Reacciones de Sustitución en Carbono alfa y Reacciones de Condensación de Carbonilos y Derivados de Acido Primera Parte

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1 Reacciones de Sustitución en Carbono alfa y Reacciones de Condensación de Carbonilos y Derivados de Acido Primera Parte Química Orgánica II Sección D 2014 CCQQ y Farmacia - USAC Chapter 17 Carbonyl Alpha-Substitution and Condensation Reactions 2006 Thomson Higher Education

2 Reacciones de aldehidos y cetonas Reactivo nucleófilo Producto(s) Comentario Agua Hidrato Poco estable Alcohol Hemiacetal 2 x Alcohol Acetal Poco estable, excepto los cíclicos provenientes de azúcares. Muy estable. Grupo protector de aldehídos y cetonas Amoníaco Imina no sustituída Poco estable Amina 1ª Imina N-sustituída Estabilidad variable Amina 2ª Enaminas Muy estable Hidroxilamina Oximas Muy estable Cianuro Cianhidrinas Estabilidad variable Organolíticos u organomagnásicos Enolatos Alcoholes Alcoholes u olefinas Diversas reacciones de condensación con "nombre" Iluros de fósforo Olefinas Reacción de Wittig Hidruros Alcoholes Reducción de aldehídos y cetonas

3 Reducción Oxidación del enlace C=O Adición al doble enlace C=O Sustitución del hidrógeno del carbono α Reactividad en compuestos carbonilo

4 Reacciones de Sustitución en el Carbono α de Compuestos Carbonilo Reacciones de sustitución en Alfa ocurrren en el carbono inmediato al carbono carbonilo: la posición α Un hidrógeno α es sustituido por un electrófilo El intermediario es un enol o un ion enolato Dos compuestos carbonilo se condensan por Combinación de una sustitución α y una adición nucleofílica El producto es un compuesto carbonilo β- hidroxilado

5 17.1 Tautomería Ceto-Enol Los carbonilos con hidrógenos α rápidamente se equilibran con el enol (alqueno + alcohol) correspondiente La interconversión se conoce como tautomerismo ceto-enol Del Griego tauto, el mismo, y meros, parte Los isómeros individuales se llaman tautómeros

6 Tautomerismo Ceto-Enol El equilibrio está generalmente muy desplazado hacia la forma ceto en aldehídos y cetonas "normales". La acetona y el 2-hidroxipropeno son tautómeros y están en rápido equilibrio.

7 Tautomerismo Ceto-Enol Los Tautómeros son isómeros constitucionales La mayoría de compuestos carbonilo en equilibrio existen casi exclusivamente en la forma ceto

8 Tautomerismo Ceto-Enol Mecanismo de la formación de enol catalizada por ácido El intermediario protonado puede perder H +, ya sea del átomo de oxígeno para regenerar el tautómero ceto o del carbono α para dar un tautómero enol

9 Tautomerismo Ceto-Enol Mecanismo de la formación de Enol catalizada por base El ion enolato intermediario, un híbrido de resonancia de dos estructuras, puede protonarse en el carbono para generar el tautómero ceto inicial o en el oxígeno para dar un tautómero enol

10 Tautomerismo Ceto-Enol Solo los hidrógenos α- son ácidos Debido a que el ion enolato que resulta de la desprotonación está estabilizado por resonancia con el oxígeno electronegativo del carbonilo. Hidrógenos β-, γ-, δ- no son ácidos debido a que el ion que resulta de la desprotonación no puede ser estabilizado por resonancia

11 17.2 Reactividad de Enoles: Reacciones de Sustitución en α- Los Enoles son nucleófilos que reaccionan con electrófilos Hay una acumulación de densidad electrónica importante en el carbono α del enol

12 Reactividad de Enoles: Reacciones de Sustitución en α- El catalítico ácido contribuye a la formación del enol. El par de electrones pi ataca al electrófilo formando un carbocatión estabilizado por resonancia. La desprotonación del oxígeno lleva a la formación del producto de sustitución en alfa.

