TRABAJOS ORIGINALES. Dres. L. Fernández Fastuca 1, M. Sgroi 1, A. C. Fandiño 1, C. Sampor 2, Y. Esquivel 2, G. Chantada 2 RESUMEN

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1 TRABAJOS ORIGINALES EVALUACION DE SECUELAS VISUALES Y COSMETICAS DEL TRATAMIENTO CONSERVADOR CON TERAPIA RADIANTE EXTERNA EN PACIENTES CON RETINOBLASTOMA BILATERAL EN EL HOSPITAL DE PEDIATRIA GARRAHAN Dres. L. Fernández Fastuca 1, M. Sgroi 1, A. C. Fandiño 1, C. Sampor 2, Y. Esquivel 2, G. Chantada 2 RESUMEN El Retinoblastoma es la neoplasia ocular más frecuente en pediatría. La Terapia radiante externa fue hasta hace una década el tratamiento conservador de elección. Luego se incluyó la quimio reducción; en un intento de evitar la radioterapia externa y sus complicaciones. En este estudio retrospectivo evaluamos los resultados del tratamiento conservador con terapia radiante externa o con quimio reducción en el servicio de oftalmología del Hospital Nacional de Pediatría Juan P. Garrahan, desde 1987 a De un total de 571 pacientes con diagnóstico de Retinoblastoma, 341 fueron unilaterales y 217 bilaterales. De estos últimos se analizaron 166 pacientes cuya edad media al diagnostico fue de 12 meses. Se trataron 332 ojos de 166 pacientes con Retinoblastoma bilateral, 157 ojos (47,3%) recibieron quimioreducción como tratamiento inicial, 115 ojos (34,6%) fueron enucleados al inicio, 45 ojos (13,6%) recibieron radioterapia externa como único tratamiento y 15 ojos (4,5%) recibieron tratamiento local solo (laser o crioterapia) como primera elección. Se analizaron los datos con el programa estadístico STATA 12.0 statacorp Texas.USA. La agudeza visual final fue superior a 20/70 en el 51,5% de los pacientes e inferior en el 48,5%. Se encontró una relación significativa (p=0,005) entre el estadio al diagnóstico y la agudeza visual final; los pacientes con discapacidad visual se presentaron con estadios avanzados. Se evaluaron todas las orbitas enucleadas (157); de ellas el 74,5% recibieron radioterapia externa antes o después de la enucleación. El 24,8% de las orbitas irradiadas presentaron deformidad de la cavidad, con mala adaptación de prótesis y retracción orbitaria, el 70,1% presentaron cambios que permitían una adaptación de prótesis aceptable con alguna limitación de movilidad y solo 6 orbitas (5,12%) presentaban una muy buena cavidad para adaptación cosmética. Cuarenta de 157 orbitas enucleadas no recibieron radioterapia en ningún momento (25,5%), el 92,5% de ellas presentaron buena adaptación y solo el 7,5% tuvieron problemas de adaptación debido a complicaciones postoperatorias. El diagnóstico precoz, el tratamiento oportuno, y el uso de quimio reducción como terapia inicial en Retinoblastoma intraocular, permiten aumentar la tasa de preservación del globo ocular y reducen o eliminan la necesidad de recibir Terapia radiante externa, evitando sus secuelas. Palabras clave: Retinoblastoma bilateral, Terapia radiante, quimio reducción, secuelas visuales. ABSTRACT Retinoblastoma is the most common ocular neoplasia in childhood. External beam radiation therapy was the conservative treatment of choice until a decade ago. Subsequently, chemoreduction was added trying to avoid external beam radiation therapy and its complications. In this retrospective study we assess the results of conservative therapy with external beam radiation therapy or with chemoreduction at the Department of Ophthalmology at the Pediatric Hospital Juan P. Garrahan between 1987 and Of a total of 571 patients with a diagnosis of retinoblastoma, 341 had unilateral and 217 bilateral retinoblastoma. Of the latter patients, 166 patients were analyzed with a mean age at diagnosis of 12 months. Overall, 332 eyes of 166 patients with bilateral retinoblastoma were treated; at initial treatment 157 eyes (47.3%) underwent chemoreduction, 115 eyes (34.6%) were enucleated, 45 eyes (13.6%) underwent external beam radiation therapy as the only treatment, and 15 eyes (4.5%) only received local treatment (laser or cryotherapy) as a first choice. Data were analyzed using STATA 12.0 statacorp Texas.USA. Final visual acuity was more than 20/70 in 51.5% and less in 48.5% of the patients. A significant relationship (p=0.005) between stage at