Generalidades. Marisa Martin 19/02/2013

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Juan Carlos Zúñiga Silva
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1 Generalidades Marisa Martin 19/02/2013

2 FARMACOGENÉTICA CLÍNICA Historia y Conceptos Farmacogenómica y Farmacogenética Principales polimorfismos Transportadores Dianas terapeuticas Receptores Biomarcadores y entidades reguladoras (FDA/EMA) De la farmacogenética a la práctica clínica

FARMACOGENÉTICA-HISTORIA Vogel en 1959 acuñó el término de Farmacogenética : variación hereditaria de importancia clínica en la respuesta a fármacos Kalow en 1962, ciencia : Pharmacogenetics:

3 FARMACOGENÉTICA-HISTORIA Vogel en 1959 acuñó el término de Farmacogenética : variación hereditaria de importancia clínica en la respuesta a fármacos Kalow en 1962, ciencia : Pharmacogenetics: Heredity and response to drugs Polimorfismos: N-acetiltransferasa en el metabolismo de isoniazida Deficiencia en G-6-PD trás el tratamiento con primaquina Déficit pseudocolinesterasa cuándo se emplea succinilcolina Citocromo P-450 en el metabolismo de debrisoquina 2001: Proyecto Genoma Humano (Oak Ridge National Laboratory : Proyecto Internacional de Hapmap: (Determina 1 millón de SNPs)

4 CONCEPTOS Farmacogenómica Variaciones de ADN y ARN en relación con la respuesta a fármacos. Farmacogenética Variaciones de ADN en relación con la respuesta a fármacos El objetivo de la farmacogenéticay farmacogenómicaes personalizar la terapia

selección de los fármacos y las dosis apropiadas.

5 MEDICINA PERSONALIZADA Aplicación del conocimiento de la información genética y otros factores del paciente a la selección de los fármacos y las dosis apropiadas. Mejorar la eficacia y la seguridad Ahorrar tiempo y recursos económicos Informe Genoma España

6 INEFECTIVIDAD TERAPÉUTICA

7 REACCIONES ADVERSAS Causa importante de morbi-mortalidad y gasto sanitario. Estimación de costes asociados superior a 136 billones de dólares/año USA 1 Efectos adversos derivados de la utilización de fármacos entre el 2,6 y 50% En EEUU causan entre 6-7% hospitalizaciones 2 El 30% de los pacientes hospitalizados presenta una RA 1 1.Classen Classen,, JAMA 1997; 277: Ingelman-Sunderberg. N Engl J Med 2008; 358:

8 FACTORES QUE CONTRIBUYEN A LA VARIABILIDAD DE LA RESPUESTA

9 Farmacocinética, Farmacodinamia y Farmacogenética Variabilidad Farmacocinética Variabilidad Farmacodinámica mica

10 Influencia de la de la variabilidad genética en la respuesta y la disposición de fármacos (Bathena & Spears: Pharmacogenetics: improving drug and dose selection. Current opinion in Pharmacology, 8: (2008) PM MI MR

11 Principales enzimas de biotransformación que pueden estar afectados por polimorfismos genéticos Enzimas metabolizadores De: Evans & Relling, Science 286: , 491, 1999

12 Principales isoenzimas polimórficas ENZIMA FRECUENCIA PM FÁRMACO RECOMENDACIÓN CYP2D6 25% fcos 6-10% caucasianos Antiarrítmicos antidepresivos neurolépticos β-bloqueantes opioides Ajuste de dosis CYP2C9 6-8% caucasianos Warfarina fenitoina, glipizida tolbutamida losartan, AINES Ajuste de dosis CYP2C19 3-5% caucasianos omeprazol diazepam propanolol amitriptilina Mayor sedación

13 CODEINA

14 Polimorfismos genéticos más importantes del metabolismo de fármacos de fase II. Enzima Frecuencia del fenotipo ML Fármaco Efecto del polimorfismo N-acetiltransferasa % caucásicos 10-30% asiáticos Isoniazida Hidralazina Aumento toxicidad Procainamida 11% blancos Irinotecan Aumento toxicidad UGT1A1 4% china Bilirrubina 1% Japon Tiopurin S- metiltransferasa (TPMT) 0,3% caucasicos 0,04% asiaticos Mercaptopurina Azatioprina Aumento toxicidad Catecol O- metiltransferasa 25% blancos Levodopa Aumento toxicidad

15 Tacrolimus Pharmacokinetics Intestinal lumen Intestinal wall Dose available Dose eliminated Liver Portal vein 25% 13% 50% 8%

16 Influencia de los Polimorfismos ABCB1 y CYP3A5 en la absorción n y metabolismo del TAC

17 POLIMORFISMOS FARMACODINÁMICOS Proteína target del fármaco Receptor Enzima Proteínas implicadas en la respuesta farmacológica Señales de transducción de proteinas o vías de señalización.

