11 Número de publicación: Int. Cl. 7 : A61K 31/ Inventor/es: Grubb, Gary, S. 74 Agente: Curell Suñol, Marcelino

Transcripción

1 19 OFICINA ESPAÑOLA DE PATENTES Y MARCAS ESPAÑA 11 Número de publicación: Int. Cl. 7 : A61K 31/00 12 TRADUCCIÓN DE PATENTE EUROPEA T3 86 Número de solicitud europea: Fecha de presentación: Número de publicación de la solicitud: Fecha de publicación de la solicitud: Título: Kit de partida para anticonceptivos orales de dosis baja. Prioridad: US 23 P 73 Titular/es: Wyeth Five Giralda Farms Madison, New Jersey , US 4 Fecha de publicación de la mención BOPI: Inventor/es: Grubb, Gary, S. 4 Fecha de la publicación del folleto de la patente: Agente: Curell Suñol, Marcelino ES T3 Aviso: En el plazo de nueve meses a contar desde la fecha de publicación en el Boletín europeo de patentes, de la mención de concesión de la patente europea, cualquier persona podrá oponerse ante la Oficina Europea de Patentes a la patente concedida. La oposición deberá formularse por escrito y estar motivada; sólo se considerará como formulada una vez que se haya realizado el pago de la tasa de oposición (art del Convenio sobre concesión de Patentes Europeas). Venta de fascículos: Oficina Española de Patentes y Marcas. C/Panamá, Madrid

2 DESCRIPCIÓN Kit de partida para anticonceptivos orales de dosis baja. 1 2 Antecedentes de la invención Desde la introducción de los anticonceptivos orales (OC) hace un cuarto de siglo, se ha llevado a cabo una investigación con el fin de desarrollar preparaciones que minimicen el potencial de efectos secundarios a la vez que mantengan la eficacia y los patrones menstruales normales. Al comienzo de un régimen de OC, las mujeres experimentan índices de hemorragia y oligometrorragia intercurrentes en el primer ciclo de OC que son alrededor de dos veces mayores que los índices normales que permanecen generalmente estables tras el cuarto ciclo de OC. Esto es debido al cambio en la histología del endometrio durante los primeros tres a cuatro ciclos, lo que se debe al efecto de un progestágeno en el OC. El uso de OC durante varios meses produce un endometrio más secretor que es menos propenso a la hemorragia intercurrente. La hemorragia y la oligometrorragia intercurrentes son los síntomas más habituales para las mujeres que comienzan a usar OC, y es una razón habitual para discontinuar su uso. Además, los índices de hemorragia y oligometrorragia intercurrentes son mayores con OC que contienen cantidades de estrógeno menores que alrededor de microgramos (µg), particularmente en los primeros meses de uso. Usando una dosis constante de progestágeno, Endrikat et al., 1997, encontró que el índice de hemorragia/oligometrorragia intercurrente para un OC de µg de etinilestradiol (EE), comparado con un OC de µg de EE, fue de 68% en el ciclo 1, 8% en el ciclo 2 y 67% en el ciclo 3. De forma similar, Akerlund et al. (1993) encontró que el índice de hemorragia/oligometrorragia intercurrente para un OC de µg de EE, comparado con un OC de µg de EE, fue 77% en el ciclo 1, % en el ciclo 2 y 67% en el ciclo 3. Estos resultados son consistentes con la conversión a un endometrio secretor que se produce de forma más rápida con un OC que contiene dosis más altas de EE. La presente invención proporciona un kit anticonceptivo que ayuda a superar o mejorar el problema de la hemorragia y oligometrorragia intercurrentes asociado con el comienzo de la anticoncepción oral usando los anticonceptivos de estrógeno de dosis bajas (1- µg de EE). Descripción detallada de la invención Según la presente invención, se proporciona un kit de partida de anticonceptivo oral que comprende al menos dos envases por ciclo de anticonceptivos orales que contienen un estrógeno y un progestágeno, teniendo dicho kit un primer envase por ciclo y un último envase por ciclo, conteniendo el primer envase por ciclo una dosis eficaz de estrógeno y de progestágeno mayor que el último envase por ciclo. Se prefiere que el último envase por ciclo proporcione la cantidad más baja de dosis eficaz de esteroide, y lo más preferible la cantidad más baja de estrógeno. También se prefiere que la dosis eficaz de estrógeno y de progestágeno en el primer envase por ciclo sea mayor que en los envases por ciclo subsiguientes. Lo más preferible, el último envase por ciclo proporciona preferiblemente no más de µg de estrógeno por unidad de dosificación. En una realización adicional, la dosis eficaz de estrógeno y de progestágeno en el penúltimo envase por ciclo es mayor que la dosis eficaz de estrógeno y de progestágeno en el último envase por ciclo. El kit de partida proporciona un medio para disminuir gradualmente la dosis de estrógeno a lo largo de un número de ciclos, disminuyendo de ese modo las incidencias de hemorragia y oligometrorragia intercurrentes que están asociadas a menudo a los anticonceptivos de estrógenos de dosis bajas. De este modo, un primer ciclo puede contener, como dosis diaria, por ejemplo, µg de estrógeno por unidad de dosificación. Un segundo ciclo puede contener µg de estrógeno por unidad de dosificación. Un tercer ciclo puede contener µg de estrógeno por unidad de dosificación. Tras la terminación del kit de partida, se pueden usar envases por ciclo estándares de OC de estrógenos de dosis baja. Los ingredientes activos hormonales útiles como anticonceptivos orales son bien conocidos en la técnica. Generalmente, los anticonceptivos orales contienen un estrógeno y un progestágeno (esteroides), y se pueden formular como ciclos monofásicos, bibásicos o trifásicos. Los estrógenos adecuados incluyen 17-β-estradiol, estrona, o una sal de los mismos, estriol, etinilestradiol y mestranol. El estrógeno preferido es etinilestradiol (EE). Los progestágenos adecuados incluyen trimegestona, nomegestrol, dienogest, norgestrel, levonorgestrol, acetato de ciproterona, 3-cetodesogestrel (o etonogestrel), desogestrel, gestodeno, noretindrona, drospirenona, acetato de medroxiprogesterona, acetato de megestrol, norgestimato, 17β-desacetil-norgestimato, osaterona, acetato de noretindrona, linestrenol, noretinodrel, y diacetato de etinodiol. Hay comercialmente disponibles anticonceptivos orales de combinación (que contienen estrógeno y progestágenos), tales como los vendidos con los nombres Alesse, Brevicon, Demulen, Desogen, Estrostep, Harmonet, 2

