Versión electrónica en MENSAJE BIOQUÍMICO. Mens. Bioquim. 41 (2017) 76-82

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1 Versión electrónica en MENSAJE BIOQUÍMICO Mens. Bioquim. 41 (2017) Memoria del 44º Taller de Actualización Bioquímica, Facultad de Medicina; UNAM ß-lactamasas como principal mecanismo de resistencia a antibióticos ß-lactámicos en bacterias causantes de infecciones hospitalarias β-lactamases as the main mechanism of resistance to β-lactam antibiotics in bacteria that cause hospital infections Silva Sánchez, Jesús 1 * 1. Grupo de Resistencia Bacteriana del Centro de Investigación Sobre Enfermedades Infecciosas (CISEI), Instituto Nacional de Salud Pública (INSP). *Correspondencia. Instituto Nacional de Salud Pública, Universidad No. 655, Col. Santa María Ahuacatitlán, Cuernavaca, Morelos. CP Tel: +52(777) , jsilva@insp.com Resumen La resistencia bacteriana ha surgido por el uso y abuso de los antibióticos. Esta evolución en la selección de bacterias multidrogo resistentes (MDR), pese a que este evento ocurre en forma natural en las bacterias, el hombre la ha dirigido mediante el tipo de antibióticos que ha desarrollado y empleado con fines terapéuticos para combatir las infecciones, así como promotores de crecimiento en los animales. Uno de los mecanismos de resistencia más exitoso en varias bacterias es la producción de enzimas que inactivan los antibióticos, como las ß-lactamasas. Actualmente no se han desarrollado nuevos antibióticos y aunado al surgimiento de la resistencia bacteriana, la humanidad nos enfrentamos a una crisis en no poder combatir las infecciones producidas por bacterias. Es de gran prioridad para la salud pública mundial contar con nuevas moléculas con actividad antimicrobiana dirigidos a ciertos patógenos exitosos con fenotipo de MDR. Palabras clave: enterobacterias, infecciones nosocomiales, ß-lactamasas de espectro extendido (BLEE), carbapenemasas, resistencia bacteriana. Abstract Bacterial resistance has arisen from the use and abuse of antibiotics. This evolution is the selection of multidrug-resistant bacteria (MDR). In spite of the fact that this event occurs naturally in bacteria, has been directed by the man through the type of antibiotics he has developed and used for therapeutic purposes to combat infections, as well as growth promoters in animals. One of the most successful resistance mechanisms in several bacteria is the production of enzymes that inactivate antibiotics, such as β- lactamases. At present, new antibiotics have not been developed and, together with the emergence of bacterial resistance, humanity is facing a crisis in not being able to fight infections caused by bacteria. It is of high priority for global public health to have new molecules with antimicrobial activity targeting certain successful pathogens with MDR phenotype. Keyword: Enterobacteria, nosocomial infections, extended spectrum ß-lactamases (ESBL), carbapenemases, bacterial resistance

2 Silva-Sánchez Mens. Bioquim. 41 (2017): Bacterias causantes de infecciones nosocomial Las infecciones nosocomiales (adquiridas en los hospitales) por los pacientes pueden ser causadas por bacterias. Durante varios años la organización mundial de la salud (OMS) había considerado al grupo ESKAPE (Enterococcus faecium, Staphyulococcus aureus, Klebsiella species, Acinetobacter baumannii, Pseudomonas aeruginosa y Enterobacter species) como patógenos bacterianos de alerta para controlar la resistencia bacteriana. Actualmente en el año 2017, la misma organización (OMS) amplió la lista a 12 patógenos incluyendo los anteriores y agrupándolos en tres prioridades para vigilar en las unidades hospitalarias y proponer nuevos antibióticos para combatirlos (Tabla 1) 17/bacteria-antibiotics-needed/en/]. Por otra parte, debido a la falta de nuevos antimicrobianos para combatir