejorará con cualquier método hormonal. El cáncer de ovario no contraindica el uso de AHC, que incluso puede resultar beneficiosa en la prevención de dicha patología. El síndrome premenstrual moderado aconseja el uso de un gestágeno con acción antimineralcorticoidea, como la drospirenona. Cualquier píldora combinada podía ser adecuada, pero, a la hora de elegir gestágeno, buscaremos uno de acción anti-androgénica por el acné. El EE/dienogest aporta acción anti-androgénica, sangrado más corto en duración y más escaso y buen control del ciclo

19 Caso 3 Edad: 43 años. Empresaria. Pareja estable. Antecedentes familiares: Madre tratada de neo de mama diagnosticada a los 58 años y afecta de osteoporosis. Padre hipertenso. Antecedentes personales: Rinitis alérgica, hepatitis A a los 22 años. Toma ansiolíticos habitualmente. Anemia ferropénica frecuente.no hábitos tóxicos. Antecedentes ginecológicos: Mq: 12; FM: 6-7/ Hipermenorreas Antecedentes obstétricos: G2 A0 P2. AC previa: píldora 3 años, DIU 5 años. AC actual: preservativo. Exploración: Talla: 165 cms. Peso: 55 Kg. TA 135/70 Motivo de consulta: Solicita anticoncepción eficaz por dos episodios en los últimos seis meses de utilización de AC de urgencia por coito no protegido o rotura de preservativo. Le angustian sus reglas poco regulares y abundantes Aspectos a considerar: 45 años Hipermenorreas y anemia consecuente No fuma No es obesa Antecedente familiar de cáncer de mama Quiere alta eficacia anticonceptiva y reglas regulares Recomendaciones: Su edad no contraindica ningún método hormonal. Parece idóneo uno combinado para mantener la regularidad de sus reglas. No hay contraindicación por tabaco, obesidad o antecedentes, incluido el cáncer de mama materno, para la AHC. Podemos usar cualquier método hormonal combinado. La píldora con Dienogest proporcionará, por su acción endometrial, una mejoría más acusada de sus hipermenorreas y su anemia. Mejor la combinada EE/DNG por el mejor control del ciclo, deseable para este caso. Caso 4 Edad: 25 años. Antecedentes familiares: Sin Iinterés. Antecedentes personales: Endometriosis intervenida hace 2 años. Quistectomia bilateral. No fumadora. Antecedentes ginecológicos: Mq: 12 TM: 5/28 Dismenorrea intensa que impide actividades habituales. Nuligesta con pareja estable desde hace 1 año. Utiliza preservativo. FUR: Hace 5 dias. Exploración: GE y vagina normales. Cx: nulípara. Útero en retroflexión fijo. Anejos no se exploran. Ecografía: Útero en retrofrexión regular Histerometria de 60x45 mm endometrio aspecto proliferativo de 4 mm. Ovario derecho pegado a cara posterior uterina de 39x25 mm con formación ecomixta con pared gruesa de 25x20mm. Ovario izquierdo: 28x16 mm con pequeños folículos. Solicita método anticonceptivos eficaz y tratamiento para aliviar dismenorrea. Aspectos a considerar Endometriosis intervenida en 1 ocasión Dismenorrea incapacitante Ecografia con posible endometrioma de pequeño tamaño Recomendaciones: Paciente joven con endometriosis ya intervenida, sin deseos genésicos inmediatos, con dismenorrea incapacitante, endometrioma de pequeño tamaño en ovario derecho y usuaria de método anticonceptivo de baja eficacia. No presenta contraindicaciones para uso de anticonceptivos hormonales combinados. Considerar un anticonceptivo hormonal combinado oral en pauta extendida para evitar dismenorrea incapacitante. Explicar beneficios de la ausencia de sangrado por deprivación para mejoría de síntomas y explicar que la eficacia anticonceptiva no disminuye si la cumplimentación es adecuada. No indicación de cirugía (Afecta reserva ovárica, endometrioma de pequeño tamaño) Elección del gestágeno El Dienogest buena opción por su efecto antiproliferativo endometrial. Existen estudios recientes en pauta extendida con buen control de ciclo sin aumento de efectos metabolicos adversos