3 Levlen, Levlite, Levora, Loestrin, Loette, LoOvral, Micronor, Minesse, Minulet, Mircette, Modicon, Necon, Nordette, Norinyl, Ortho-cept, Ortho-Cyclen, Ortho-Novum, Ortho-Tri-Cyclen, Ovcon, Ovral, Ovrette, Trilevlen, Trimiron, TriMinulet, Tri-Norinyl, Triphasil, Trivora, y Zovia Los kits de la presente invención pueden contener dosis de múltiples ciclos de diversos anticonceptivos orales de combinación dispuestos para reducir apropiadamente la dosis eficaz de esteroide total desde el penúltimo envase por ciclo hasta el último envase por ciclo. Por ejemplo, un kit de la presente invención puede combinar como un primer ciclo Nordette, como un segundo ciclo Triphasil y como un tercer ciclo Alesse. Como alternativa, un kit de la presente invención puede combinar un primer y un segundo ciclo de Nordette, un tercer y un cuarto ciclo de Triphasil y un quinto ciclo de Alesse. En otra realización de la invención, el kit puede presentar un primer ciclo de Levora, un segundo ciclo de Trilevora o Trilevlen y un tercer ciclo de Levlite. En aún otra realización de la invención, se puede combinar un primer ciclo de Loestrin 1,/, un segundo ciclo de Estrostep y un tercer ciclo de Loestrin 1/. De forma similar, en un kit de partida se combina un primer ciclo de Ortho-Novum 1/3, un segundo ciclo de Ortho-Novum 7/7/7 y un tercer ciclo de un OC que contiene noretindrona y una dosis de EE menor o igual a µg. En los Ejemplos se describen ejemplos más detallados de ciclos y dosificaciones. Aunque no se requiere, en algunas realizaciones preferidas de la presente invención el progestágeno y el estrógeno deben ser iguales a los usados en ciclos previos, aunque las dosis se varían a lo largo de los ciclos del kit. La dosis eficaz de estrógeno y de progestágeno se refiere a la cantidad combinada de estrógeno y de progestágeno (esteroides) en una unidad de dosificación diaria, teniendo en cuenta la potencia de un esteroide dado. La dosis eficaz de un esteroide dado se puede determinar por el experto en la técnica. La expresión envase por ciclo, tal como se usa en la presente memoria, se refiere a un envase de anticonceptivo oral que contiene generalmente de 21-2 días consecutivos de unidades de dosificación que contienen ingrediente activo, y también puede contener placebos para el resto del ciclo (3 a 7 días) que están libres de ingrediente activo hormonal. Las unidades de dosificación en forma de comprimidos o cápsulas también pueden contener excipientes tales como aglutinantes, diluyentes, agentes disgregantes y agentes lubricantes. Los placebos del envase por ciclo pueden contener agentes activos no hormonales, tales como hierro o ácido fólico. Cada ciclo oscila preferiblemente en duración de 21-2 días consecutivos de esteroide, seguido de placebos no anticonceptivos para el resto de cada ciclo (es decir, 3-7 días). El kit puede contener dosis diarias dispuestas en dispensadores tales como envases alveolados o dispensadores de envases de tipo diales. El kit de partida puede contener 2 o más conjuntos de ciclos de dosificación individuales, o los ciclos se pueden combinar para formar un conjunto de múltiples ciclos de dosificación. El kit de partida también puede contener materiales con instrucciones, notas o presentaciones que explican el uso y orden de los envases por ciclo. En los conjuntos de múltiples ciclos de dosificación, los ciclos se pueden separar entre sí espacialmente y/o mediante otras marcas. Como alternativa, los envases alveolados que contienen ciclos individuales se pueden separar mediante perforaciones en la base del envase alveolado, o mediante otro medio adecuado para la separación. Ejemplos Los siguientes ejemplos son ilustrativos de la presente invención. Cada ejemplo describe regímenes de anticonceptivos orales de combinación que se pueden usar para disminuir la incidencia de hemorragia y oligometrorragia intercurrente asociada con anticonceptivos de estrógenos de dosis bajas (1- µg). 6 3

