Terapia Oncológica. A la vanguardia de la Medicina Individualizada. Jaime del Barrio

Transcripción

1 Terapia Oncológica A la vanguardia de la Medicina Individualizada Jaime del Barrio 12 de noviembre de 2008

2 Fármacos: son eficaces? Sí pero no tanto Spear BB (2001) Trends in Molecular Medicine

3 Fármacos: son seguros? Sí pero no tanto Lundkvist J (2004) Fundam Clin Pharmacol

4 Y cuál es el coste? Humano / Social muertes/año (estimación para EE UU) Sanitario Hospitalizaciones, tratamientos, consultas adicionales Económico Evaluación económica de lo anterior

5 Avances científicos y tecnológicos Grandes proyectos de caracterización del genoma Proyecto Genoma Humano, HapMap, ENCODE, 1000 Genomas Abaratamiento y perfeccionamiento de las plataformas de alto rendimiento Análisis masivo de la secuencia y expresión génica Estudios de asociación a escala genómica Variantes genéticas de susceptibilidad a enfermedades complejas

6 La carrera hacia el genoma por 1000 $ Proyecto (año) PGH Venter (2007) Watson (2008) ? (2003) Duración 13 años 4 años 4,5 meses Tiempo real Personal > Coste mill $ 100 mill $ 1,5 mill $ $ Instituciones Países

7 Hacia la Medicina Individualizada Farmacogenética Estudio de la relación entre las variaciones en la secuencia de ADN y la respuesta a fármacos. Bases genéticas de las diferentes respuestas de los pacientes a un mismo fármaco Farmacogenómica Estudio de la relación entre las variaciones en las características del ADN y el ARN y la respuesta a fármacos. Identificación de nuevas dianas terapéuticas mediante herramientas genómicas. Transcriptómica Proteómica Farmacogenética / Farmacogenómica Metabolómica Estudios de asociación a escala genómica Biología de sistemas Biomarcadores Firmas genéticas Tests genéticos Medicina Individualizada

8 Farmacogenética en la I+D Sí pero no tanto Tiempo Invertido en Descubrimiento y Desarrollo Fase de descubrimiento Tests preclínicos Fase I Reducción de Tiempo Aumento rendimiento / eficiencia Fase II Fase III Fase IV Años Post- Comercialización Revisión AARR/ aprobación

9 Genes y enfermedades Enfermedades monogénicas Enfermedades complejas? "Un gen, una enfermedad" (herencia mendeliana) Varias mutaciones de baja incidencia Fibrosis quística, fenilcetonuria,... Varios genes de influencia moderada + factores ambientales Polimorfismos de alta incidencia Enf. coronaria, diabetes, cáncer

10 Biomarcador Característica medible (del ADN, el ARN, etc) que es indicador de un proceso biológico normal, patológico, o de respuesta a una intervención terapéutica o de otro tipo Medibles mediante técnicas de distinto tipo Inmunohistoquímica Hibridación in situ Microarrays Amplificación de ADN (PCR) Otras

11 Tipos de biomarcadores Diagnósticos Clasificación de la enfermedad Pronósticos Predicción de la aparición y/o desarrollo de la enfermedad Ej: Mammaprint Predictivos Predicción de respuesta a un tratamiento concreto (eficacia) HER2 (HercepTest) Predicción de toxicidad (ajuste de dosis) Gen TPMT CYP450 (Amplichip)

12 Biomarcadores: el problema de la validez Marcador válido (FDA) A biomarker that is measured in an analytical test system with well established performance characteristics and for which there is an established scientific framework or body of evidence that elucidates the physiologic, toxicologic, pharmacologic, or clinical significance of the test results. Marcador válido probable (FDA) and for which there is an established scientific framework or body of evidence that appears to elucidate

