MIOMA ASINTOMÁTICO. CONDUCA A SEGUIR.

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1 MIOMA ASINTOMÁTICO. CONDUCA A SEGUIR. MAR SÁNCHEZ GILA JORGE FERNÁNDEZ PARRA AIDA GONZÁLEZ PAREDES El mioma es una patología muy frecuente en edad reproductiva y el retraso en los deseos genésicos eleva la probabilidad del diagnostico de esta patología en el momento de la concepción. La introducción de la ecografía transvaginal sistemática en nuestras consultas también ha colaborado a su diagnostico. Los miomas asintomáticos son aquellos que son detectables en la exploración clínica pero no se evidencian síntomas que puedan ser atribuibles a ellos. El hallazgo suele ser casual pero no excluye que tanto para la paciente como para el facultativo le surjan dudas acerca de la conducta más apropiada a seguir. FISIOPATOLOGIA DEL MIOMA Los miomas son tumores ricos en matriz extracelular derivados de los miocitos o células de musculo liso uterino, teniendo su origen en una única célula de musculo liso. El origen de esto no es bien conocido pero se ha demostrado cierta predisposición genética mediante estudios citogeneticos y epidemiologicos 1. La mutación de un miocito es la primera fase en el desarrollo de un mioma una vez producida esta mutación, en una segunda fase se produce el crecimiento de los miocitos en presencia de factores de crecimiento, angiogenesis, factores hormonales que conlleva al crecimiento de un mioma microscópico con las consiguientes alteraciones vasculares y estructurales responsables de la clínica que derivan. Son tumores con una clara dependencia hormonal ya que es difícil encontrarlos antes de la menarquía y tras la menopausia, en estado de influjo hormonal como el embarazo, exposición a estrógenos su crecimiento es más rápido y tienden a involucionar tras la menopausia. Este suceso viene dado por la presencia de factores de crecimiento y angiogenicos en la matriz extracelular. [1]

2 Actualización Obstetricia y Ginecología 2011 Son masas de forma redondeada, bien delimitados y separados del miometrio por una capa de tejido conectivo que forma una pseudocapsula. Los factores que influyen en el crecimiento son: 1. Esteroides ováricos: Los estrógenos y la progesterona tienen un efecto positivo en el crecimiento de los miomas. Es por ello que son más frecuentes en edad fértil. En la fase lútea, los miomas incrementan su actividad mitótica, observando un aumento de la producción de los factores de crecimiento y de los receptores para estos factores mientras que en la fase folicular se mantienen inactivos. El aumento de los receptores se produce en la primera fase del ciclo en el momento en el que hay altos niveles de estrógenos sin oposición de progesterona. Se ha demostrado que en pacientes tratadas con progesterona hay un incremento de la actividad mitogena y por lo tanto la RU486 ha demostrado su eficacia para disminuir el crecimiento de los miomas mediante su accion de antagonista de la progesterona. 2. Factores de crecimiento: La proliferación celular está regulada por la producción de factores de crecimiento y hormonas que son controladas por los sistemas autocrinos y paracrinos. Pueden tener actividad sobre los leiomiomas: EGF (factor de crecimiento epidérmico), IGF I (factor de crecimiento insulinico, PRL (prolactina) y otros en reciente investigación, como el bfgf (basic fibroblastic growth factor), TGFb (transforming growth factor b), GM CSF (granulocyte macrophage colony stimulating factor)... El papel exacto de todos estos factores aun es desconocido, pero parece que el TGFB estimula la expresión de componentes de la matriz extracelular durante la fase folicular, está considerado por su acción antiproliferativa que supera a la mitogena Factores genéticos: Hay alteraciones genéticas y moleculares que sugieren un componente genético en la etiología de los miomas. El 60% de los miomas tienen cariotipos normales, aunque hay aberraciones cromosómicas en algunos de ellos como translocaciones 6p21, 12q14 15, 14q23 24 delecciones e inversiones. Los genes HMGIC y HMGIY, parecen estar implicados en el crecimiento de los miomas y pueden ser en el futuro una oportunidad para nuevas alternativas terapéuticas y permite conocer aun más la fisiopatología del mioma 1 4. La vascularización del mioma: La vascularización de los miomas está alterada en comparación al tejido miometrial adyacente. Los miomas de pequeño tamaño tienen densa red de vasos, y cuando éste crece penetra en el tejido fibroso pero no alcanza la densidad vascular del miometrio. Esto puede ser explicado por las diferentes concentraciones de factores angiogénicos promotores e inhibidores que explican los casos de necrosis en los miomas. Mediante estudio Doppler los miomas tienen menor índice de resistencia y menor índice de pulsatilidad en arterias uterinas. Además el índice de pulsati [2]