estos patógenos MDR, la OMS ha realizado un pronóstico de mortalidad en el hombre para el año 2050, siendo estimado en 10 millones de muertes anuales en comparación con 8 millones causadas por los diferentes tipos de cáncer. Antibióticos Los antibióticos son generalmente metabolitos secundarios producidos por algunos microorganismos como pueden ser hongos, bacterias, levaduras o pueden ser sintetizados sintéticamente, los cuales inhiben el crecimiento microbiano (efecto bacteriostático) o matan las bacterias provocando la lisis de los mismos (efecto bactericida). Éstos reconocen un sitio blanco en la estructura bacteriana como pueden ser los ribosomas, enzimas girasas (involucradas en la replicación y expresión genética de la bacteria), síntesis de pared celular. Es aquí la especificidad de los antibióticos en las bacterias y no así en los virus, parásitos u hongos [1]. Los antibióticos β-lactámicos como las penicilinas, cefalosporinas y carbapenémicos, son ampliamente utilizados para combatir las infecciones nosocomiales causadas por enterobacterias. Estos compuestos de acción bactericida se caracterizan por contener un anillo β- lactámico en su estructura molecular. Su acción es en la inhibición de la síntesis de pared celular: El antibiótico actúa sobre proteínas de unión a la penicilina llamadas PBP por sus siglas en inglés (Penicillin Binding Protein), las cuales se encargan de la producción de peptidoglicano, inhibiéndolas y de esta manera impide la síntesis de la pared celular. Ejemplos: Penicilinas, cefalosporinas, carbapenémicos [2]. Resistencia bacteriana Los criterios más acertados para tener éxito en la terapia son el conocer el género bacteriano del agente causante de la infección, así como el perfil de susceptibilidad a los antibióticos, la prescripción y calidad adecuada del antibiótico, la adherencia del tratamiento por parte del paciente, la farmacocinética y farmacodinamia del antibiótico, entre otros. Debido a todos estos factores y el abuso de antibióticos con fines de promotores de crecimiento en animales de granja, se puede seleccionar en forma espontánea una población bacteriana como resistente al antibiótico, de aquí que al estar en contacto por bajas concentraciones del antibiótico se seleccionen las bacterias resistentes y surja el problema de la resistencia bacteriana. Esta inhabilita a los antibióticos impidiendo el éxito en los tratamientos de las infecciones producidas por bacterias y actualmente la resistencia es considerada un problema grave de salud pública mundial [3]. Desde el uso de la penicilina (1940) y hasta nuestros días los antibióticos ß-lactámicos (cefalosporinas y carbapenémicos) son los más ampliamente usados en los hospitales de todo el mundo, y México no es la excepción. El principal mecanismo de resistencia a esta clase de antibióticos es la producción de las ß-lactamasas. Éstas son enzimas que actúan sobre los antibióticos β-lactámicos hidrolizando su anillo β-lactámico y por consecuencia inactivándolos. Su clasificación se basa en diferentes criterios como por ejemplo sus características moleculares o el sustrato que hidrolizan [4]. Clasificación de las β-lactamasas Existen principalmente dos esquemas de clasificación para las β-lactamasas: tal como se muestra en la figura 1. La clasificación molecular de Ambler, está basada en la homología de secuencias de aminoácidos e incluye las clases A, C y D. Estas utilizan el radical OH de la serina posicionada en el residuo 70 para la hidrólisis del antibiótico β-lactámico mientras que las de la clase B pertenecen las metalo-β-lactamasas (MBLs) que utilizan al menos un sitio activo del ion Zn2+ para facilitar la hidrólisis. La segunda clasificación es la de Bush-Jacoby-Medeiros con los grupos 1 al 4, basada en el perfil de sustrato y el inhibidor que utilizan preferencialmente [4].

