REDUCCIÓN DE LOS RETINOBLASTOMAS CON QUIMIOTERAPIA Y TRATAMIENTOS DE CONSOLIDACIÓN

Transcripción

1 CAPÍTULO 28 REDUCCIÓN DE LOS RETINOBLASTOMAS CON QUIMIOTERAPIA Y TRATAMIENTOS DE CONSOLIDACIÓN Ángel de las Heras Martín, José Abelairas Gómez, Ana Boto de los Bueys, Francisco Gayá Moreno Hasta hace poco, siguiendo los postulados de Verhoeff (1,2), el tratamiento habitual del retinoblastoma consistía en la enucleación del ojo afecto en los casos unilaterales o bien la enucleación del ojo con el tumor más avanzado y radioterapia de fuente externa del ojo menos afectado en los casos bilaterales; con estas técnicas se consiguen supervivencias superiores al 90% (3). La quimioterapia tenía un papel secundario en el tratamiento del retinoblastoma, a diferencia de otras neoplasias infantiles, reservándose para la invasión extraocular regional o las metástasis a distancia (4-6). En la pasada década, tomando como ejemplo el uso de la quimioterapia en ciertos tumores pediátricos del sistema nervioso central, se comienza a especular con el uso de la quimioterapia en retinoblastomas con el fin de aumentar la eficacia de otros tratamientos locales (7). Se inicia así una nueva perspectiva terapéutica en el manejo del retinoblastoma intraocular, que pretende evitar la enucleación y radioterapia de fuente externa mediante el empleo de quimioterapia sistémica o periocular como tratamiento primario del retinoblastoma con el fin de reducir su tamaño y conseguir su control final con métodos locales conservadores como la fotocoagulación con láser, crioterapia, termoterapia o braquiterapia (8-13). Este nuevo enfoque terapéutico se conoce como Quimiorreducción y su objetivo es la conservación del globo ocular y de una agudeza visual útil, evitando en lo posible complicaciones asociadas a la radioterapia externa tales como catarata, ojo seco, retinopatía por radiación, alteraciones del desarrollo óseo orbitario (14) y riesgo de neoplasias secundarias en el campo de irradiación (15), especialmente en niños menores de 12 meses (16). En 1995, Greenwald y Strauss presentan en Atlanta (AAO, póster 239) sus primeros resultados en el tratamiento del retinoblastoma intraocular con una combinación de carboplatino y etopósido (11). Esta asociación de fármacos ya se había demostrado efectiva para la enfermedad extraocular, consiguiendo un 85% de respuestas (6). En enero de 1996 comenzamos a utilizar esta pauta en el Servicio de Oftalmología Infantil del Figura 1. Quimiorreducción con enorme calcificación del retinoblastoma.

2 312 Capítulo 28. Reducción de los retinoblastomas con quimioterapia y tratamientos de consolidación Figura 2. Quimiorreducción en el tumor peripapilar y aparición de nuevos focos de retinoblastoma. Hospital La Paz: carboplatino (500 mg/m 2 viv en 1 hora) y etopósido (150 mg/m 2 viv en 2 horas), administrados en 6 ciclos (en el mismo día) a intervalos de 3 semanas. En la mayoría de centros se utilizan distintas combinaciones de carboplatino, etopósido y vincristina. La expresión de una P-glicoproteína en la membrana de las células tumorales confiere a éstas resistencia a diversos citostáticos (17,18), lo que ha llevado a asociar ciclosporina A en algunos protocolos para inhibir esta P-glicoproteína (8,19). No se registraron efectos adversos importantes durante la infusión de los fármacos, siendo la toxicidad hematológica el efecto adverso más frecuente a medio plazo (20); en ningún caso obligaron a suspender el tratamiento. El período de estudio de este artículo abarca desde enero de 1996 a mayo de 2000, siendo de inclusión en él los pacientes con retinoblastoma diagnosticados entre enero de 1996 y mayo de 1999 (ambos inclusive). En este período hemos tratado a 32 pacientes; en 6 de ellos fue preciso añadir más ciclos de quimioterapia y en 12 pacientes se asoció ciclosporina (33 mg/kg en 3 horas). En 3 casos se asociaron otros fármacos. La forma de presentación es unilateral en 15 pacientes y bilateral en 17 (3 de estos ojos se enuclearon de forma previa a la quimioterapia). En 5 pacientes hay antecedentes familiares; en los 27 restantes la presentación es esporádica. En total se han tratado 46 ojos, con un total de 80 tumores al momento del diagnóstico. La distribución de los ojos según el estadiaje de Reese- Ellsworth aparece en la tabla I. En 24 ojos (52,17%) se asocia desprendimiento de retina al inicio del tratamiento; en 10 ojos (21,73%) se asocia una siembra subretiniana extensa. El tiempo de seguimiento oscila de 13 a 52 meses (tiempo medio: 30,6 meses) y la edad de diagnóstico entre 1,5 y 92 meses (edad media: 17,6 meses). La edad media de diagnóstico en los casos unilaterales es de 25,7 meses, siendo de 10,4 meses en los bilaterales. La quimioterapia fue el tratamiento inicial en 42 ojos, en los 4 restantes el tratamiento inicial fue radioterapia externa en 1 ojo (3 tumores), crioterapia en 2 ojos (8 tumores) y radioterapia externa asociada a crioterapia en 1 ojo (2 tumores). Son criterios excluyentes para iniciar la quimiorreducción la presencia de neovasos iridianos, glaucoma neovascular y la invasión tumoral de cámara anterior, iris, cuerpo ciliar, nervio óptico, coroides o tejidos extraoculares. Con cada ciclo de quimioterapia se analiza la respuesta tumoral, grado de calcificación, patrón de regresión, evolución del desprendimiento de retina asociado (si estuviera presente) y aparición o no QUIMIORREDUCCIÓN EN RETINOBLASTOMAS. HOSPITAL INFANTIL «LA PAZ» Tabla I Estadiaje tumoral al inicio de la quimioterapia Nº tumores Estadío I 4 (8,69%) I A 3 (6,52%) I B 1 (2,17%) Estadío II 8 (17,38%) II A 5 (10,86%) II B 3 (6,52%) Estadío III 9 (19,55%) III A 7 (15,21%) III B 2 (4,34%) Estadío IV 0 Estadío V 25 (54,34%) V A 11 (23,91%) V B 14 (30,43%) Estadiaje según la clasificación de Reese-Ellsworth.

