SESIÓN V: INGREDIENTES ACTIVOS CARACTERIZACIÓN DE FÁRMACOS Septiembre 8, 2017

Transcripción

1 SESIÓN V: INGREDIENTES ACTIVOS CARACTERIZACIÓN DE FÁRMACOS Septiembre 8, 2017 Prof. Dr. Carlos Tomás Quirino Barreda Dr. Gabriel Marcelín Jiménez Comité de Métodos Generales de Análisis de FEUM

2 EL DISEÑO, PRODUCCIÓN, CONTROL Y MONITOREO DE LOS MEDICAMENTOS: Responde a: Procesos altamente automatizados, con materiales y productos estrictamente controlados, así como a una regulación más específica con relación a la propiedad industrial. Normas oficiales de control sobre materia prima, producto, procesos y de seguimiento fármacoterapéutico, cada día más escrupulosas en el afán de proteger la salud del paciente.

3 EL DISEÑO, PRODUCCIÓN, CONTROL Y MONITOREO DE LOS MEDICAMENTOS: Es el resultado de un trabajo interdisciplinario y colaborativo, con mayor vinculación de la tecnología con las ciencias: Física y Fisicoquímica, Química supramolecular, Ingeniería química e Ingeniería de cristales, Fisiología y Biología molecular, Farmacocinética, Biofarmacia y Bioestadística, entre otras disciplinas. Todas ellas apoyadas en el Análisis instrumental.

4 QbD: calidad farmacéutica, compromiso de la La calidad de los insumos para la salud es una consigna permanente NOM- 001-SSA ACTUALIZACIÓN DE FEUM: PROCESO CONTINUO. Es el resultado no sólo del trabajo de los Expertos. LOS CAMBIOS RESPONDEN A: Comentarios y observaciones a su contenidos Sugerencias de inclusión de nueva información. QUIÉNES APORTAN CONOCIMIENTO? Sus usuarios: o Profesionales de la industria e independientes o Autoridades o Académicos

5 QbD: calidad farmacéutica, compromiso de la La FEUM y sus Comités de Expertos, a lo largo de los últimos 30 años de conformada la CPFEUM, ha venido aplicando e incorporando en la evolución de sus monografías, los criterios que en materia de calidad (QbD) han desarrollado organismos internacionales como la ICH. Métodos Generales Fármacos Aditivos Preparados QbD and_publications/isa_publications/intech_magazine/2009 /March/2009_03_14.gif

6 Es la creación de un producto (fármaco, aditivo, preparado farmacéutico, dispositivo médico,.) que está libre de contaminación y que es reproducible, brindando el beneficio terapéutico prometido en la etiqueta al consumidor. (Adaptado de: Woodcock, J. (2004). The concept of pharmaceutical quality. Am. Pharm. Rev. pp. 1 3).

7 Calidad por Diseño Diseño de Experimentos ICH Q8 Desarrollo Farmacéutico QbD ICH Q2 Validación de Procedimientos Analíticos

8 ARMONIZACIÓN FARMACOPEAS

9 FARMACOPEAS INSTRUMENTO DE EVALUACIÓN DE LA CALIDAD MANUAL DE USO PARA FABRICACIÓN /image/pt%20nov%20dic%202013/a5foto0.jpg

10 La definición de se centra en el desempeño de un medicamento y conecta sus atributos de calidad con el desempeño clínico (biodisponibilidad bioequivalencia biocomparabilidad). Ecuación?? Atributos de calidad de Noyes-Whitney: TAMAÑO DE PARTÍCULA-ÁREA SUPERFICIAL (A), SOLUBILIDAD (Cs), DISOLUCIÓN INTRÍNSECA APARENTE (dm/dt),.. dm/dt = AD(Cs C) / h MGA s

11 Calidad por Diseño La (QbD), no deriva sólo de los resultados de analizar lotes, sino que tiene que ser científicamente diseñada en el producto, para alcanzar objetivos específicos (desempeño fisicoquímico-tecnológico: ej. UNA CINÉTICA DE DISOLUCIÓN PREDETERMINADA) que está vinculada a una biodisponibilidad y respuesta terapéutica esperada. Requiere del conocimiento científico del efecto de cómo y qué variables de entrada (factores): Propiedades de fármacos / aditivos, Sus interacciones (funciones) en la formulación, Factores del proceso de manufactura, Otras; impactan la calidad (factores de salida o atributos: (ej. Perfil de DISOLUCIÓN) del producto.

12 ETAPAS Y ELEMENTOS DE QbD: MÉTODOS GENERALES DE ANÁLISIS (MGA s) o Impurezas o Propiedades: físicas y fisicoquímicas CARACTERIZACIÓN DE FÁRMACOS (Y ADITIVOS)

13 QbD. (ICHQ11). CARACTERIZACIÓN FÍSICA Y FISICOQUÍMICA DE FÁRMACOS (Y ADITIVOS) EXISTEN MÉTODOS GENERALES DE ANÁLISIS EN LA FEUM QUE: Desempeñan un papel determinante en la QbD de un producto porque son un medio de apoyo para la caracterización de los fármacos (y aditivos); LA MAYORÍA EN TÉRMINOS DE PROPIEDADES QUE ESTÁN VINCULADAS AL ESTADO SÓLIDO Y A SISTEMAS EN DISPERSIÓN. Proporcionan información precisa y completa para ser utilizados en cualquier estadio (ciclo) de vida del medicamento.

14 MÉTODOS GENERALES DE ANÁLISIS DE FEUM DESTINADOS A LA CARACTERIZACIÓN, DAN SOPORTE AL: CONTROL DE CAMBIOS QUÍMICOS, FÍSICOS, TECNOLÓGICOS Y BIOTECNOLÓGICOS DE LAS MATERIAS PRIMAS Y DE LA FORMA DE DOSIFICACIÓN EN TODO EL CICLO DE VIDA DEL PRODUCTO: Investigación de nuevas estructuras Desarrollo químico y cambios de escala Proceso productivo Fármaco / excipientes Desarrollo galénico Escalamiento

15 ICH Q11 : INDUSTRIA FARMOQUÍMICA/BIOTECNOLÓGICA: A PEQUEÑOS CAMBIOS, GRANDES PROBLEMAS Modificaciones y/o poco control en el proceso de obtención (extracción, purificación, escalamiento de producción) del fármaco, aditivo/excipiente, ocasionan: Distintas fases cristalinas (polimorfismo, solvatomorfismo), Cocristalización, amorfización Distintos hábitos y defectos cristalinos; superficies lisas / rugosas Diferente distribución de tamaño de partícula y área superficial Consecuencia: Son factores que impactan propiedades del producto; siendo algunos atributos críticos de calidad (CQA s). ATRIBUTOS DE CALIDAD Densidad verdadera/ aparente /compactada Compresibilidad/ compactabilidad Fluidez/ porosidad Capacidad de adsorción Deshidratabilidad Higroscopicidad Gelatinización Mojabilidad ATRIBUTOS CRÍTICOS DE CALIDAD (CQA) SOLUBILIDAD VELOCIDAD DE DISOLUCIÓN

16 MGA s PARA LA CARACTERIZACIÓN FÍSICA Y FISICOQUÍMICA DE PRINCIPIOS ACTIVOS (Y ADITIVOS) E IMPACTO EN ATRIBUTOS CRÍTICOS DE CALIDAD 0089 Análisis Térmicos 0231 Cristalinidad 0351 Espectrofotometría IR 0361 Espectrometría de masas 0566 Microscopía óptica 0890 Determinación de tamaño de partícula por difracción láser (en publicación Suplemento 12ª edición) 0891 Determinación de tamaño de partículas sólidas por tamizado 1021 Área superficial específica para polvos 1031 Densidad aparente y compactada (compresibilidad/flujo) 1051 Resistencia a la ruptura (compresibilidad/compactabilidad) 1061 Velocidad de flujo y ángulo de reposo 0471 Temperatura de fusión (en actualización) 0951 Viscosidad Solubilidad completa (actualización a: Solubilidad intrínseca) Disolución Intrínseca (en preparación)

17 APLICANDO ICH Q11.. MGA s SEGUIMIENTO DE POLIMORFISMO, HÁBITO CRISTALINO E IMPACTO EN ATRIBUTOS CRÍTICOS DE CALIDAD

18 APLICANDO ICH Q11.. MGA s SEGUIMIENTO DE POLIMORFISMO, HÁBITO CRISTALINO E IMPACTO EN ATRIBUTOS CRÍTICOS DE CALIDAD ALGUNOS CRITERIOS ÚTILES PARA ANALIZAR EL ESTABLECIMIENTO DE ESPECIFICACIONES DEL POLIMORFISMO EN EL EXPEDIENTE DE PRODUCTO Y/O LAS MONOGRAFÍAS FARMACOPÉICAS: Moléculas que cumplan más de una de las siguientes condiciones: Presenten baja solubilidad y reconocido polimorfismo con enantiotropismo en un intervalo de temperatura que considere las condiciones estándares de almacenamiento, transporte y de los procesos de fabricación. Corresponda a la Clase II o IV del Sistema de Clasificación Biofarmacéutica Muestren transformaciones de fase en presencia de humedad u otras condiciones de fabricación

19 APLICANDO ICH Q11.. MGA s SEGUIMIENTO DE POLIMORFISMO, HÁBITO CRISTALINO E IMPACTO EN ATRIBUTOS CRÍTICOS DE CALIDAD Ejemplo: Carbamazepina Existe enantiotropismo de sus polimorfos (éstos pueden interconvertirse durante el almacenamiento o en las etapas involucradas en la producción de la forma de dosificación y su solubilidad es significativamente distinta). La forma II es de 2 a 5 veces más fotosensible que los otros 4 polimorfos. Su ventana terapéutica es muy estrecha. Ritonavir Su producción tuvo que suspenderse. Durante su fabricación se formó un polimorfo adicional no descrito previamente en los ensayos clínicos y que producía una inadecuada disolución del medicamento. Fostedil (antagonista calcio). La concentración sanguínea depende del polimorfo utilizado y el fármaco se puede transformar durante operaciones como pulverización, secado y compresión. UNA SOLUCIÓN: Dispersión sólida con celulosa microcristalina.

20 MUCHAS GRACIAS Prof. Dr. Carlos Tomás Quirino Barreda Comité de Métodos Generales de Análisis de FEUM Laboratorio de Farmacia Molecular y Liberación Controlada Universidad Autónoma Metropolitana-Xochimilco cquirino@correo.xoc.uam.mx