13 Mecanismo de la bromación de acetona catalizada por ácido Protonación del oxígeno carbonilo por un catalítico ácido Pérdida del protón alfa ácido y formación del enol Ataque de los electrones pi sobre el bromo y formación del catión intermediario estabilizado por resonancia. Desprotonación del oxígeno, regeneración del catalítico y formación del producto de sustitución

14 Reactividad de Enoles: Reacciones de Sustitución en α- La halogenación α de aldehidos y cetonas catalizdada por ácido (Cl 2, Br 2, y I 2 ), es una reacción común en el laboratorio que también puede darse en sistemas biológicos. Productos de Halogenación α- de cetonas encontrados en algas marinas

15 Reactividad de Enoles: Reacciones de Sustitución en α- La investigación sobre la composición del aceite esencial del alga Asparagopsis taxiformis (Burreson, Moore y Roller, 1976; Woolard, Moore, Roller, 1979) demostró que contiene un 80% de bromoformo además de otros compuestos carbonilo alfa-halogenados. El alga es comestible y muy apreciada en Hawaii, así como por las personas con acuarios de agua salada, por su aspecto atractivo. Es considerada invasiva en el Mediterráneo.

16 Halogenación en α catalizada por ácido Se puede lograr una monohalogenación o si añadimos más reactivo, una dihalogenación. El ácido acético sirve como disolvente y como catalítico para la reacción.

17 Reactividad de Enoles: Reacciones de Sustitución en α- Experimentos con marcado isotópico apoyan el mecanismo de reacción propuesto para la halogenación catalizada por ácido. Para una cetona dada, la velocidad de intercambio de deuterio es igual a la velocidad de halogenación. En ambos procesos, hay un enol intermediario

18 Reactividad de Enoles: Reacciones de Sustitución en α- α-bromocetonas sufren eliminación en presencia de una base para dar cetonas α,β-insaturadas, por un mecanismo E2 2-Metilciclohexanona da 2-metilciclohexa-2-enona por calentamiento en piridina

19 Reacción de Hell-Volhard-Zelinsky (HVZ) Es una halogenación en el carbono α El ácido carboxílico se trata con Br 2 en presencia de PBr 3 o una pequeña cantidad de fósforo rojo. El bromo después puede sufrir reacciones S N y así, se introduce nuevos grupos funcionales a la molécula

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21 Mecanismo de la reacción HVZ

22 => Halogenación en α promovida por base La base se consume en la reacción. Siempre se da una polihalogenación. Los otros productos de reacción son agua e iones halogenuro. O O O H H OH H Cl Cl Cl H

23 Halogenación en α promovida por base El hidrógeno α restante es más ácido debido al efecto inductivo del halógeno recién introducido y reacciona con más facilidad, por lo que la polihalogenación es el resultado de la reacción: O Cl H Cl _ 2 OH, H 2 O O Cl Cl Cl O Cl Cl Cl Cl O Cl Cl =>

24 Reacción del haloformo Específica para metil cetonas. Los tres hidrógenos del grupo metilo son reemplazados por halógeno. O O O OH X-X OH O C H 3 C H 2 C H 2 X C H X X-X O OH, X-X O C X 3 C H X 2

25 Reacción del haloformo El carbonilo de la cetona se torna más reactivo por la presencia de los átomos de halógeno en el carbono α y reacciona rápidamente con otro equivalente de OH. O O C X 3 OH C X 3 O H El producto de adición elimina el grupo - CX 3 que es un buen grupo saliente, ya que los átomos de halógeno contribuyen a estabilizar la carga, y se forma un ácido carboxílico

26 Reacción del haloformo El ácido carboxílico cede su protón para estabilizar al carbanión CX 3, formándose así el haloformo O O O H - CX 3 + HCX 3 O Si el halógeno es cloro, se forma cloroformo (líquido volátil), si el bromo, bromoformo (también líquido) y si es yodo, yodoformo (sólido amarillo pálido, de olor desagradable)

27 Reacción del haloformo y metil cetonas Su utilidad radica en que es una forma fácil de distinguir entre una metil cetona y otra clase de cetonas. El producto será un ácido carboxílico con un átomo de carbono MENOS que la cetona original y una molécula de haloformo. O O O + CHI 3 O + I 2 /NaOH xs O I I I I

28 Alcoholes y la reacción del haloformo Si el halógeno oxida el alcohol a una metil cetona, el alcohol ya oxidado dará positiva la prueba, observándose la formación de un precipitado de yodoformo: =>

29 Aldehídos y halógenos en medio alcalino Los halógenos son agentes oxidantes y los aldehídos se oxidan con facilidad: O C O H + Br 2 H 2 O C OH + 2 HBr Aunque transforman el halógeno en halogenuro, no forman el haloformo y en consecuencia, dan negativa la prueba.