3 78 Silva-Sánchez Mens. Bioquim. 41 (2017): Tabla 1. Principales patógenos bacterianos MDR propuestos por la OMS en 2017 CRÍTICA ELEVADA MEDIA 1. Enterococcus faecium, resistente a la vancomicina 2. Staphylococcus aureus, resistente a la meticilina, con sensibilidad intermedia y resistencia a la vancomicina 3. Helicobacter pylori, resistente a la claritromicina 4. Campylobacter spp., resistente a las 5. Salmonellae, resistentes a las 6. Neisseria gonorrhoeae, resistente a la cefalosporina, resistente a las 1. Acinetobacter baumannii, resistente a los carbapenémicos 2. Pseudomonas aeruginosa, resistente a los carbapenémicos 3. Enterobacteriaceae, resistentes a los carbapenémicos, productoras de ESBL 1. Streptococcus pneumoniae, sin sensibilidad a la penicilina 2. Haemophilus influenzae, resistente a la ampicilina 3. Shigella spp., resistente a las ß-Lactamas de espectro extendido (BLEE) y carbapenemasas. Poco después de la introducción de los primeros β-lactámicos en la práctica clínica (penicilina G, penicilina V), fue claro que la mayoría de las infecciones causadas por bacterias Gram-negativas podrían no ser controladas por las penicilinas. La resistencia natural y emergente dio paso a una mayor investigación para el desarrollo de β- lactámicos que podría tratar a estos organismos resistentes. Las primeras penicilinas de amplio espectro (ampicilina y amoxicilina) podían utilizarse para las graves infecciones oportunistas causadas por diferentes Enterobacterias en el ámbito hospitalario. Las cefalosporinas llegaron al ambiente clínico a mediados de 1960 con la introducción de cefalotina seguida por otras cefalosporinas de primera generación. El uso extensivo de β- lactámicos de amplio espectro administrado oralmente (como la ampicilina, amoxicilina o cefalexina) permitió la presión selectiva de microorganismos Gram-negativos productores de β-lactamasas de amplio espectro tales como TEM, en E. coli y SHV inicialmente en K. pneumoniae. Los genes que codifican estas enzimas fueron ampliamente diseminados a nivel mundial por los elementos extracromosomales conocidos como plásmidos. No sólo en E.coli y K. pneumoniae, sino también en muchos otros géneros de microorganismos hospitalarios asociados. La resistencia microbiana a los clásicos β- lactámicos de amplio espectro dio lugar al desarrollo de cefalosporinas de espectro extendido (como cefotaxima, ceftazidima y ceftriaxona) y los monobactámicos como el aztreonam en la década de El uso prolongado de estos medicamentos resultó después de algunos años en el surgimiento de β-lactamasas de espectro extendido (BLEEs). Las cuales se originaron por mutaciones puntuales en los alelos ya existentes de estas β-lactamasas de amplio espectro, TEM y SHV. Aproximadamente media década después, los microorganismos resistentes a cefotaxima, surgieron enzimas totalmente ajenas a las preexistentes. Estos genes corresponden a los conocidos como bla CTX-M ; en la actualidad esta es la familia más prevalente de BLEEs en todo el mundo [5,6]. β-lactamasas de clase A Familia TEM. La producción de las enzimas TEM en bacterias Gram-negativas se reportó por primera vez en un aislamiento de E. coli en el año de 1960, siendo estas responsables de la resistencia a aminopenicilinas. El gen que codifica para esta enzima está localizado en el trnsposón Tn3, que a su vez está localizado en plásmidos conjugativos, y es por esto que se ha incrementado su diseminación. Las β-lactamasas de amplio espectro tipo TEM están principalmente representadas por TEM-1, -2 y -13, siendo TEM-1 la más prevalente. Estas variantes alélicas son capaces de hidrolizar ampicilina mucho más rápido que carbenicilina, oxacilina o cefalotina, y una despreciable actividad contra cefalosporinas de amplio espectro. Estas enzimas son inhibidas por ácido clavulánico. La primera BLEE tipo TEM descrita fue TEM-12 en Inglaterra en 1982 de un aislamiento de Klebsiella