diagnosis and final visual acuity was found; patients with visual impairment presented with advanced stages. All enucleated orbits were assessed (157); 74.5% underwent external beam therapy before or after enucleation. Of all irradiated orbits, 24.8% presented with cavity deformity, poor prosthesis fit, or contraction of the socket. Of all patients, 70.1% presented with changes that allowed acceptable fitting of the prosthesis with slight movement limitation and only 6 orbits (5.12%) had a good cavity for cosmetic appearance. Forty of 157 enucleated orbits did not receive radiation therapy at any moment (25.5%); 92.5% of them had a good fitting and in only 7.5% fitting problems due to postoperative complications were found. Early diagnosis, adequate treatment, and use of chemoreduction as initial therapy of intraocular retinoblastoma allow for an increased rate of preservation of the eye and reduce or eliminate the need for external beam therapy and its sequelae. Key words: Bilateral retinoblastoma, external beam therapy, chemoreduction, visual sequelae. Medicina Infantil 2015; XXII: Medicina Infantil 2015; XXII: Servicio de Oftalmología. 2. Servicio Oncología. Hospital de Pediatría Juan P. Garrahan. Correspondencia: Laura Fernández Fastuca Pichincha 1850, CABA. INTRODUCCION El Retinoblastoma es la neoplasia ocular más frecuente en pediatría y el tumor sólido más frecuente 88 Medicina Infantil Vol. XXII N 2 Junio 2015

2 fuera del sistema nervioso. Se incluyen para tratamiento en nuestro servicio alrededor de 40 nuevos pacientes por año, y hay alrededor de 600 pacientes en seguimiento en nuestro hospital. El tumor avanzado al diagnóstico se presenta con mayor frecuencia en los países en desarrollo 1. El Retinoblastoma puede presentarse de dos formas: hereditaria o no hereditaria y los tumores pueden ser unilaterales o bilaterales. Todos los pacientes con Retinoblastoma bilateral tienen la forma hereditaria (germinal) mientras que sólo un 10% de los casos unilaterales la presentan; el resto son casos esporádicos. El tratamiento puede consistir en enucleación del o los ojos afectados, quimioterapia con diferentes vías de administración, terapias locales para controlar los tumores intraoculares y radioterapia externa, aunque este último tratamiento está siendo abandonado por la mayoría de los grupos 2. En nuestro medio, se utilizó la quimioterapia sistémica inicialmente para el tratamiento de la enfermedad extra ocular 3-6. Posteriormente se comenzaron a reportar numerosos estudios utilizando esta modalidad para el tratamiento de la enfermedad intraocular provenientes de países desarrollados 7-9. En esta situación, la quimioterapia es utilizada con el fin de reducir el tamaño del/los tumores para así poder aplicar terapias locales evitando la radioterapia externa, o bien, en casos más avanzados poder evitar la enucleación del ojo afectado. Esta modalidad de tratamiento ha sido denominada quimioreducción. La misma se implementa en nuestro Hospital desde el año 1995, habiéndose logrado aumentar la tasa de sobrevida ocular gracias a su aplicación 10. Afortunadamente, una proporción significativa de nuestros pacientes se presenta mientras la enfermedad aún se encuentra en estadios intraoculares en los que puede plantearse la preservación ocular 10. Debido a que nuestro servicio también recibe a los hijos de pacientes sobrevivientes con la forma hereditaria de esta enfermedad, quienes en general consultan en estadios precoces, existe la necesidad de desarrollar estrategias que permitan una mayor tasa de preservación ocular y disminuyan la morbimortalidad por tratamiento. Sin embargo existen muchas limitantes para el desarrollo exitoso de estas modalidades de tratamiento en nuestro medio 10,11. También debe considerarse en primer lugar que la sobrevida de estos pacientes es excelente con la enucleación del ojo, por lo tanto todo tratamiento que pretenda salvar la visión debe evitar poner en riesgo la vida del paciente y disminuir las secuelas a corto o largo plazo 12. El Hospital de Pediatría Garrahan atiende a alrededor del 75% de los pacientes con Retinoblastoma del país. Muchos de estos pacientes concurren a nuestro servicio, derivados desde localidades remotas, con pobre acceso