APARICIÓN DE SEGUNDOS TUMORES EN PACIENTES TRATADOS POR RETINOBLASTOMAS
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- Victoria Montoya Agüero
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1 Rev Cubana Oncol 2(16): Instituto Nacional de Oncología y Radiobiología APARICIÓN DE SEGUNDOS TUMORES EN PACIENTES TRATADOS POR RETINOBLASTOMAS Dra. María da los A. Melgares Ramos, 1 Dr. José Alert Silva, 2 Dr. Jesús Renó, 2 Dra. Dania Santos Silva, 3 Dra, Marta Puig Mora 4 y Melba Montero 5 RESUMEN Se estudiaron un total de 157 pacientes con diagnóstico de retinoblastoma tratados en el Instituto Nacional de Oncología y Radiobiología de Cuba desde 1970 hasta 1999 por el departamento de Oftalmología y los servicios de Radioterapia y Oncopediatría. Del total de los pacientes, 6 casos desarrollaron segundos tumores, 5 casos eran retinoblastomas bilaterales y 1 unilateral; de ellos, sólo 1 caso tenía antecedente familiar de retinoblastoma. Ciento cuarenta pacientes recibieron tratamiento con radioterapia externa y quimioterapia durante 1 ó 2 años según protocolo de investigación vigente, a 2 casos se les puso tratamiento con placas de I 131 y el resto fueron enucleados y no irradiados por no infiltración del nervio óptico, la aplicación de nuevas alternativas de tratamiento ha evitado la utilización del tratamiento radiante. El tiempo transcurrido desde el diagnóstico, tratamiento y la aparición de un segundo tumor es variable para cada uno de los pacientes pero la media osciló aproximadamente en 162 meses. Descriptores DeCS: RETINOBLASTOMA; NEOPLASMAS DEL OJO; NEOPLASMAS PRIMARIOS SECUNDARIOS/epidemiología; NEOPLASMAS DE LA CONJUNTIVA; CARCINOMA DE CÉLULAS ESCAMOSAS; NEOPLASMAS MAXILARES; OSTEOSARCOMA; SARCOMA DE EWING; NEOPLASMAS ÓSEOS El retinoblastoma es el tumor intraocular más frecuente de la infancia, se plantea que su incidencia es mayor que la hemofilia, 1 no tiene predilección por el sexo, ni la raza y puede presentarse de forma hereditaria o esporádica, los hereditarios aparecen a una edad más precoz que los esporádicos y por lo general son bilaterales. Los pacientes portadores de retinoblastoma están más propensos a desarrollar segundos tumores en el área ocular irradiada 1 Especialista de I Grado en Oftalmología. 2 Especialista de I Grado en Oncología. 3 Especialista de II Grado en Oncología. 4 Especialista de II Grado en Oftalmología. 5 Licenciada en Optometría. 107
2 o tumores no oculares fuera del campo de irradiación, se conoce que aproximadamente el 98 % de todos los pacientes que desarrollan estos tumores son retinoblastomas bilaterales por lo que son clasificados como tumores radioinducidos. Muchos autores han estudiado muy estrictamente a través de técnicas moleculares delecciones del ADN en los locus 13q y 14 en el retinoblastoma y otros tumores mesenquimatosos capaces de producir una diátesis maligna responsable del riesgo de estos pacientes en el desarrollo de segundos tumores. En el INOR han existido múltiples protocolos de tratamientos y todos han incluido de una forma u otra la utilización de radioterapia y poliquimioterapia. En la década de los 70 y principios de los 80 el tratamiento sistémico era administrado por un período de 2 años y la radioterapia era aplicada en la cavidad ocular después de la enucleación con o sin infiltración del nervio óptico, a finales de los 80 el protocolo fue modificado y sólo se irradiaban las cavidades de pacientes con infiltración del nervio óptico y la quimioterapia sólo se administra por un año según el siguiente esquema. Se comienza cuando termina el Co 60: ver 1,5 mg por m 2 sc más de +cfm 400 mg/m 2 sc vía ev, semanal por 8 dosis después vcr+cfmc/2sem/8 dosis a continuación: vcr+cfm sem/ 8 dosis vcr+cfm c/2 sem por 8 dosis. En este trabajo se dan a conocer la incidencia de segundos tumores en los 157 pacientes de este universo de trabajo. MÉTODOS Se analizan un total de 157 historias clínicas de pacientes diagnosticados y tratados por retinoblastoma en el departamento de Oftalmología y servicio de Oncopediatría del Instituto Nacional de Oncología y Radiobiología de La Habana, entre enero de 1970 diciembre de En esta revisión se buscó, el tratamiento realizado de acuerdo con el protocolo establecido en el INOR(ver introducción). Se analizaron las siguientes variables: aparición de segundos tumores, estirpe histológica, localización, intervalo libre de enfermedad y evolución del segundo tumor. RESULTADOS Se evaluaron 157 pacientes con 216 ojos afectos. Bilaterales eran 59 para un 37,5 % y 98 casos unilaterales para un 62,4 %; sólo en 18 pacientes existían antecedentes familiares de