4 Silva-Sánchez Mens. Bioquim. 41 (2017): oxytoca, La adquisición gradual de mutaciones ha llevado a un inesperado incremento en el número observado de variantes de β-lactámasas, más de 223 alelos diferentes [ Familia SHV La β-lactamasa de amplio espectro SHV-1 fue descrita por primera vez en K. penumoniae y los genes que codifican para esta enzima se encuentran en el cromosoma, mientras que las variantes alélicas se derivan de plásmidos. En 1983 se reportó por primera vez en Alemania una SHV de espectro extendido en un aislamiento de Klebsiella ozaenae. A mediados de 1990, SHV se convirtió en la enzima más frecuente BLEE, sin embargo, este grupo ha sido desplazado actualmente por las enzimas CTX-M. A pesar de que es más común encontrarla en K. pneumoniae, se han reportado casos en que se han descrito en otras bacterias de la familia Enterobacteriaceae. Los cambios en los nucleótidos de bla SHV en los diferentes fenotipos de SHV son en pocas posiciones a comparación de TEM. Lo que le da la propiedad de ser BLEE a la enzima SHV es una sustitución de Gly238Ser. El origen de la bla SHV es cromosomal, sin embargo, existe la presencia de una secuencia de inserción IS26 que está asociada con la movilidad de éstos genes en transposones o integrones, si ésta se presenta al menos dos veces en el gen. Figura 1. Esquema de clasificación de las enzimas ß-lactamasas de acuerdo a su estructura molecular y funcional. Tomado de Bush, K. (2013) Ann. N. Y. Acad. Sci. 1277, Familia CTX-M Una de las familias de BLEEs más prevalente en los últimos tiempos es CTX-M (CefoTaXimase Munich) fue reportada por primera vez en Alemania y Francia en forma independiente en diferentes especies bacterianas y es capaz de hidrolizar más eficiente cefotaxima que ceftazidima, como su nombre lo indica [7,8]. Desde la identificación de estas enzimas se han reportado alrededor de 120 variantes de CTX-M alrededor del mundo con genes codificantes tanto plasmídicos como cromosómicos. Estas BLEEs de origen plasmídico, pertenecen a la clase A (serina-βlactamasas), las cuales presentan alta resistencia a

5 80 Silva-Sánchez Mens. Bioquim. 41 (2017): la mayoría de β-lactámicos, incluyendo aminopenicilinas (ampicilina y amoxicilina), carboxypenicilinas (carbapenicilina y ticarcilina), la primera y segunda generación de cefalosporinas. Las enzimas CTX-M son inhibidas por ácido clavulánico, sulbactam y tazobactam. Estas enzimas están relacionadas estrechamente con microorganismos patógenos como son E.coli, P.mirabilis, K. pneumoniae, E.cloacae, M. morganii y otras especies de la familia Enterobacteriaceae. Génetica de los genes de resistencia Por lo general, los genes que codifican para estas enzimas se localizan en plásmidos, los cuales pueden propagarse en forma horizontal entre los diferentes géneros bacterianos y causar la multidrogoresistencia (MDR), ya que contienen en general genes que confieren resistencia a otras familias de antibióticos como los aminoglucósidos, tetraciclinas, macrólidos y quinolonas, entre otros [9]. Elementos genéticos móviles que confieren la resistencia a antibióticos. La resistencia bacteriana puede ser adquirida mediante mutaciones en la secuencia del DNA cromosomal o por la adquisición de elementos genéticos tales como plásmidos, bacteriófagos, transposones, o integrones. Los plásmidos Son elementos extracromosomales dispensables, constituidos de una molécula de doble cadena de DNA, Algunos son conocidos como factores R por portar genes que codifican para la resistencia a antibióticos. Estos elementos son autorreplicables, y algunos tienen la capacidad de autrotransferirse a otras especies bacterias por conjugación, produciendo brotes intrahospitalarios. Una bacteria puede contener simultáneamente