a la atención médica y debido a la complejidad del tratamiento propuesto, deben permanecer largos períodos en Buenos Aires y luego realizar controles de seguimiento durante muchos años. El seguimiento de estos niños requiere frecuentes y repetidos exámenes bajo anestesia, lo cual ocasiona una mayor utilización de los recursos disponibles y muchas veces se requieren costosas terapias locales, como por ejemplo placas de braquiterapia, u otros tratamientos coadyuvantes. Previo a la introducción de la quimioreducción y tratamiento local, la terapia estándar para el Retinoblastoma, incluía la enucleación del ojo en estadio avanzado y cuando era posible la preservación ocular, radioterapia externa 13. En algunos casos con diagnóstico temprano, en general por antecedente familiar, podían preservarse ambos ojos. La tasa de preservación ocular fue satisfactoria en estadios A al C y la mayoría de los ojos con estadios D y E se enucleaban al diagnóstico. Lamentablemente, la literatura informa que un porcentaje significativo de estos pacientes desarrollaban neoplasias secundarias varios años después de la radioterapia externa 14. Además de las alteraciones locales que genera el tratamiento con rayos. Si bien los resultados de la quimioreducción han sido muy alentadores en países desarrollados, existen escasas publicaciones de sitios con una realidad comparable a la nuestra. Se considera de importancia, conocer los resultados de la agudeza visual de estos pacientes y las secuelas a largo plazo. También aquellos factores de riesgo importantes para la preservación ocular, como ser el status del ojo contralateral, que condicionan la opción de tratamiento. Todos estos parámetros no han sido estudiados en nuestro medio y son de extrema importancia para la evaluación de los resultados de esta modalidad de tratamiento. El motivo de esta presentación es evaluar los resultados del tratamiento conservador con terapia radiante externa o con quimioreducción en primera línea, incluyendo las secuelas cosméticas y la capacidad visual final, en pacientes con Retinoblastoma bilateral. MATERIALES Y METODOS Se incluyeron en el trabajo a los pacientes atendidos en el servicio de oftalmología del Hospital Nacional de Pediatría Juan P. Garrahan, desde 1987 a Se realizó evaluación retrospectiva de los datos clínicos, oftalmológicos y oncológicos y la evaluación de capacidad visual y secuelas cosméticas de todos los pacientes citados por el servicio de oftalmología para realizarse su control correspondiente, ya sea bajo anestesia general o sin ella, según la edad y colaboración del paciente. Se utilizó la Clasificación Internacional, propuesta por Linn Murphree 15 que indica el Grupo de cada ojo: Tratamiento en retinoblastoma 89

3 Grupo A - Tumores intrarretinianos pequeños fuera de la fóvea y papila. - Tumores menores de 3 mm en su dimensión mayor, limitados a retina. - Tumores a más de 3 mm de la fóvea y a 1.5 mm de la papila. - Sin siembras vítreas ni desprendimiento de retina. Grupo B - Tumores aislados limitados a retina, que no estén en el grupo A. - Liquido subrretiniano y desprendimiento de retina a menos de 3 mm del Tumor. - Sin diseminación subrretiniana ni siembras vítreas. Grupo C - Tumor con siembras vítreas finas, localizadas o difusas. - Desprendimiento de retina mayor de 3 mm a completo, con masas tumorales por debajo de la retina desprendida. Grupo D - Enfermedad difusa con diseminación vítrea o subretiniana importante. - Siembras vítreas masiva con bolas de nieve o masas avasculares en vítreo. - Desprendimiento de retina mayor a 3 mm a completo con masas tumorales por debajo de la retina desprendida. Grupo E - Sin potencial visual o con una o más de las siguientes características: Tumor en segmento anterior. Tumor en vítreo anterior. Glaucoma Neovascular. Hemorragia Vítrea. Ojo ptisico o pre-ptisico. Necrosis tumoral con celulitis orbitaria aséptica. Retinoblastoma infiltrante difuso. Se analizaron los pacientes tratados en el Hospital de Pediatría Garrahan hasta el 2009, considerando las siguientes variables: - Agudeza Visual; evaluada mediante cartillas de prueba. Se considera baja visión cuando la agudeza visual en el mejor ojo es menor a 20/70 y se define Ceguera legal cuando la