13 FDA: marcadores clínicamente válidos Marcador Test Fármaco Marcador Test Fármaco EGFR Información/ Obligatorio Erlotinib, Cetuximab, Panitumumab G6PD Información Rasburicasa, Primaquina HER2 Obligatorio Trastuzumab Lapatinib c-kit Información Imatinib DPD Información Capecitabina LDL-R Recomendado Atorvastatina CYP2C19 Información Voriconazol, Pantoprazol CYP2C9 Información Celecoxib CYP2C9 Recomendado Warfarina CYP2D6 Información Atomoxetina, Fluoxetina del(5q) Información Lenalidomida Proteína C Recomendado Warfarina HLA-B*1502 Recomendado Carbamazepina HLA-B*5701 Recomendado Abacavir PML-RARα Información Tretinoína TPMT Recomendado Azatioprina UGT1A1 Recomendado Irinotecán UGT1A1 Información Nilotinib NAT Información Rifampina, isocianida, pirazinamida UCD Recomendado Ác. valproico CCR-5 Obligatorio Maraviroc VKORC1 Recomendado Warfarina Cromos. Ph1 Obligatorio Dasatinib Cromos. Ph1 Información Busulfán

14 Tests pronósticos - Mammaprint Firma de 70 genes Pacientes con cáncer de mama localizado Tras cirugía, riesgo de metástasis a 5 años es variable: merece la pena tratar a todas las pacientes con quimioterapia? Cómo identificar a aquellas de más alto riesgo?

15 Test predictivo de toxicidad Variantes del gen TPMT en el tratamiento de la leucemia linfoblástica aguda

16 FDA: Farmacogenética/genómica para registro Guidance for Industry: Pharmacogenomics Data Submissions Guidance for Industry: Pharmacogenomics Data Submissions- Draft companion guidance Drug-Diagnostic Co-development: Draft Concept Paper Guidance for Industry and FDA staff: Pharmacogenetic tests and Genetic tests for Heritable markers Guiding Principles for Joint FDA EMEA Voluntary Genomic Data Submission briefing meetings

17 Una buena terapia comienza con un buen diagnóstico Medicina Individualizada: Uso de nuevos conocimientos y pruebas diagnósticas moleculares para desarrollar fármacos mejor adaptados y gestionar mejor la enfermedad de cada paciente Diagnóstico molecular Todavía hoy, casi todos los pacientes son tratados de manera similar Cada vez más, los tratamientos se adaptarán a grupos de pacientes seleccionados definidos por marcadores moleculares

18 Podemos rescatar fármacos? Chong & Sullivan (2007) Nature

19 Identificación de nuevas dianas Dianas terapéuticas potenciales: 130 familias de dominios proteicos >50% de los fármacos aprobados dirigidos contra sólo 4 familias Hopkins (2006) Nature Rev Drug Discovery

20 Del blockbuster al nichebuster Ventajas del uso de biomarcadores y segmentación Desarrollo clínico: Reducción de tiempos Reducción tasa de fracasos (predicción temprana de eficacia y toxicidad; ensayos con menor tamaño muestral, subpoblaciones) Rescate de fármacos Ahorro de costes Post-autorización Nuevas indicaciones Mayor velocidad de penetración en el segmento diana Mejor adherencia al tratamiento Mayor duración del tratamiento

21 Medicamento y test acompañante Co-desarrollo Aporta beneficios durante desarrollo y post-autorización, pero no es fácil Asincronía y diferencias entre procesos de desarrollo Medicamentos: estático, lineal, predomina la búsqueda Tests diagnósticos: dinámico, iterativo, predomina el diseño Importancia del test en la aprobación del fármaco Ej.: Panitumumab aprobado por EMEA, tras estudio retrospectivo que demuestra mayor beneficio clínico en subpoblación de pacientes con gen KRAS no mutado. Dificultades de comercialización: el test acelera o ralentiza la adopción de un nuevo tratamiento?