30 17.3 Acidez de Hidrógenos α : Formación de Iones Enolato La presencia del grupo carbonilo aumenta la acidez de la cetona comparada con el alcano La abstracción del protón del carbonilo ocurre cuando el enlace C-H α está orientado paralelamente a los orbitales p del grupo carbonilo. El carbono del ion enolato tiene un orbital p que se traslapa con los orbitales p del carbonilo vecino. La carga negativa se comparte con el oxígeno por resonancia

31 Acidez de Hidrógenos α : Formación de Iones Enolato Se requiere una base fuerte para la formación del enolato Si se usa NaOCH 2 CH 3 se forma + 0.1% del enolato Si se emplea hidruro de sodio, NaH, o diisopropilamida de litio (LDA), [LiN(i-C 3 H 7 ) 2 ], el carbonilo se convierte completamente a su forma enolato LDA se prepara por reacción de butil litio con diisopropilamina

32 Acidez de Hidrógenos α : Formación de Iones Enolato Un enlace C-H entre dos grupos carbonilo es todavía más ácido El ion enolato se estabiliza por deslocalización de la carga negativa entre ambos grupos carbonilo El enolato de la pentano-2,4-diona tiene tres formas de resonancia

33 Acidez de Hidrógenos α : Formación de Iones Enolato { La acidez del hidrógeno del OH enmascara por completo la acidez del -Hα

34 Acidez de Hidrógenos α : Formación de Iones Enolato

35 Ejemplo 17.1 Identifcar los Hidrógenos Acidos en un Compuesto Identifique los hidrógenos más ácidos en cada uno de los siguientes compuestos, y ordénelos en forma crecente de acidez:

36 Ejemplo 17.1 Identifcar los Hidrógenos Acidos en un Compuesto Respuesta El orden de acidez es (a) > (c) > (b). Los hidrógenos ácidos se muestran en rojo:

37 Ejemplo 17.1 Identifcar los Hidrógenos Acidos en un Compuesto Recordar Los hidrógenos en el carbono vecino al grupo carbonilo son ácidos. En general, un compuesto β-dicarbonilo es más ácido. Los aldehidos/cetonas son más ácidos que los derivados de ácido. Recuerde que alcoholes, fenoles, y ácidos carboxílicos son también ácidos debido a los hidrógenos del grupo OH

38 17.4 Alquilación de Iones Enolato Los iones enolato son híbridos de resonancia de dos contribuyentes no equivalentes Iones enolato son alcóxidos vinílicos (C=C O - ) Reaccion en el oxígeno da un derivado de enol Iones enolato son carbaniones a-ceto ( - C C=O) Reaccion en el carbono da un compuesto carbonilo a-sustituido

39 Alquilación de Iones Enolato Alquilaciones Biólogicas No son comunes en sistemas biológicos La metilación en α se da en la biosíntesis del antibiotico indolmycina a partir de indolilpiruvato

40 Condensaciones en el Carbonilo:La Reacción Aldólica La condensación aldólica se da en Aldehídos y cetonas con al menos un átomo de hidrógeno α, en presencia de una base como catalítico. El tratamiento de acetaldehído con etóxido de sodio produce 3-hidroxibutanal (un aldol) NaOEt

41 Condensaciones en el Carbonilo:La Reacción Aldólica La posición del equilibrio depende tanto de las condiciones de reacción como de la estructura del sustrato. El equilibrio favorece el producto de condensación en el caso de aldehídos sin sustituyentes en α (RCH 2 CHO) NaOEt

42 Condensaciones en el Carbonilo:La Reacción Aldólica El equilibrio favorece los reactivos en aldehídos disustituidos (R 2 CHCHO) y en la mayoría de cetonas

43 Mecanismo de la Condensación Aldólica Una base abstrae un hidrógeno ácido del aldehído formando un anión enolato estabilizado por resonancia. El enolato ataca como nuleófilo a una segunda molécula de aldehído, formando el producto de adición. La protonacón del alcóxido genera el alcohol y regenera el catalítico.

44 Ejemplo 17.5 Predecir el Producto de una condensación aldólica Cuál es la estructura del producto de la condensación aldólica de dos moles de propanal?