agudeza visual es inferior a 20/ Secuelas cosméticas de cavidad orbitaria. Se utilizó como programa estadístico el STATA 12.0 statacorp Texas. USA. Se comparo la frecuencia de mala agudeza visual en los pacientes con y sin irradiacion externa utilizando la prueba de Fisher; se considero significativa una p < 0,05. RESULTADOS En el servicio de oftalmología del hospital de Pediatría Garrahan se evaluaron en el periodo de 1987 a 2009 un total de 571 pacientes con diagnóstico de Retinoblastoma; 341 unilaterales y 217 bilaterales. De los 217 bilaterales, 14 pacientes recibieron tratamiento en otro centro, 22 fallecieron y 15 continuaron sus controles en su lugar de origen por lo que no se incluyen en el estudio. Se analizan un total de 166 pacientes con retinoblastoma bilateral, 71mujeres (42,77%) y 95 varones (57,2%).El 42,2% eran oriundos de la provincia de Buenos Aires, el 51,2% del interior del país o países limítrofes y el 6,6 % de la ciudad de Buenos Aires. Edad al diagnóstico: 4 casos fueron diagnosticados en el periodo neonatal, en los 162 restantes la media de edad fue de 12,68 meses ± 12,88 meses siendo el menor de 1 mes y el mayor de 108 meses. El compromiso bilateral se presentó en forma sincrónica en el 93,3% y asincrónica en el 6,7%. En estos últimos el intervalo entre el compromiso de un ojo y el otro fue de 12 a 24 meses. El motivo de consulta más frecuente fue la leucocoria (49,4%) seguido del estrabismo (34,9%). El 8,4% (14 pacientes) no presentaron síntomas, de estos la mayoría consultaba por antecedentes familiares, dos pacientes fueron detectados en control de rutina y dos controlados por síndrome genético, 13q14. El 7,2% presentaban alguna alteración del segmento anterior como buftalmos, pérdida de visión, ojo rojo doloroso o nistagmus. Se presentaron 5 pacientes con Síndrome 13q14, el cual se asocia con retraso madurativo y desarrollo de Retinoblastoma. El 12,7 % de los pacientes presentaban antecedentes familiares, pero solo 7 pacientes consultaron antes de los 3 meses de vida. El estadío de los ojos para la decisión de tratamiento, de acuerdo la clasificación internacional, fue: estadio D 32,8% (109 ojos), estadio E 22,6% (75 ojos), B 17,8% (59 ojos), C 15,4% (51 ojos) y A 11,4% (38 ojos). Se trataron 332 ojos de 166 pacientes con Retinoblastoma bilateral: 157 ojos (47,3%) recibieron quimioreducción como tratamiento inicial 115 ojos (34,6%) fueron enucleados al inicio del tratamiento. 45 ojos (13,6%) recibieron radioterapia externa como único tratamiento 15 ojos (4,5%) recibieron tratamiento local solo (laser o crioterapia) como primera elección. De los 157 ojos que recibieron tratamiento inicial con quimioreducción el 70,7% debieron ser consolidados con radioterapia externa y el 29,3% fueron consolidados con otros métodos (laser, crio o braquiterapia). El 17,2% (27 ojos) presentaron progresión de enfermedad y debieron ser enucleados posteriormente. 90 Medicina Infantil Vol. XXII N 2 Junio 2015

4 De los 45 ojos que recibieron radioterapia como tratamiento inicial el 33.3% (15 ojos) debieron ser enucleados por progresión de enfermedad. Se evaluaron todas las órbitas enucleadas (157); de ellas el 74,5% recibieron radioterapia externa antes o después de la enucleación. El 24,8% de las órbitas irradiadas presentaron deformidad de la cavidad, con mala adaptación de prótesis y retracción orbitaria, el 70,1% presentaron cambios leves que permitían una adaptación de prótesis aceptable con alguna limitación de movilidad y solo 6 órbitas (5,12%) presentaban una muy buena cavidad para adaptación cosmética. Cuarenta de 157 órbitas enucleadas no recibieron radioterapia en ningún momento (25,5%), el 92,5 % de ellas presentaron buena adaptación y solo el 7,5% tuvieron problemas de adaptación debido a complicaciones postoperatorias. La agudeza visual fue superior a 20/70 en el 51,5% de los pacientes e inferior en el 48,5%. Hay una relación significativa (p=0,05) entre el estadio al diagnóstico y la agudeza visual final. Aquellos pacientes con discapacidad visual se presentaron con estadios avanzados. Los pacientes que recibieron de inicio tratamiento local, coincidente con los estadios más leves, presentan menor discapacidad visual. DISCUSION Estudios retrospectivos