varios plásmidos diferentes. Este mecanismo de transferencia de material genético es el más frecuente entre las bacterias. Transposones Son secuencias de ADN que tienen la capacidad de cambiar de posición dentro del genoma. Existen diferentes tipos de transposones: simples y compuestos. Los primeros corresponden a secuencias de inserción (IS) que se caracterizan por ser unidades autónomas, las cuales solo contienen la proteína necesaria para promover su propia transposición y en los extremos del gen se encuentran unas secuencias repetidas invertidas (IRs). Los transposones compuestos (TC); además de llevar genes para la función implicadas en la transposición, contienen una región central que suele contener información de otro tipo, por ejemplo, genes de resistencia a antibióticos. Integrones Son vehículos para la propagación de genes de resistencia, los cuales son elementos de expresión genética que incorpora genes sin promotor, convirtiéndolos en genes funcionales. Así el integrón actúa como un casete de expresión para los genes que se inserten y por lo general más de un gen es frecuentemente identificado dentro del integrón. Los integrones de clase 1 son los más ampliamente estudiados y se han detectado exclusivamente en aislamientos clínicos [10]. La movilización de los casetes, catalizada por la integrasa, ha generado numerosos rearreglos y combinaciones de casetes seleccionados por la presión de los antibióticos. A la fecha se han descrito más de 50 de estos elementos que confieren resistencia a un gran número de antibióticos en bacterias Gram negativas [11,12] Resultados de resistencia bacteriana mediados por BLEE y carbapenemasas en México. Nuestro grupo consolidado de investigación cuenta con una larga trayectoria (más de 20 años) en el estudio de las diferentes ß-lactamasas, responsables de la resistencia a ß-lactámicos en aislamientos hospitalarios de enterobacterias como: K. pneumoniae, E. coli, E. cloacae y P. aeruginosa y recientemente en A. baumannii [13-15]. Los primeros estudios que realizamos fueron los encaminados a conocer los géneros bacterianos más prevalentes y los tipos de BLEEs que se habían seleccionado en aislamientos clínicos de enterobacterias. Estos estudios los realizamos en aislamientos obtenidos durante el período de 1993 al En éste pudimos identificar tres patógenos principales y en orden de frecuencia: Klebsiella pneumoniae, Enterobacter cloacae y Escherichia coli. La frecuencia de las familias de BLEEs fue SHV, Tla-1 y muy baja de CTX-M. Estudios recientes donde hemos incluido aislamientos de enterobacterias del 2005 al 2014 hemos identificado que la mayor frecuencia corresponde a E. coli seguida de K. pneumoniae y ambas con una

6 Silva-Sánchez Mens. Bioquim. 41 (2017): frecuencia mayoritaria en la producción de la familia CTX-M (enviado a publicación). Otros grupos alrededor del mundo y en México, han identificado esta substitución de patógenos y tipos de BLEEs en la familia CTX-M [16]. Como ya se mencionó anteriormente, las bacterias productoras de BLEEs pueden ser sólo combatidas con la última opción terapéutica de ß-lactámicos del grupo de los carbapenemes, esto ha permitido dirigir la evolución en la selección de patógenos productores de carbapenemasas. Carbapenemasas Estas enzimas tienen la capacidad de reconocer e hidrolizar prácticamente los antibióticos ß- lactámicos, incluyendo los carbapenemes. Las familias más frecuentes de realizar estas funciones son las clase A como la KPC, cuyas siglas corresponden a carbapenemasa de Klebsiella pneumnoiae [17] [18], la GES [19]. Las de clase B metalo-ß-lactamasas como la VIM, IMP, generalmente producidas por P. aeruginosa y algunas Enterobacterias [20], y más recientemente la NDM-1 (Nueva Deli ß-lactamasa) producida Referencias 1. Garza-Ramos, U., Silva-Sanchez, J., and Martinez-Romero, E. (2009) Salud Publica Mex. 51 Suppl 3, S439-S Wilke, M. S., Lovering, A. L., and Strynadka, N. C. (2005) Curr. Opin. Microbiol. 