45 Ejemplo 17.5 Predecir el Producto de una condensación aldólica Recordar La condensación aldólica combina los dos moles de reactivo, formando un enlace entre el carbono α de una molécula y el carbono carbonilo de la otra.

46 Ejemplo 17.5 Predecir el Producto de una condensación aldólica Solución Base

47 Condensación aldólica La condensación de Carbonilos requiere solo una cantidad catalítica de una base relativamente débil El ion enolato se genera en presencia de compuesto carbonilo que no ha reaccionado.

48 17.6 Deshidratación de Aldoles β-hidroxi aldehídos o cetonas (aldoles) formados en condensaciones aldólicas pueden deshidratarse a productos α,β-insaturados, o enonas conjugadas Las reacciones aldólicas se nombraron como condensaciones debido a la pérdida de agua al deshidratarse el producto.

49 Deshidratación de Aldoles Los productos aldólicos se deshidratan con facilidad. En condiciones alcalinas, un hidrógeno α ácido se elimina, produciendo un ion enolato que expulsa el grupo OH por un mecanismo E1cB En condiciones ácidas se forma un enol, el grupo OH se protona, y se expulsa agua por un mecanismo E1 o E2

50 Deshidratación de Aldoles Las condiciones de reacción necesarias para la deshidratación de aldoles son solamente un poco más vigorosas que las condiciones para la formaión del aldol. Enonas conjugadas se obtienen a menudo directamente de las reacciones aldólicas sin aislar el compuesto β-hidroxi carbonilo intermediario Enonas conjugadas son más estables que las no conjugadas Interacción entre los electrones π del enlace C=C y los electrones π del enlace C=O

51 Deshidratación de Aldoles La remoción de agua del medio de reacción empuja el equilibrio hacia el producto

52 Ejemplo 17.6 Predecir el Producto de una Condensación Aldólica Cuál es la estructura del producto obtenido de la condensación aldólica del acetaldehído?

53 Ejemplo 17.6 Predecir el Producto de una Condensación Aldólica Recordar En la condensación aldólica, se elimina H 2 O y se forma un doble enlace en posición α,βrespecto al carbonilo.

54 Ejemplo 17.6 Predecir el Producto de una Condensación Aldólica Solución Producto aldólico No aislado

55 17.7 Condensaciones Aldólicas Intramoleculares Algunos compuestos dicarbonilo reaccionan al ser tratados con base en una reacción intramolecular, que conduce a la formación de un producto cíclico.

56 Condensaciones Aldólicas Intramoleculares Pueden dar mezclas de productos Se forma selectivamente el producto más estable (termodinámico) Todos los pasos de la reacción son reversibles

57 Condensación aldólica cruzada Dos compuestos carbonilo. Uno de ellos NO debe tener hidrógenos alfa =>

58 Como distinguir los reactivos a partir del producto

59 17.12 Algunas Reacciones Biológicas de Condensación en el Carbonilo Condensaciones Aldólicas Biológicas Son particularmente importantes en el metabolismo de carbohidratos Enzimas llamadas aldolasas catalizan la adición del ion enolato de una cetona a un aldehído Aldolasas Tipo I ocurren principalmente en animales y plantas superiores Operan a través de un ion enolato Aldolasas Tipo II ocurren principalmente en hongos y bacterias

60 Algunas Reacciones Biológicas de Condensación en el Carbonilo Mecanismo de aldolasa Tipo I en biosíntesis de glucosa Dihidroxiacetona fosfato se convierte primero en una enamina por reacción con el grupo NH 2 en un residuo de lisina en la enzima La enamina se une al gliceraldehído 3-fosfato El ion iminio resultante se hidroliza

61 Algunas Reacciones Biológicas de Condensación en el Carbonilo Mecanismo de la aldolasa Tipo II en biosíntesis de glucosa La condensación aldólica se da directamente El grupo cetona del gliceraldehído 3-fosfato se acompleja con un ion Zn 2+ para hacerlo un mejor aceptor

62 Referencias McMurry. Química Orgánica. 6ª. Edición. Thomson. Wade. Química Orgánica. Edición. Morrison y Boyd. Química Orgánica. Edición. Shriner, Fuson, Curtin. Identificación Sistemática de Compuestos Orgánicos. Limusa-Wiley.