retinoblastoma. La enucleación como tratamiento inicial se le realizó a 131 ojos, la radiación externa en cavidad con infiltración del nervio óptico o no fue aplicada en 78 casos. Como tratamiento inicial la radioterapia fue aplicada en 38 segundos ojos de los casos bilaterales y 53 casos fueron irradiados después de la enucleación por infiltración del nervio óptico diagnosticado histológicamente. La fuente de energía utilizada fue el cobalto 60 en 38 ojos y 140 cavidades, 2 casos fueron tratados con placas de I 131, la técnica de irradiación aplicada fue de un campo lateral y otro anterior con irradiación de todo el globo ocular, con una dosis total de 40gy. Todos los pacientes con diagnóstico de retinoblastoma recibieron tratamiento con quimioterapia. De todos los pacientes estudiados 6 casos desarrollaron un segundo tumor, de ellos 2 tienen localización ocular y el resto no son oculares, 5 de los pacientes eran retinoblastomas bilaterales y 1 caso unilateral, solo 1 de los pacientes tenía antecedente familiar de retinoblastoma. 108
3 El total de enfermos que presentaron segundos tumores recibieron tratamiento con radioterapia externa; la presentación de estos tumores fue la siguiente; 2 se localizaron en la conjuntiva de la cavidad ocular previamente irradiada e histológicamente fueron carcinomas epidermoides, poco diferenciados, a los cuales, se les realizó excéresis amplia del tumor apareciendo recidivas a los 8 y 10 meses después del tratamiento por lo que fue necesario realizarles exenteración orbitaria, los tumores de localización no ocular fueron 2 osteosarcomas del maxilar, uno del superior y otro del inferior, 1 paciente con carcinoma epidermoide de la mucosa bucal del maxilar superior del mismo lado del ojo irradiado e infiltración de la parótida y un Ewing del 1/3 superior de la tibia. Tres pacientes han fallecido por progresión de la enfermedad, a pesar del tratamiento de rescate utilizado, el resto de los pacientes se encuentran vivos y controlados (tabla). EVOLUCIÓN - Localización del tumor - Mucosa bucal - Mucosa conjuntival de cavidad ocular - Maxilar izquierdo - Mucosa conjuntival de cavidad ocular - Mandíbula derecha - 1/3 superior de la tibia izquierda HISTOLOGÍA - Carcinoma epidermoide (falleció) - Carcinoma Epidermoide (vivo y controlado) - Osteosarcoma (vivo y controlado) - Carcinoma Epidermoide (vivo y controlado) - Osteosarcoma (falleció) - Ewing (falleció) TABLA. Estudio descriptivo de los pacientes con segundos tumores Tratamiento inicial Tiempo de aparición Pacientes recibido del segundo tumor Paciente 1 Paciente 2 Enucleación, Radioterapia 40Cg y PQT por 2 años Enucleación, Radioterapia 40 Cg en cavidad y ojo contralateral y PQT por 2 años 203 meses 190 meses Paciente 3 Igual al anterior 110 meses Paciente 4 Igual al anterior 148 meses Paciente 5 Enucleación y radioterapia 40 Cg en ojo contralateral y en cavidad si infiltración del NO más PQT por un año 133 meses Paciente 6 Igual al anterior 100 meses 109
4 DISCUSIÓN El retinoblastoma es un tumor muy estudiado, y en la actualidad, ha tenido un mayor auge por los resultados genéticos obtenidos en relación con su etiología, por lo que la aparición de segundos tumores, en pacientes portadores de retinoblastomas, se ha debatido ampliamente, además de reflejarse en la literatura mundial, esto deja al descubierto la teoría de la carcinogénesis posradiante como causa directa en la aparición de estos tumores; pero ha llamado la atención de muchos investigadores que muchos de estos segundos tumores, aparecían en localizaciones o lugares distantes al campo de irradiación, lo que no justificaba su aparición. En la década de los 80, autores como Bendect PW y Gollie BL dieron a la publicidad la relación directa del retinoblastoma con los osteosarcomas, lo mismo viene dado por la teoría de la diátesis maligna de la cuál son portadores estos pacientes ya que el gen del osteosarcoma se encuentra localizado en el mismo locus o muy cercano al del retinoblastoma, así queda justificada la causa de aparición de los segundos tumores de localización no ocular. En muchos de los estudios publicados se plantea que la incidencia de segundos tumores, aunque variada, tiende aumentar con el tiempo. En esta muestra de 157 pacientes sólo 6 pacientes desarrollaron un segundo tumor para un 3,82 % del total; histológicamente sólo el 1,27 % de estos casos presentaron sarcomas, no coincidiendo con otros autores. 