3 Ginecología lidad (IP) de las arterias uterinas depende del tamaño del mioma, con aumento del tamaño del mioma disminuye el IP de las arterias uterinas 3 EPIDEMIOLOGIA Los miomas uterinos son los tumores más frecuentes del aparato reproductor femenino, se estima que hasta un 25% de las mujeres en edad reproductiva son diagnosticadas y ese porcentaje se eleva al 40% en mujeres menores de 50 años. Aunque es difícil estimar la frecuencia real dado que muchos de ellos son asintomáticos. Entre los factores de riesgo descritos figuran: Edad: Los miomas aparecen más frecuentemente alrededor de los 40 años, relacionado con el estatus hormonal. Factores hormonales endógenos: la menarquia temprana <10 años es factor de riesgo y la tardía > 16 años es factor protector, al igual que la menopausia hace proteger de los miomas. Antecedentes familiares: existen factores genéticos hereditarios que conllevan un aumento del riesgo de tener un mioma en pacientes con antecedentes de primer grado. Etnicidad: Las pacientes de origen afro americano tienen mayor incidencia de miomatosis uterina y cuando aparece tienen mayor número, tamaño y sintomatología 4. Peso: El sobrepeso por su aumento de los esteroides periféricos aumenta el riesgo de padecer un mioma uterino. Dieta, ejercicio, tabaco: es difícil la demostración de la asociación de estos factores pero parece que el tabaco y el ejercicio puede actuar como factor protector 5. CRECIMIENTO Y EVOLUCIÓN DEL MIOMA Como hemos estado viendo en la fisiopatología de la formación del mioma intervienen múltiples factores como las hormonas sexuales, factores de crecimiento, mitóticos y de la matriz extracelular. Los miomas tienen un comportamiento variable en su evolución y crecimiento, hay algunos miomas que crecen muy rápido y algunos que parecen haber estancado su crecimiento. Estas diferencias aun no se conocen por completo pero están relacionadas con factores moleculares y celulares que determinan un potencial de crecimiento. [3]

4 Actualización Obstetricia y Ginecología 2011 Tanto Davis 6 et al como DeWaay 7 et al realizaron un estudio para evaluar el crecimiento de estos miomas. Davis et al 6 encontró que el crecimiento era significativamente mayor dependiendo del tamaño y de la localización del mioma, ya que los miomas intramurales tienen menor crecimiento que los subserosos o submucoso. Los miomas mas grandes tienen significativamente más fibras de tejido conectivo que los más pequeños, pero el crecimiento de los miomas no tuvieron relación con el inicio de sintomatología ni determino la cirugía como tratamiento electivo 6. En el estudio de DeWaay con pacientes asintomáticas a lo largo de 2.5 años se comprobó que hubo un crecimiento muy variable desde miomas que experimentaron regresión de hasta 1 cm hasta los que experimentaron crecimiento de 6.8cms con una incidencia del 13% en todo el estudio, la conclusión extraída es que el crecimiento está relacionado con el tamaño y la localización del mioma y que el crecimiento no se relaciona con la sintomatología en si sino que está influida por la localización del mioma 7. Hemos visto que todos los miomas no crecen por igual, algunos incluso detienen su crecimiento o disminuyen el tamaño, estas diferencias vienen dadas por diferencias moleculares, celulares y genéticas que pueden ser responsables de los diferentes comportamientos, aunque necesitan más investigación para comprender estas diferencias, en esta vía la expresión de algunas protein quinasas como CDKs o CKIs junto a la expresión de algunos perfiles genéticos como p16 INK4a que están sobreexpresados en los leiomiosarcomas o MiR 34 que podrían determinar la senectud del mioma pueden estar relacionados con la evolución del mioma 8. TÉCNICAS DIAGNÓSTICAS DEL MIOMA El primer paso en el diagnostico de un mioma asintomático en el examen físico que incluye exploración física y examen pélvico con tacto bimanual, con esta maniobra es posible el hallazgos de un mioma de localización intramural o subseroso por la deformidad del útero que provoca. Naturalmente al disponer de pruebas diagnosticas accesibles a la practica clínica diaria vamos a enumerar las posibles técnicas diagnosticas de las que podemos hacer uso Ecografía. La ecografía es un método sencillo, barato y accesible para todos los profesionales, es el gold estándar en el diagnostico de miomas con una eficacia que depende del operador entre el 65 99% y de la localización y tamaño de los miomas, así miomas subserosos pueden pasar inadvertidos en ecografía transvaginal así como miomas pequeños menores de 1 cm. Los miomas tienen aspecto variable por ecografía pero lo normal es que sean tumoraciones bien delimitadas, hipoecoicas, aunque en ocasiones pueden presentarse de forma heterogénea o calci [4]