4 Ejemplo Ejemplo

5 Ejemplo Ejemplo

6 Ejemplo 1 2 Ejemplo

7 Ejemplo 7 1 Ejemplo Ejemplo

8 Ejemplo 1 2 Ejemplo

9 Ejemplo

10 REIVINDICACIONES 1 1. Kit de partida de anticonceptivo oral que comprende al menos dos envases por ciclo de anticonceptivos orales que contienen un estrógeno y un progestágeno, en el que cada envase por ciclo contiene de 21-2 días consecutivos de unidades de dosificación que contienen ingrediente activo, presentando dicho kit un primer envase por ciclo y un último envase por ciclo, conteniendo el primer envase por ciclo una cantidad combinada de estrógeno y progestágeno en una unidad de dosificación diaria mayor que el último envase por ciclo. 2. Kit de partida según la reivindicación 1, en el que el último envase por ciclo proporciona una dosis diaria de estrógeno equivalente a µg de etinilestradiol por unidad de dosificación. 3. Kit de partida según la reivindicación 1, en el que la dosis eficaz de estrógeno y de progestágeno, en el primer envase por ciclo, es mayor que en los envases por ciclo subsiguientes. 4. Kit de partida según la reivindicación 1, en el que la dosis eficaz de estrógeno y de progestágeno, en el penúltimo envase por ciclo, es mayor que la dosis eficaz de estrógeno y progestágeno en el último envase por ciclo.. Kit de partida según la reivindicación 1, en el que el último envase por ciclo contiene la dosis eficaz más baja de estrógeno y de progestágeno. 6. Kit de partida según la reivindicación 1, en el que los envases por ciclo son envasados en unidades individuales Kit de partida según la reivindicación 1, en el que los envases por ciclo múltiples se envasan juntos como una unidad única. 8. Kit de partida según la reivindicación 1, que comprende además instrucciones escritas que describen el orden de uso de dichos envases por ciclo Kit de partida según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que el estrógeno es etinilestradiol.. Kit de partida según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que el progestágeno se selecciona del grupo que consiste en trimegestona, nomegestrol, norgestrel, levonorgestrol, acetato de ciproterona, 3-cetodesogestrel, desogestrel, gestodeno, drospirenona, acetato de medroxiprogesterona, acetato de megestrol, norgestimato, 17β-desacetil-norgestimato, osaterona, noretindrona, acetato de noretindrona, linestrenol, noretinodrel, y diacetato de etinodiol. 11. Kit de partida según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que el estrógeno es etinilestradiol y el progestágeno es levonorgestrel. 12. Kit de partida según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que el estrógeno es etinilestradiol y el progestágeno es noretindrona. 13. Kit de partida según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que el estrógeno es etinilestradiol y el progestágeno es acetato de noretindrona. 14. Kit de partida según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que el estrógeno es etinilestradiol y el progestágeno es gestodeno Kit de partida según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que el estrógeno es etinilestradiol, y el progestágeno es norgestimato. 6