en las últimas tres décadas han documentado un riesgo aumentado de segundos tumores en pacientes con retinoblastoma germinal hereditario tratados con Terapia radiante externa Estudios a largo plazo han mostrado que pacientes con mutación germinal que recibieron terapia radiante externa tienen 38% de incidencia cumulativa de segundos tumores a los 50 años contra una incidencia de 21% en niños que no recibieron ese tratamiento Las publicaciones hablan de una baja tasa de supervivencia en los países en vías de desarrollo, en comparación con casi el 99% de sobrevida a los 5 años de diagnóstico en UK, según lo publicado por Jenkinson H. 19. En nuestro medio, a pesar de las dificultades socio económicas, se ha logrado aumentar la sobrevida global y ocular en Retinoblastoma a niveles comparables con los países desarrollados 19,20. El síntoma más frecuente en la presentación de la enfermedad en nuestro medio es la leucocoria (pupila blanca) que se manifiesta por la ausencia de reflejo rojo y debe ser considerado un alerta para derivación urgente del niño al oftalmólogo. Este síntoma, muchas veces ya es un indicador tardío y coincide con enfermedad intraocular avanzada. El estrabismo es el segundo síntoma que se presenta con mayor frecuencia. Ante la posibilidad de una alteración en la alineación ocular en un niño, es necesario realizar un fondo con dilatación pupilar a la brevedad posible. Algunos autores proponen una red organizada para la detección precoz, y su correcta derivación. [19,21]. Alrededor de un tercio de los niños con Retinoblastoma presentan la forma bilateral de enfermedad, desarrollándola en su mayoría antes del año de vida, coincidiendo con los resultados obtenidos en nuestra serie. La edad media de presentación fue de 12,68 meses ± 12,88 meses. Aquellos niños con riesgo aumentado por historia familiar, deben ser evaluados al nacimiento. En esta serie un 30 % se presentaron en grupo D, lo que significó un desafío mayor a la hora de intentar el tratamiento conservador 21,22. Abramson y col. como Shields y col. publicaron que el uso de quimioreducción como terapia inicial ayuda a reducir la necesidad de radioterapia externa, mejorando la preservación de globo ocular, disminuyendo la exposición a rayos y su riesgo al desarrollo de segundos tumores 7,13. Asimismo nuestro grupo observó que el uso de quimioterapia sistémica, en la población tratada, no se asoció a un aumento en las tasas de recidiva extraocular. La implementación de la quimioreducción acompañada de terapias locales conservadoras, permitieron evitar el uso en algunos pacientes, de la terapia radiante externa con sus secuelas oftalmológicas y sistémicas. La catarata secundaria a radiación si bien se resuelve quirúrgicamente, pone en riesgo el resultado visual final; la retracción orbitaria, provoca secuelas cosméticas que influyen en la calidad de vida y sobre todo el aumento en la incidencia de segundos tumores pone en riesgo la sobrevida 22,23. En este trabajo se evidencian resultados estadísticamente significativos, (p=0,005) entre el uso de radioterapia externa y el desarrollo de catarata, generando disminución de agudeza visual y necesidad de intervención quirúrgica; trastornos en el desarrollo de la cavidad orbitaria, que provocan dificultad en la adaptación de cascarillas y prótesis 24,25. Berry y col refieren resultados visuales similares a los que encontramos en nuestra serie, con un alto porcentaje de pacientes con visión subnormal relacionados al diagnóstico tardío 25,26. CONCLUSION El diagnóstico precoz, el tratamiento oportuno, y el uso de quimioreducción como terapia inicial en retinoblastoma intraocular, permiten aumentar la tasa de preservación del globo ocular y reducen o eliminan la necesidad de recibir terapia radiante externa, evitando sus secuelas. Sigue siendo un desafío mejorar la tasa de sobrevida ocular, con visión útil en pacientes con retinoblastoma. Este desafío, asumido por los centros que tratan esta enfermedad, se enfrenta buscando nuevas terapias que tengan la menor morbilidad y decidiendo un tratamiento individual para cada paciente de acuerdo a la presentación y al curso clínico. Tratamiento en retinoblastoma 91

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