20 Caso 5 Edad: Mujer de 18 años consulta por hirsutismo y menstruaciones irregulares desde menarquía. Antecedentes familiares: Madre diabetes tipo 2. Antecedentes personales: IMC: 28 Fumadora social los fines de semana. Antecedentes ginecológicos: TM: 4/40 cantidad escasa. FUR: Hace 30 días. Pareja estable anticoncepción con preservativo de forma inconsistente. Aporta analítica hormonal con FSH, LH, T, DHEAS, Androstendiona y PRL dentro de límites normales. Exploración: TA: 124/70. Hirsutismo: Facies (mentón +, labio superior ++), Areolas +, Linea alba ++ Muslos : depilación. Ecografia: Útero en anteflexión regular y homogéneo. Histerometría de 56x32 mm Endometrio aspecto proliferatvo de 8 mm. Ambos ovarios con más de 12 folículos de distribución periférica menores de 10 mm. Aspectos a considerar Cumple criterios diagnósticos de síndrome de ovario poliquístico (Rotherdam 2003) (al menos presentes 2 de tres criterios) y Oligo o anovulación: Ciclos 4/40 y Signos clínicos o bioquímicos de hiperandrogenismo: Hirsutismo (Una analítica hormonal normal no descarta el diagnóstico) y Ovarios poliquísticos en ecografía Utiliza método anticonceptivo de baja eficacia y de forma inconsistente Fumadora ocasional Presenta sobrepeso hormonales combinados orales se consideran una buena opción. Mejoran el hirsutismo Controlan el ciclo menstrual Disminuyen la pérdida sanguínea menstrual previniendo la anemia ferropénica Protegen frente a la hiperplasia endometrial Proporcionan anticoncepción eficaz Elección del gestágeno: Se debe seleccionar un gestágeno antiandrogénico como Dienogest, Drospirenona, acetato de Clormadinona o acetato de Ciproterona. El uso de anticonceptivos hormonales combinados no constituye un tratamiento curativo, pero se ha demostrado su eficacia como tratamiento a largo plazo en pacientes con hiperandrogenismo sin deseos genésicos. Cuando se suspenden, los síntomas de hiperandrogenismo reaparecen. Se debe aconsejar el ejercicio físico, la pérdida de peso y el abandono del hábito tabáquico. Debe controlarse la glucemia por el riesgo que estas pacientes tienen de presentar sindrome metabólico con resistencia a la insulina. La Sociedad Americana de Ginecología y Obstetricia recomienda en estas pacientes realizar controles glucémicos y de perfil lipídico. Recomendaciones: El tratamiento deberá centrarse en mejorar los síntomas de hiperandrogenismo y regular el ciclo menstrual. En esta paciente sin deseos genésicos y con hirsutismo moderado los anticonceptivos 32 33

21 Caso 6 Edad: Mujer de 21 años que desea método anticonceptivo eficaz. Está muy preocupada porque sus amigas le han dicho que los anticonceptivos engordan y empeoran el acné. Trabaja como modelo y presenta acné moderado. Antecedentes familiares: Padre Diabetes tipo II. Madre HTA. Antecedentes personales: Sin interés. No fumadora. Antecedentes ginecológicos: Mq: 12 TM: 4/28 Dismenorrea leve. FUR: Hace 10 días. Pareja estable desde hace 3 años aunque reconoce otras relaciones esporádicas. Citología normal hace 1 mes. Exploración: TA: 125/75 IMC: 18 Factores a considerar Creencias erróneas sobre efectos adversos de los anticonceptivos hormonales Hábitos sexuales Dismenorrea leve Acné moderado Recomendaciones: El consejo anticonceptivo es una oportunidad para aclarar ciertas dudas o creencias erróneas sobre los efectos indeseables de los métodos anticonceptivos hormonales. No se ha demostrado que el uso de anticonceptivos hormonales combinados se acompañe de ganancia de peso. El uso de gestágenos con perfil antiandrogénico no solo no produce acné sino que ayuda a combatirlo. La dismenorrea mejora con el uso de anticonceptivos hormonales combinados. Elección del gestágeno: En este caso la drospirenona por su efecto antimineralocorticoide y su perfil antiandrogénico sería una buena elección, dado que proporciona anticoncepción eficaz, mínima retención hídrica y mejoría del acné. Se debe aconsejar a la paciente el uso de preservativo (doble método) y la toma de nueva citología un año después de la anterior. Bibliografía algoritmo beneficios de los AHC, pág Collaborative Group on Epidemiological Studies of Ovarian Cancer. Ovarian cancer and oral contraceptives: collaborative reanalysis of data from 45 epidemiological studies including women with ovarian cancer and controls. Lancet 2008;371: Grimes DA, Economy KE. Primary prevention of gynecologic cancers. Am J Obstet Gynecol 1995;172: Fernández E, La Vecchia C, Balducci A, Chatenoud L, Franceschi S, Negri E. Oral contraceptives and colorectal cancer risk: a meta-analysis. British Journal of cancer 2001; 84: Crosignani PG, Olive D, Bergqvist A, Luciano A. Advances in the management of endometriosis: an update for clinicians. Hum Reprod Update. 