FARMACOGENÉTICA DE LA WARFARINA CYP2C9 Metaboliza>90% de la warfarina activa Variantes alélicas asociada con incremento de sensibilidad a warfarina (CYP2C9*2, *3) Si baja actividad,

18 FARMACOGENÉTICA DE LA WARFARINA CYP2C9 Metaboliza>90% de la warfarina activa Variantes alélicas asociada con incremento de sensibilidad a warfarina (CYP2C9*2, *3) Si baja actividad, riesgo sangrado Vitamina K epoxido reductasa (VKOR) Inhibido por warfarina Variantes alélicas del gen VKORC1 se asocian con alteración de la respuesta Si baja actividad, riesgo trombosis

DOSIS MANTENIMIENTO WARFARINA http://www.accessdata.

19 DOSIS MANTENIMIENTO WARFARINA

20 BIOMARCADORES Un biomarcador clínico es una característica medible cuantitativa y objetivamente. Debe ser un indicador de un proceso biológico normal que puede incluir imagen, proteínas, secuencias de ácidos nucléicos, pequeñas moléculas, un ensayo fisiológico o patológico. Debe ser preciso, repetible, específico, sensible. Relación tiempo/coste

21 TIPOS DE BIOMARCADORES

22 CLASIFICACIÓN BIOMARCADORES Know-valid: aceptados por la comunidad científica como predictores de resultado clínico Probable valid: parecen tener un valor predictivo, pero aún no han sido replicados en otros estudios o aceptados en general Exploratory: se basan en una hipótesis

23 VALID BIOMARKER Tabla de marcadores validados: FDA: eas/pharmacogenetics/ucm htm EMEA: Pharmacogenomics Working Group

24 VALID BIOMARKER

28 EMA: Guías de Ensayos Clínicos incluyen análisis farmacogenéticos + farmacocinéticos (2010) Executive summary This guideline addresses the influence of pharmacogenetics on drug pharmacokinetics, encompassing considerations and requirements for the design and conduct of investigations during drug development. In particular, guidance is given regarding studies required and recommended at different phases of drug development to ensure satisfactory efficacy and safety in pharmacogenetic subpopulations that have variable systemic exposure of active substances

29 EVALUACIÓN PREVIA A LA AUTORIZACIÓN

30 EVALUACIÓN POSTERIOR A LA AUTORIZACIÓN

31 DE LA FARMACOGENÉTICA A LA PRÁCTICA CLÍNICA Impacto farmacoeconómico Valoración de la utilidad Validación de marcadores genéticos Screening e identificación de marcadores genéticos Determinar el papel genético de la respuesta al fármaco

32 VALORACIÓN DE LA UTILIDAD: -prevalencia del polimorfismo en la población -uso del fármaco -severidad del efecto adverso o importancia del valor terapéutico -disponibilidad de otro tipo de técnicas de monitorización

33 DE LA FARMACOGENÉTICA A LA PRÁCTICA CLÍNICA

34 RETOS DE LA FARMACOGENÓMICA - Cambios en políticas reguladoras Inclusión en la Ficha Técnica de Biomarcadores por la FDA - Dificultades para interpretar resultados Formar a profesionales de la salud en Farmacogenética Integrar la FG en protocolos, guias o algoritmos de selección o dosificación de fármacos - Estandarización de las técnicas genómicas Integración y accesibilidad en los sistemas de salud

35 FUNCIÓN DEL FARMACÉUTICO un equipo multidisciplinar Aquí está mi genoma FARMACIA El Servicio de Farmacia debe ser elemento integrador de la FG en la asistencia sanitaria

36 MUCHAS GRACIAS POR VUESTRA ATENCIÓN!

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