22 Los test diagnósticos y su justo valor Innovadores Ahorran intervenciones y costes sanitarios Reducción de toxicidades y tratamientos fallidos/poco eficaces Cruciales en un alto porcentaje de decisiones clínicas Sin embargo invertimos menos del 5% del presupuesto de nuestros sistemas sanitarios en tests diagnósticos

23 El sector marco Europeo EU Iniciativa de Medicinas Innovadoras (IMI) Aumentar la competitividad de UE Pharma: asociación público-privada (EU- EFPIA, incl. Roche) para crear un nuevo paradigma biomédico en I+D en Europa, centrado en: Predicción temprana de seguridad y eficacia por el uso de biomarcadores. Aumentar la capacidad de los ensayos clínicos en UE mejorando la selección de pacientes utilizando biomarcadores. Gestión del conocimiento, de la educación y de la formación: enfoque multidisciplinar. Financiación pública del 7º Programa Marco de Investigación ( ): 1 bn, para ser igualado por parte de la industria. El informe IPTS (Comisión Europea) PGx en Europa PGx en la práctica estándar de la Oncología en unos 3-5 años y más adelante en otras áreas. Barreras para implementar la PGx en la práctica clínica: Disponibilidad de muestras de AND de pacientes bien caracterizados. Complejidades de los derechos de propiedad intelectual. Elevados costes de genotipado en estudios clínicos: Necesidad de más evidencia clínica. Falta de formación oficial para médicos y demás personal médico en competencias PGx. Análisis coste-efectividad: una necesidad creciente

24 La colaboración es la clave Guiding Principles for Joint FDA EMEA Voluntary Genomic Data Submission C-Path Predictive Safety Testing Consortium Colaboración FDA-EMEA-Industria (17 compañías) First joint biomarkers qualification process (mayo 2008): aceptación conjunta de 7 nuevos marcadores de toxicidad renal Innovative Medicines Initiative Colaboración UE-EFPIA

25 Conclusiones Medicina Individualizada: cambio de paradigma para el conjunto de nuestro sistema sanitario Evidencia científica-clínica Investigación traslacional como un ciclo Inversión, infraestructuras y gestión del conocimiento Valor del test diagnóstico como innovación Colaboración público-privada Armonización de legislación y procedimientos Formación

26 Terapia Oncológica Investigación traslacional Farmacogenética Farmacogenómica Firma genética Test Genético Firma genética Biomarcador Medicina Individualizada Metabolómica A.V.A.C. Biología de Sistemas Estudios de Asociación a Escala Genómica A la vanguardia de la Medicina Individualizada Medicina Genómica Proteómica Transcriptómica Innovación terapéutica Jaime del Barrio 31 de octubre de 2008

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28 Decisión a partir del ratio coste-efectividad de cada prestación + Coste $ / AVAC RECHAZO ADOPCION España aprox.: < NICE: < Efectividad -Coste + Efectividad Fuente: Sacristán et al (2002)

29 LA ONCOLOGIA DEL SIGLO XXI: Los Retos Asistencia Prevención Docencia Investigación Organización Gestión Comunicación Liderazgo Impacto Multidiciplinariedad Marco del nuevo hospital Atención orientada al paciente y por procesos Especialistas vs expertos Unidades de gestión e institutos

30 Temas críticos para una adaptación a la Oncología del Futuro. Asumir los cambios producidos en la Sociedad y en el sector sanitario. La nueva relación médico-paciente. Pasar de la Medicina Arte a la Medicina Ciencia. Contribuir al nuevo Hospital del Futuro. Participar en la Gestión (macro, meso, micro) Aceptar y liderar los cambios (una obligación deontológica). Liderar la asistencia, docencia e investigación. Condición sinequanon : Cambio de Valores

31 LA ONCOLOGIA DEL FUTURO: Agentes implicados en el cambio Marco Hospital Oncólogo Otros prof. Multidisciplin. Recursos Hospital Paciente Familiares Sociedad Marco Cliente Expertos Guías Oncología Protocolos Multidisc. Nuevos retos Gestión Área Primaria Hospital Nivel Macro C.C.A.A. S.N.S. Est. Nacional Invest. FDA/EMEA S.E.O.M. Medios Comunicación Condición sinequanon : Cambio de Valores