5 Ginecología ficada con zonas hipoecoicas relacionadas con áreas de degeneración quística, hemorragia 2. Histerosonografia. Es muy útil en el diagnostico diferencial de patología intracavitaria como miomas submucoso, pólipos o hiperplasia, pero no aporta nada en otro tipo de miomas. 3. Histeroscopia. Es una técnica muy útil en el diagnostico de miomas submucosos porque además puede determinar el tamaño, la localización y su extensión dentro del miometrio. 4. Resonancia nuclear magnética. La RNM evalúa los miomas de cualquier localización, define el número, tamaño, localización y extensión hacia cavidad endometrial y estructuras vecinas. Tiene mayor sensibilidad para miomas de pequeño tamaño y define mejor en útero polimiomatosos su número tamaño y localización exacta 10. Comparando todas las técnicas en pacientes con miomas la resonancia tiene sensibilidad del 100% y especificidad del 91%, la ecografía tiene sensibilidad del 83% con especificidad del 90%, la histeroscopia para miomas submucosos tiene sensibilidad del 83% con especificidad del 87% 11. MALIGNIZACIÓN DEL MIOMA Ante un mioma asintomático el cual decidimos un tratamiento expectante y conservador tanto a la paciente como al facultativo le surge la duda de la certeza de la benignidad del mioma. Sin embargo, la probabilidad que una mujer diagnosticada de mioma tenga un sarcoma es infrecuente (0,23 0,49%) Parker y cols 12, en 1332 pacientes diagnosticadas de miomas y operadas mediante histerectomía o miomectomía sólo encuentran 3 sarcomas (1 leiomiosarcoma y 2 sarcomas del estroma endometrial) (0,23%). Estos mismos autores revisan 39 estudios con 6815 pacientes miomectomizadas, y 18 pacientes fueron diagnosticadas de sarcoma (0,26%). Uno de los argumentos para tratamiento en vez de expectación es la posibilidad de sarcoma uterino en miomas grandes o de crecimiento rápido pero en revisiones se he demostrado que el crecimiento de un mioma no es indicación de miomectomia o histerectomía, distinto es cuando este crecimiento rápido ocurre en la menopausia 13. Los leiomiosarcomas son tumores uterinos derivados de músculo liso que tienen una incidencia muy baja, siendo el 1 2 % de todos los tumores malignos de útero. La media de edad de aparición es de los años, más tardía que la media de edad de la patología miomatosa. Lo que ayuda al diagnostico diferencial es la clinica, aso [5]

6 Actualización Obstetricia y Ginecología 2011 ciado a la edad, determinación inmunohistoquimica y RNM con Gadolilinio los que pueden ayudar al diagnostico o sospecha de un sarcoma 14. Existen otros tumores derivados de músculo liso que pueden crear dudas al especialista: se trata Tumor de músculo liso de potencial maligno incierto STUMP y el leiomioma de crecimiento anómalo o leiomioma que asemeja la malignidad. Este tipo de miomas en el pasado se clasificaban como leiomiosarcomas de bajo grado pero en realidad son tumores benignos, cada uno de ellos tiene unas características que lo definen 14. STUMP Células necróticas en miomas típicos Necrosis incierta o atipia difusa Atipia difusa o local con mitosis borderline Necrosis difícil de clasificar Leiomioas que asemejan Malignidad Leiomioma con mitosis activa Leiomioma celular Leiomioma hemorrágico Leiomioma mixoide Leiomioma epiteloide Leiomiomas con crecimiento anómalo Diseminación peritoneal leiomiomatosa Metástasis de leiomioma benignas Leiomiomatosis intravenosa Linfangioleiomiomatosis Leiomioma con infiltración linfática Estos tumores son de naturaleza benigna y estudios han demostrado que el seguimiento es suficiente ya que su probabilidad de recurrencias es baja en oposición a los leiomiosarcomas que se asocian a su mal pronóstico. Son necesarios más estudios con mayor número de casos para conocer con exactitud el comportamiento de cada uno de estas patologías 15. MIOMA Y GESTACIÓN Del 0.1 al 3.9% de las embarazadas son diagnosticadas de mioma con influencia mutua, es cada vez más frecuente encontrarse con embarazadas con un mioma por el retraso en la edad de reproducción. No todos los miomas crecen durante el embarazo y el crecimiento no es igual para todos. Solo un tercio de estos va a crecer y ello va a depender de la localización, factores de crecimiento, genetica. Lev Toaff y cols 16, observaron que los miomas de menos de 6 cm se comportaban de forma distinta que los más grandes. Mientras que los miomas pequeños crecían en el primer y en el segundo trimestre (42% y 30% res [6]