2005;12: The ESRHE Capri Workshop Group. Ovarian and endometrial function during hormonal contraception. Hum Reprod 2001 ;16(7) Maia H, Casoy J, Pimentel K., Correia T, Athayde C, Cruz T, Coutinho EM. Effect of oral contraceptives on vascular endothelial growth factor, Cox-2 and aromatase expression in the endometrium of uteri affected by myomas and associated pathologies. Contraception 2008;78: Rubin GL, Ory HW, Layde PM. Oral contraceptives and pelvic inflammatory disease. Am J Obstet Gynecol 1982;144: Wølner-Hanssen P, Svensson L, Per-Anders M, Weström L. Laparoscopica findings and contraceptive use in women with signs and symptoms suggestive of acute salpingitis. Obstet Gynecol 1985;66: Wølner-Hanssen P, Eschenbach DA, Kiviat N, Stevens CE, Crichlow C, De Rouen T, Holmes KK. Decreased Risk of Symptomatic Chlamydial Pelvic Inflammatory Disease Associated With Oral Contraceptive Use. JAMA 1990;263:54-9. Bibliografía 1. Espinós JJ. Contracepción hormonal oral. En: Calf J. Manual básico de contracepción. Ed. Masson. Barcelona, 1997: Coll C. Anticoncepción hormonal oral combinada: nuevos gestágenos. Cuad. Med. Reprod. 2001; 2: Kloosterboer HJ, Vonk-Moordegraaf CA, Turpijn EW. Selectivity in progesterone and androgen receptor binding of progestogens used in oral contraceptives. Contraception 1988; 38: Kloosterboer HJ, Vonk-Moordegraaf CA, Turpijn EW. Selectivity in progesterone and androgen receptor binding of progestogens used in oral contraceptives. Contraception 1988; 38: Stewart DL. The next oral contraceptives: understanding the pharmacology. Female patient 1993; 18: Hammond GL, Bocchinfuso WP, Orava L et al. Serum distribution of two contraceptive progestins: e-ketodesogestrel and gestodene. Contraception 1994; 50: Back DJ, Power J, Winkler U et el. Pharmacokinetics and protein binding of 3-ketodesogestrel and gestodene in the serum of women during 6 cycles of treatment with two low dose oral contraceptives. Adv Contracept 1993; 9: Kook K, Cabelnick H, Duncan G. Pharmacokinetics of levonorgestrel 0,75 tablets. Contraception 1994; 66: Speroff L, Glass RH, Kase NG. Métodos anticonceptivos de acción prolongada. En: Speroff L, Glass RH, Kase NG. Endocrinología ginecológica e infertilidad. Waverly Hispánica SA. Madrid, 2000; Weiner E y cols. Plasma levels of d-norgestrel after oral administration. Contraception 1976; 14: Burkman R, Bell C, Serfaty D. The evolution of combined oral contraception: improving the risk-to-benefit ratio. Contraception 84 (2011) Criterios médicos de elegibilidad para el uso de anticonceptivos. Cuarta edición. Ed. OMS, Ginebra Recomendaciones sobre prácticas seleccionadas para el uso de anticonceptivos. Segunda edición. Ed. OMS, Ginebra Actualización de recomendaciones sobre prácticas seleccionadas para el uso de anticonceptivos. Ed. OMS, Ginebra Conferencia de consenso de la Sociedad Española de Contracepción sobre Actualización en el manejo clínico de los anticonceptivos hormonales SEC, http//: 16. Speroff L, Glass RH, Kase NG. Endocrinología ginecológica e infertilidad. Ed. Waverly Hispánica, Madrid González JV. Manejo clínico de la anticoncepción con solo gestágenos. En: Sánchez-Borrego R, Lete I. Anticoncepción con solo gestágenos: revisión de conjunto. Ed. Ergon. Madrid, 2004: Gallo MF, Lopez LM, Grimes DA, Schulz KF, Helmerhorst FM. Anticonceptivos combinados: efectos sobre el peso (Revisión Cochrane traducida). En: La Biblioteca Cochrane Plus, 2008 Número 2. Oxford: Update Software Ltd. 19. Robert J Norman, Didier Dewailly, Richard S Legro, Theresa E Hickey Polycystic ovary syndrome Lancet 2007; 370: Kimberly Ann Yonkers, P M Shaughn O Brien, Elias Eriksson. Premenstrual síndrome Lancet 2008; 371: The ESHRE Capri Workshop Group. Noncontraceptive health benefits of combined oral contraception Human Reproduction Update 2005; 11(.5): The ESHRE Capri Workshop Group. Endometrial bleeding. Human Reproduction Update 2007; 13(5): Jensen JT, Parke S, Mellinger U, Machlitt A, Fraser IS. Effective Treatment of Heavy Menstrual Bleeding With Estradiol Valerate and Dienogest A Randomized Controlled Trial. Obstet Gynecol 2011;117: Coffee AL, Sulak PJ, Kuehl TJ. Long-term assessment of symptomatology and satisfaction of an extended oral contraceptive regimen. Contraception 2007; 75: