EL SISTEMA INMUNE EN CAOS

Transcripción

1 Linfocito T CD4 Inmunodeficiencia INMUNODEFICIENCIAS Común Variable EL SISTEMA INMUNE EN CAOS Kaveri V.S. COOPERACIÓN y cols. Trends in T Molecular B Medicine, Linfocito B CD40L CD40 CD19 BAFF>APRIL APRIL>BAFF BAFF ICOS CD28 TACI BCMA BAFF-R B7h CD80/86 Proliferación y diferenciación LiB Prevención apoptosis LiB inmaduro Co-estimulación Citoquinas IL2-IL4-IL5 Servicio - Cátedra de Alergia e Inmunología Laboratorio de Inmunopatologia HNC Borde de Folículos Centro Formador Centros Nº germinales 1 HNC

2 Definición de IDP fallo para lograr una función inmune capaz de generar una defensa del huésped eficiente y autolimitada, tanto contra agentes bióticos como abióticos, resguardando la tolerancia a lo propio Jean Laurent Casanova, 2005

3 INMUNODEFICIENCIAS PRIMARIAS Clasificación Frecuencias Deficiencias predominantes de Anticuerpo 50-60% Inmunodeficiencias Combinadas 15% Defectos del Sistemas Fagocítico 15% Síndromes de Inmunodeficiencia Bien Definidos 5-10% Defectos en Sistema del Complemento 2-5 % Defectos en la inmunidad innata. Desórdenes autoinflamatorios. Enfermedades por desregulación inmune a Más de 120 entidades bien definidas Anualmente se descubren nuevas entidades y se reclasifican Workshop Summary PID, JACI :2006

4 DEFICIENCIA PREDOMINANTE DE ANTICUERPOS herencia Genes

5 Deficiencia predominante de anticuerpos Herencia Genes

6 Inmunodeficiencia Común Variable B inmaduro B virgen Li B Activado Célula plasmática Grupo heterogéneo de Def de Acs Herencia Esporádica, AD, AR Incidencia 1 : Presentación 5 10 a y a Li B Nº normales, (13%) o ausentes. Siempre Ig G +/- Ig A +/- Ig M Deficiencia de Acs específicos Deficiencia variable de Li T Médula ósea Sangre LiT CD4 Bazo-GL-MALT Y Y Y IgM Y Y Y Y Y Y Y Y Y IgG IgA IgE

7 MANIFESTACIONES CLINICAS Infecciones respiratorias otitis media sinusitis bronquitis neumonias H. influenzae S. Pneumoniae Mycoplasma. Complicaciones gastrointestinales Hiperplasia linfonodular Enfermedad inflamatoria intestinal Malaabsorción no especifica Giardiasis Enteritis por campylobacter jejuni, y salmonelosis Enteritis por CMV Hepatitis viral

8 Autoinmunidad (22%) artritis seronegativas anemia hemolítica autoinmune Púrpura trombocitopénica autoinmune hepatitis activa crónica endocrinopatías Enfermedad linfoproliferativa no maligna Esplenomegalia hiperplasia linfoidea intestinal linfoadenopatía

9 CASO Nº 1

10 CASO CLINICO Edad: 45 Años. Ama de Casa. Ingresa: 1997 MOTIVO DE CONSULTA Desde Primera y Segunda Infancia: Infeccion respiratoria a repetición de Vía Aérea Superior e Inferior (Bronquitis, Rinosinusitis. Neumonías típicas y atipícas). Diarrea Crónica Permanente Empleo Continuo de Antibióticos Internaciones Frecuentes Descenso de Peso

11 Diagnósticos Previo al ingreso ( ): Hipogammaglobulinemia Sindrome de Mala Absorción Inmunodeficiencia Combinada Disminución Relación CD4/CD8 Manejado: Con Gammaglobulina IM Respuesta: Desfavorable

12 INMUNODEFICIENCIA COMUN VARIABLE 1997 Manejado: Con Gammaglobulina EV Respuesta: Favorable

13 Comparación Niveles de IgG, IgM e IgA en el Tiempo IgG IgM IgA

14 Rx: Tórax al Ingreso (1997) Trazo de Fibrosis: Base Pulmonar Izquierda Lóbulo Medio de Pulmón Derecho

15 TAC de Tórax (1997) Fibrosis Cicatrizal Intersticial Bronquiectasia por Tracción

16 Rx de Tórax (2007) Trazo de Fibrosis Base Pulmonar Izquierda Lóbulo Medio de Pulmón Derecho.

17 TAC 2007 Fibrosis Cicatrizal Intersticial Bronquiectasia por Tracción

18 CASO Nº 2

19 Pte masculino, 23 años, primera consulta a los 16 años (2002) Infecciones respiratorias a repetición desde la primera infancia. Instauración rápida de neumopatías severas requiriendo internación. Buena respuesta a antibióticos convencionales. Adenomegalias mediastinales. Esplenomegalia

20 HIV: negativo. Estudios de Inmunidad Celular no realizados. Valores de inmunoglobulinas siempre por debajo de valores normales. Hasta la fecha presentó infecciones respiratorias y diarreas a repetición, con varias internaciones, inconstante, con períodos sin administración de gammaglobulina EV de hasta 3 meses.

21 Curva de Inmunoglobulinas

22 Conclusiones: Poca adherencia al tratamiento Dosis sub - óptimas de gammaglobulina EV Aumento del catabolismo de las inmunoglobulinas en presencia de esplenomegalia. Actualmente, luego de la última internación (2009), se le indicó Gammaglobulina EV 6 frascos (30 grs.) por mes.

23 CASO Nº 3

24 Varón, 35 Años; Casado; Ingeniero Electrónico; Consulta a H.N.C LACTANCIA Iº Y 2º INFANCIA Virosis Otitis Sinusitis Rinitis Amigdalectomia ADOLESCENCIA Infecciones de VAS Tabaquismo 20 Años: Neumonía Típica Diarreas. Apendicectomia Bronquitis Rinosinusitis Candidiasis Rinosinusitis No Candidiasis γ G: γ? γ AS: 4mg % 20 4 ND ND ND 30 ND ND ND s: 5 mg % 5 ND ND ND -- ND ND 6,7 6 ND ND γ M: 26 mg % γ E: 0,9 UI ND ND ND ND ND ND ND 2 ND ND HIPO γ IDCV (29 Años) Ig E/V 10 g. c/20 Días NO Ig E/V Ig EV/10 g c/20 Días Ig A 11s en Nebulizaciones

25 MORAL Valores de Ig G

26 Evaluación inmunológica Subclases de Ig G: - IgG1: 179 mg. - IgG2 : 2 mg. - IgG3 y IgG4: No Dosables. LB (Ig de superficie VN:15-25): 12 y 20%. LT : CD3 46% ( VN: % ) CD4 31% ( VN: % ) CD8 33% ( VN: % ) PHA: 5 mm. PPD: 8 mm. Complemento: Normal. T3- TSH: Normal.

27 Estudios complementarios 1996: RX de Tórax s/p. 1999: TAC pulmonar. - Bronquios segmentarios con paredes levemente engrosadas. - Bulla paraseptal de pequeño tamaño a nivel de lob. Sup. Izq. - No Adenomegalias

28 CASO Nº 4

29 Pte: NR, mujer, 37 años, primera consulta a los 17 años. MC: Neumonía típica bilateral. 2 partos: hijos sanos. Infecciones recurrentes de VAR superiores e inferiores, gastrointestinales (giardiasis). IDCV Ig M 5 internaciones por Neumonías típicas ( ).

30 Inmunoglobulinas IgG ( ) IgM (25-198) Ig A(16-52)

31 Estudios de inmunidad celular Linfocitos totales CD3 90% CD4 65% CD8 32% 1394mm LB 9,7% Relación CD4/CD8 CD8+CD45RO CD4+CD45RO 2,03 disminuido disminuido In vitro Cultivo con PHA Cultivo mixto linfocitario In vivo Pruebas Tardias (T/C/SV) PPD DNCB Normal Disminuido Negativas Negativa/ Positiva Negativo

32 CASO Nº 3 CASO Nº 4 CD8+CD45RO N CD4+CD45RO CD11a MOLECULAS DE SUPERFICIE EN LA RELACION T -B CD49d(VLA-4) CD31(PECAM-1) CD54(ICAM-1) CD40L N N N N

33 DEFECTOS EN LA INMUNIDAD INNATA FUNCION DE LAS CELULAS DENDRITICAS MIELOIDES ALTERACION EN LA DIFERENCIACION Y MADURACION HLA-DR moléculas co-estimulatorias CD80-86 producción de IL-12 DETERIORO EN LA ACTIVACION DE LAS CEL. T Y SU PROLIFERACION

34 IL- 12 2º señal Th º señal

35 FUNCION DE LOS MONOCITOS ANORMALIDAD EN CIRCUITO TNF-IL-12 e INF-γ PERFIL Th1 AUMENTO DEL STRESS OXIDATIVO Y HIPERACTIVIDAD CRONICA DEFECTOS RECEPTORES: Fc y CR1, CR3 ALTERACIÓN EN LA FAGOCITOSIS ACTIVIDAD DE LAS NK REDUCCION EN EL NUMERO ABSOLUTO DEFECTO FUNCIÓN por ALTERACIÓN en la EXPRESIÓN de genes CROMOSOMA 12 PRINCIPAL LOCUS NO HLA

36 STRESS OXIDATIVO TNF α y β IL- 12 R Fc CR1 CR3 IFN - γ R - IFN R

37 DEFECTOS EN LA INMUNIDAD ADAPTATIVA ACTIVIDAD de L T TRASTORNOS EN LA TIMOPOYESIS REDUCCION EN LA ACTIVACION Y PROLIFARACION DAÑO EN LA SEÑALIZACION TEMPRANA EN EL TCR AUMENTO EN LA TASA DE APOPTOSIS» TNF» Defecto en la señalización CD28 STRESS OXIDATIVO en Cel CD4+» Activación persistente del sistema TNF» Niveles disminuidos o ausentes de GLUTATION

38 ACTIVIDAD de L T (cont.) PRODUCCION ANORMAL DE CITOQUINAS» Aumento del INF γ» Reducción IL2 y citoquinas Th2 ( IL4,IL5 y IL 10) REDUCCION DE LA EXPRESION DE MOLECULAS DE SUPERFICIE» CD 40L, L-Selectinas REDUCCION DE Cel T ANTIGENO ESPECIFICAS DE MEMORIA AUMENTO DE LA ACCION SUPRESORA DE LAS Cel T

39 POLARIZACION DE LA RESPUESTA Th1 Linf. T CD8+ circulante APOPTOSIS PREDOMINIO de Cel T EFECTORAS DE MEMORIA CCR7- TGF-β IL-7

40 ACTIVACION y DIFERENCIACION de los Linf. B DEFECTOS en la COLABORACION T - B DEFICIENCIAS DE FACTORES DEL COMPLEMNTO C4 y C2 EXPRESION de CD27-CD70 y CD86. AFINIDAD - MADURACION - HMS DISMINUCION o AUSENCIA de CEL B MEMORIA

41 DEFICIENCIA DE MOLECULA COESTIMULATORIA ICOS AR mutaciones en el gen de ICOS (2q33) SE EXPRESAN en Cel T ACTIVADAS PRODUCEN NIVELES ELEVADOS de IL-10 PROMUEVEN EL CAMBIO DE ISOTIPO Prerrequisito para la diferenciación n tardía a de Cel. B y la generación n de Cel B de memoria

42 HIPERMUTACION SOMATICA Requiere adecuada interacción T-B Activación de 2 genes UNG: Uracil Glicosilasa del DNA AID: Deaminasa citidina Defectos resultan en una producción alterada y disminuida de IgA e IgG Méndez de Inocencio J y cols. Inmunodeficiencias primarias y alergia Alergia, Asma e Inmunología pediátrica Vol. 17, Núm. 1 Enero-Abril 2008

43 En un 77% de los ptes con IDCV que presentaba frec. infecciones graves del tracto respiratorio Defectos en las cadena livianas Los niveles de mutación de la cadena liviana estaría relacionado directamente con los niveles de cel B de memoria ( Warnatz y Piqueras) LINFOADENOPATIAS SIGNIFICATIVAS

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45 DEFECTO EN LA DIFERENCIACION TARDIA Alteración en el desarrollo de Cel B de MEMORIA con CAMBIO de CLASE (CD27+IgD-IgM-) y las Cel PLASMATICAS Cel B MADURAS en NUMERO CONSERVADO CLASIFICACION BASADA en Cel B MEMORIA CD 27 MARCADOR DE CEL B MEMORIA QUE PASO POR UNA REACCION CENTRO GERMINAL CD 21 MARCADOR DE PROGRESION DE INMADURA A CEL B MADURA

46 Warnatz y col. Grupo I: niveles disminuidos de cel B de memoria con cambio de clase -Ia: proporción aumentadas de CD21- (agrupa a ptes con Esplenomegalia y citopenias auto inmunes) -Ib: proporción normales de CD21- Grupo II: niveles normales de cel B de memoria con cambio de clase

47 Piqueras y col. MB2: Cel B de memoria y naive normales MB1: Cel B de memoria con cambio de clase disminuido (CD27+ IgD -) sin cambio de clase normal (CD27+IgD +) MB0: casi sin cel B de memoria (muestran alta prevalencia de Esplenomegalia, Enf. Granulomatosa y proliferación linfoidea)

48 Hay superposición n entre el grupo II y MB2, y entre grupo I con MB1 y 0 0 GRUPO I MB0/MB1 Defectos de las reacciones centro germinales Mutación en el CD19: Regulador clave para el Desarrollo, Activación y Diferenciación Mutación en el TACI: Proliferación y Diferenciación de LB Receptor del BAFF: Factor activador de LB

49 MULTIGENICA HERENCIA VARIABLE MUTACIONES en el TACI - GEN TNFRSF13B (transmembrane activator and calmodulin interactor) MUTACIONES en el BAFF R DEFECTOS en el CD 19 MUTACIONES en ICOS (inducible coestimulator) MUTACIONES en SH2D1A (SAP, proteina asociada a SLAM en XLP) MUTACIONES en CD 40L (CD 154 en sind. Hiper Ig M)

50 Inmunodeficiencia Común Variable Linfocito T CD4 COOPERACIÓN T B Linfocito B CD40L CD40 CD19 BAFF>APRIL APRIL>BAFF BAFF ICOS CD28 TACI BCMA BAFF-R B7h CD80/86 Proliferación y diferenciación LiB Prevención apoptosis LiB inmaduro Co-estimulación Citoquinas IL2-IL4-IL5 Borde de Folículos Centros germinales

51 GRUPO II y MB2 Defecto en la diferenciación terminal de la cel plasmática Defecto de CD27-CD70 Defecto en el homing de precursores Vida útil acortada de las cel plasmática

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53 Carbone y col. > Prevalencia de complicaciones clínicas en ptes con anomalías B y T MB0 tienen > % CD4/CD45RA y < % CD8/CD45RA+CCR7+ y CD4/CD25+ que los ptes MB2 MB0 Hipercatabolismo de IgG Trast. Linfoproliferativos no Malignos >CD4/CD45RA y < CD8/CD45RA+CCR7+ y CD4/CD25+ Esplenomegalia

54 El Sistema Inmune en CAOS...???