7 [7] Ginecología pectivamente), los miomas de mayor tamaño crecían sobre todo en el primero (80%) llegando a disminuir de tamaño en el último trimestre en un 60% 17. Los miomas además de provocar infertilidad y esterilidad, producen complicaciones y eventos adversos. La presencia de miomas en el embarazo está asociado con 10 40% de complicaciones prenatales 18. COMPLICACIONES ANTEPARTO Amenaza de aborto: Los sangrados del primer trimestre son más frecuentes en pacientes con miomas uterinos y la tasa de aborto está relacionado con la localizacion del mioma. Las pacientes con mioma retroplacentario tienen mayor tasa de aborto hasta de un 72% y la paciente con mioma no retroplacentario la tasa es del 9% similar a la población general. Parto pretermino y RPMP: Existe controversia sobre este tema y parece que solo los miomas que están en contacto con la placenta podrían aumentar el riesgo de RPMP. Desprendimiento de placenta: Los miomas pueden disminuir el flujo sanguíneo, así las placentas insertas en estas localizaciones por lo que tienen mayor riesgo de isquemia y desprendimiento secundario. Preeclampsia: Una anomalía de la circulación trofoblastica y de la distribución vascular útero placentaria podrían aumentar el riesgo de preclampsia y crecimiento intrauterino retardado. Fallo renal: por obstrucción distal Coagulación intravascular diseminada Dolor: Derivada de la degeneración del mioma. Radiculopatia. Por efecto compresivo. COMPLICACIONES INTRAPARTO Distocia del parto Cesárea Hemorragia postparto Retención placentaria Sepsis postparto COMPLICACIONES FETALES Test de Apgar bajo Anomalías de miembros Tortícolis congénita

8 Actualización Obstetricia y Ginecología 2011 Deformidades de la cabeza En los estudios más recientes Oidway et al 19, observando a gestantes diagnosticadas de miomas uterinos no encontró diferencias en RPMP, parto instrumental pero si encontró diferencias en parto pretérmino (19.2% vs 12.7%), placenta previa (3.5% vs 1.8%), hemorragia postparto (8.3% vs 2.9%) y cesárea (49.1% vs 21.4%). THS Y MIOMAS Existen muchos estudios pero de baja calidad con resultados contradictorios sobre el efecto de la terapia hormonal en el crecimiento de los miomas, Colacurci et al demostró que el suplemento con 0.05 mg estradiol y acetato de norgestrel 5 mg al día no hubo crecimiento significativo tras un año de tratamiento 20. Palomba et al 21 en un estudio con THS transdérmica de 50 µg/día con acetato de medroxiprogesterona a 2.5 mg/día demostró que no hubo diferencias en el tamaño de los miomas a lo largo del seguimiento tras 12 meses de tratamiento. Dentro de la terapia hormonal la tibolona es el fármaco que menos parece influir en el crecimiento de los miomas no encontrando diferencias en el comportamiento de los miomas entre las mujeres tratadas con tibolona o no 22. Puede ser una herramienta útil en el tratamiento adyuvante con los análogos de la GnRH en el tratamiento de los miomas sintomáticos. TRATAMIENTO QUIRURGICO/EMBOLIZACION No hay mucha evidencia sobre los resultados del tratamiento quirúrgico en pacientes con miomas asintomáticos. La cuestión que se plantea en estos casos es realizar una técnica quirúrgica para prevenir futuras complicaciones. Por ello lo que tenemos que sopesar es las complicaciones del mioma en el futuro frente a las complicaciones de la cirugía o la embolización. COMPLICACIONES DE LA CIRUGIA En la miomectomía abdominal el riesgo mayor es la necesidad de realización de una histerectomía por las complicaciones intraoperatorias, esta complicación no es muy frecuente pero si importante ya que la miomectomía se realiza en muchos casos para preservar fertilidad. Otro de los riesgos es el riesgo de sangrado, las adherencias, la rotura uterina en pacientes con gestaciones posteriores a la cirugía y la posibilidad de recurrencia 23. [8]