4-6 Todos los pacientes del estudio recibieron tratamiento con poliquimioterapia y radioterapia externa en cavidad después de la enucleación con infiltración o no del nervio óptico, desde los años 70 hasta finales de los 80, donde sólo se irradiaron las cavidades de pacientes que presentaban infiltración del nervio óptico o en los casos bilaterales al ojo contralateral, como tratamiento conservador a dosis de 4000 cg. Este tema es muy debatido a pesar de las teorías ya planteadas porque más del 80 % de los pacientes tratados por retinoblastoma no desarrollan segundos tumores a corto, mediano ni a largo plazo, por lo menos en este medio donde el seguimiento de los pacientes con retinoblastoma se hace de por vida. En la actualidad existen muchos casos de sobrevivientes de retinoblastomas con 28 y 29 años con descendencia, también portadores de retinoblastoma que han tenido el mismo comportamiento de sus padres. Los casos bilaterales, más del 50 % de ellos, han tenido hijos con retinoblastomas bilaterales y los unilaterales igual. Se ha invocado por muchos autores como Alberti 6,7 que agentes quimioterápicos cuya acción es tumoricida son capaces de favorecer la aparición de segundos tumores, los pacientes de esta serie reciben tratamiento combinado de radioterapia y quimioterapia con resultados muy satisfactorios, aunque es bueno resaltar que los pacientes llegan al INOR en etapas donde el tumor tiene localización intraocular y aunque se clasifique en un T3b o c, estos pacientes son rescatables y más aún ahora con el advenimiento de la quimiorreducción donde la quimioterapia juega un papel primordial, con respuestas iniciales muy favorables que permiten abrir las puertas al futuro del tratamiento de los pacientes con retinoblastomas, y así lograr, una mejor calidad de vida
5 SUMMARY l57 patients with diagnosis of retinoblastoma treated at the Department of Ophthalmology and at the services of Radiotherapy and Oncopediatrics of the National Institute of Oncology and Radiobiology of Cuba from 1970 to 1999 were studied. Of the total of patients, 6 developed second tumors, 5 had bilateral retinoblastomas and l unilateral. Of them, only 1 had family history of retinoblastoma. 140 patients were treated with external radiotherapy and chemotherapy for 1 or 2 years according to the standing research protocol, 2 cases received treatment with I 131 plates and the rest were enucleated and not irradiated, since there was no infiltration of the optical nerve. The application of new alternatives of treatment has avoided the use of the radiant treatment. The time elapsed since the diagnosis, treatment and appearance of a second tumor varies in each of the patients, but the mean ranged approximately in 162 months. Subject headings: RETINOBLASTOMA; EYE NEOPLASMS; NEOPLASMS, SECOND PRIMARY/ /epidemiology; CONJUNCTIVAL NEOPLASMS; CARCINOMA, SQUAMOUS CELL; MAXILLARY NEOPLASMS; OSTEOSARCOMA; SARCOMA EWING S; BONE NEOPLASMS. REFERENCIAS BIBLIOGRÁFICAS 1. Abramson DH, Servodidio CA. A parent s guide to understanding Retinoblastoma. Chir. Ital volume1,pp Benedict WF, Fung YKY, Murphee AL. The gene responsible for the development of retinoblastoma and osteosarcoma. Cancer 1988;62: Eng C, Li FP, Abramson DH, Elsworth RM, Wong FL. Mortality from second tumors among long term survivors of retinoblastoma, J Nath Cancer Inst 1993;85:1102-3, Roarty JD, Mc Clean IW, Zimmerman LD. Incidence of second neoplasms in patients with bilateral retinoblastoma. Ophthalmology 1988;95: Hervas A, Varcárcel F, Torre A de la, Regueiro C. Segundos Tumores en pacientes con Retinoblastoma. Oncología 1998;21(6): Alberti WE, Sagerman RH. Diagnosis and management of retinoblastoma. En: Alberti WE, Sagerman RH, eds. Radiotherapy of intraocular tumors. Berlin: Springer-Verlag, Draper GL, Sanders BM, Kingston JE. Second primary neoplasms in patients with retinoblastoma. Br J Cáncer 1986;53: Ainds PW, Weinberq RA. Tumor suppressor genes. Curr Opin Gen Develop 1994;4: Cairo MG. The use of ifosfamide. carboplatin and etoposide in children with solid tumors. Semin Oncol 1995;22 (3suppl 7): Gollic BL, Budning A, DeBoer G. Chemotherapy with focal therapy con cure intraocular retinoblastoma without radiotherapy. Arch Opthalmol 1996;114: Dolf N, Schwander S, Plantaz D. Etoposide and carboplatin in extraocular retinoblastoma: a study by the societe Francaise d Oncologie Pediatrique. J Clin Oncol 1995;13: Murphree Al, Villablanca JG, Decgan WF. Chemotherapy plus local treatment in the management of intraocular retinoblastoma. Arch Opthalmol 1996;114: Recibido: 9 de marzo del Aprobado: 22 de marzo del Dra. María de los A. Melgares Ramos. Instituto Nacional de Oncología y Radiobiología. Calle 29 esquina a E, El Vedado, Ciudad de La Habana, Cuba. 111
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