8, May, M. (2014) Nature 509, S1 4. Bush, K. (2013) Ann. N. Y. Acad. Sci. 1277, Rogers, B. A., Sidjabat, H. E., and Paterson, D. L. (2011) J. Antimicrob. Chemother. 66, Rogers, B. A., Sidjabat, H. E., and Paterson, D. L. (2011) J. Antimicrob. Chemother. 66, Gutkind, G. O., Di, C. J., Power, P., and Radice, M. (2013) Curr. Pharm. Des 19, Livermore, D. M., Canton, R., Gniadkowski, M., Nordmann, P., Rossolini, G. M., Arlet, G., Ayala, J., Coque, T. M., Kern-Zdanowicz, I., Luzzaro, F., Poirel, L., and Woodford, N. (2007) J. Antimicrob. Chemother. 59, Ashayeri-Panah, M., Feizabadi, M. 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Esta última con grandes consecuencias en la resistencia bacteriana pues es muy activa y generalmente se encuentra con otros genes de resistencia a diferentes grupos de antibióticos, lo cual genera aislamientos Extrema drogo resistencia o XDR que no pueden ser combatidos por ningún antibiótico. Por último, están las carbapenemasas de clase D que son preferencialmente producidas por Acinetobacter baumannii y corresponden a las familias OXA-23, OXA-24/40, OXA-51 y OXA-56 [23,24]. Aportación científica La aportación científica que se ha generado de esta línea de investigación ha impactado favorablemente en el campo del conocimiento de los mecanismos moleculares de la resistencia bacteriana. Además de brindar información local a los diferentes hospitales para establecer las medidas correctas para evitar la diseminación de estos patógenos entre los pacientes y de alguna forma disminuir la morbi-mortalidad y gastos hospitalarios. 15. Silva-Sanchez, J., Garza-Ramos, J. U., Reyna-Flores, F., Sanchez-Perez, A., Rojas-Moreno, T., Andrade-Almaraz, V., Pastrana, J., Castro-Romero, J. I., Vinuesa, P., Barrios, H., and Cervantes, C. (2011) Arch. Med. Res. 42, Morfin-Otero, R., Mendoza-Olazaran, S., Silva-Sanchez, J., Rodriguez-Noriega, E., Laca-Diaz, J., Tinoco-Carrillo, P., Petersen, L., Lopez, P., Reyna-Flores, F., Alcantar-Curiel, D., Garza-Ramos, U., and Garza-Gonzalez, E. (2013) Microb. Drug Resist. 19, Garza-Ramos, U., Barrios, H., Reyna-Flores, F., Sanchez- Perez, A., Tamayo-Legorreta, E., Ibarra-Pacheco, A., Salazar-Salinas, J., Nunez-Ceballos, R., and Silva-Sanchez, J. (2014) Diagn. Microbiol. Infect. Dis. 79, Rodriguez-Zulueta, P., Silva-Sanchez, J., Barrios, H., Reyes-Mar, J., Velez-Perez, F., Arroyo-Escalante, S., Ochoa-Carrera, L., Delgado-Sapien, G., Morales-Espinoza, M. R., Tamayo-Legorreta, E., Hernandez-Castro, R., and Garza-Ramos, U. (2013) Antimicrob. Agents Chemother. 57, Barrios, H., Garza-Ramos, U., Ochoa-Sanchez, L. 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7 82 Silva-Sánchez Mens. Bioquim. 41 (2017): Medina, N., Uribe-Avina, N., Cevallos, M. A., and Silva- Sanchez, J. (2016) Antimicrob. Agents Chemother. 60, Bocanegra-Ibarias, P., Pena-Lopez, C., Camacho-Ortiz, A., Llaca-Diaz, J., Silva-Sanchez, J., Barrios, H., Garza- Ramos, U., Rodriguez-Flores, A. M., and Garza-Gonzalez, E. (2015) Int. J. Antimicrob. Agents 45, Biólogo por parte de la ENEP-Iztacala (UNAM), con maestría y doctorado en Biólogo molecular por parte del CINVESTAV-IPN. Actualmente es jefe del grupo de Resistencia Bacteriana del Instituto Nacional de Salud Pública en el Centro de Investigaciones Sobre Enfermedades Infecciosas. Pertenece al Sistema Nacional de Investigadores con nivel 2. DR. JESÚS SILVA SÁNCHEZ Sus investigaciones versan en caracterizar los principales mecanismos de resistencia a antibióticos ß-lactámicos, carbapenémicos, y quinolonas en aislamientos clínicos de Enterobacterias, Pseudomonas aeruginosa, y Acinetobacter baumannii como principales patógenos causantes de infecciones nosocomiales.