9 Ginecología En la histerectomía abdominal existen complicaciones intraoperatorias propias de la cirugía, lesiones vesicales, ureterales, intestinales. COMPLICACIONES DE LA EMBOLIZACIÓN Las complicaciones de la embolización de arterias uterinas son bajas y las que suelen aparecer son leves, entre las complicaciones mas graves figuran, la posibilidad de histerectomía de urgencia, la infección intrauterina y sepsis, expulsión de mioma a través del cérvix, entre las más leves y frecuentes figuran el dolor, el síndrome postembolización que cursa con fiebre, nauseas, malestar general, la posibilidad de amenorrea o histerectomía por recurrencia de los síntomas 24. OTRAS COMPLICACIONES DEGENERACIÓN DEL MIOMA El mioma en su historia natural puede sufrir cambios degenerativos, estos muchas veces son asintomáticos y resulta en hallazgo casual en la ecografía. Existen diferentes modos de degeneración 25 : Edema. Degeneración hialina: es la transformación más común, el tejido miomatoso se sustituye por material hialino acelular; ocurre más frecuentemente en los miomas subserosos. Degeneración quística: con licuefacción del contenido. Degeneración grasa o necrobiosis. Degeneración por calcificación: es el resultado final de la degeneración grasa. Es más frecuente en las mujeres posmenopáusicas. Degeneración infecciosa: exclusiva de los miomas submucosos Degeneración roja: debida al infarto vascular producido por el crecimiento excesivamente rápido. Puede cursar con cuadro general con dolor, malestar, fiebre. Degeneración maligna: Es muy infrecuente como hemos visto. COMPRESIÓN URÉTERES Otro de los argumentos esgrimidos es el riesgo de derivar en síntomas compresivos de vías urinarias pero para ello no hay estudios suficientes ya que lo clásicamente demostrado era que los útero menores de 12 semanas de gestación no producían síntomas compresivos y los úteros que tenían volumen mayor de 12 semanas [9]

10 Actualización Obstetricia y Ginecología 2011 eran los que tenían riesgo pero estos estudios no han demostrado que el tamaño sea el criterio, para ello habrá que evaluar el tamaño y localización del mioma para evaluar la posible compresión de vías urinarias, por ello es recomendable realizar ecografía renal ante la sospecha de compresión 26. SEGUIMIENTO Ante el diagnostico de uno o varios miomas en una paciente, independientemente de sus deseos reproductivos, presenta dos alternativas: el manejo activo del mismo con tratamiento quirúrgico o medico y la observación En pacientes asintomáticas el manejo expectante debe ser la opción a elegir en la mayoría de los casos aunque en determinadas circunstancias puede estar indicado el tratamiento quirúrgico. Tras el diagnóstico de un mioma en paciente asintomática y en aquellos miomas que por su tamaño y localización pudieran comprimir los uréteres, sería conveniente la realización de una ecografía renal ya que no se debe indicar una cirugía para prevenir posibles síntomas compresivos.. En caso de ser normal la ecografía renal a los 6 meses habría que realizar otra exploración ginecológica con ecografía transvaginal. La ecografía renal sólo estaría indicada en caso de duda de la anterior o bien si ante una hidronefrosis leve se había adoptado una conducta expectante. El tratamiento quirúrgico de la patología miomatosa no debe estar justificado para descartar patología maligna. En el caso de aumentar la fertilidad en pacientes con miomas asintomáticos como primera medida se les debe recomendar un embarazo espontaneo sin intervención previa, hay circunstancias especiales que pueden requerir intervención previa a la gestación como es el caso de miomas submucosos, intramurales que distorsionan la cavidad, miomas de crecimiento rápido. La miomectomia no debe ser rutina en miomas asintomáticos que no distorsionan la cavidad 32. BIBLIOGRAFIA 1.Ligon AH, Morton C. Leiomyomata: heritability and cytogenetic studies. Hum Reprod Update.2001;7(1): Sozen I, Arici A. Cellular Biology of Myomas: Interaction of Sex Steroids with Cytokines and Growth Factors. Obstet Gynecol Clin N Am. 2006;33: Fleischer R, Weston G, Vollenhoven B, Rogers P.Pathophysiology of fibroid disease:angiogenesis and regulation of smooth muscle proliferation. Best Pract Res Clin Obstet Gynaecol. 2008; 22(4): Peddada S, Laughlin S, Miner K, Guyon JP, Haneke K, Vahdat H. Growth of uterine leiomyomata among premenopausal black and white women. PNAS.2008; 50: [10]

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