3 Actualización en cirugía oftálmica pediátrica 313 Figura 3. Retinoblastoma endofítico con gran congestión vascular que remarca la tumoración. Figura 4. Regresión de retinoblastoma tras quimioterapia y técnicas de consolidación. de nuevos tumores. Según la respuesta tumoral se aplican los distintos tratamientos focales o bien radioterapia externa; cuando estas medidas no consiguen la erradicación tumoral se procede a la enucleación. En todos los ojos tratados excepto en uno se observa una reducción inicial del tamaño tumoral tras la quimioterapia; en este ojo (estadio Va con desprendimiento de retina) apareció crecimiento tumoral tras el primer ciclo de quimioterapia, con celulitis palpebral asociada. Otros 5 ojos presentaron una reducción inicial del tamaño tumoral, con crecimiento posterior que requirió su enucleación. Así pues, en 6 ojos (13,04%) no se obtuvo respuesta a la quimioterapia; todos ellos eran estadio V de la clasificación de Reese-Ellsworth (3 Va y 3 Vb). En 10 ojos (21,74%) aparecen múltiples recidivas retinianas y/o siembra vítrea tras la quimioterapia que obligan a su enucleación; en 2 casos estas recidivas son secundarias a desprendimiento de retina post-crioterapia (uno de ellos regmatógeno) y en otro caso aparece un desprendimiento exudativo con siembras múltiples tras radioterapia externa. Las recidivas en el borde son esperables y no se consideran fracaso del tra- Figura 5. Aplicación de la termoterapia láser diodo transpupilar sobre la masa tumoral cubriendo toda su extensión.

4 314 Capítulo 28. Reducción de los retinoblastomas con quimioterapia y tratamientos de consolidación Figura 6. Placas de rutenio 106 empleadas en la consolidación tras quimiorreducción de los retinoblastomas. tamiento (9); sólo han hecho modificar el tratamiento en un ojo (estadio Vb con desprendimiento de retina y siembra subretiniana) que tuvo que enuclearse por recidiva en el borde de un tumor macular y con radioterapia externa previa cuando aún no disponíamos de termoterapia. Las tres enucleaciones restantes corresponden a un estadio Vb con hemovítreo que impedía su control oftalmoscópico y dudosa disminución tumoral por ecografía, un estadio Va con catarata total (post-radioterapia externa) y persistencia de DR y un estadio Va con persistencia de DR y realce de contraste en la RMN. En el resto de pacientes y tumores se observó disminución del tamaño tumoral tras la quimioterapia y tratamientos de consolidación asociados. Todos los tumores han presentado cierto grado de calcificación, así como la siembra vítrea o subretiniana asociadas; no obstante, la presencia de calcificación inicial no predice la respuesta posterior del tumor. En cuanto al desprendimiento de retina asociado, observamos su resolución total en 11 casos (45,83%) y parcial en 2 ojos (8,33%); en los 11 ojos restantes el desprendimiento de retina persistió y fueron enucleados (5 por incremento de la masa tumoral inicial, 3 por recidivas múltiples y los 3 restantes por imposibilidad de un control oftalmoscópico adecuado). La siembra subretiniana, presente en 10 ojos, se calcificó totalmente e inactivó en 8 (2 de ellos se enuclearon por persistencia del desprendimiento de retina asociado); en otros 2 no se inactivó y se enuclearon por recurrencia masiva y no regresión. El objetivo inicial de controlar el retinoblastoma con medidas locales, evitando la enucleación o radiación orbitaria se ha conseguido en 18 (39,13%) de los ojos tratados. Un total de 28 ojos (60,87%) no se han controlado sólo con quimioterapia y tratamientos focales y han precisado radioterapia externa o enucleación. En la tabla II aparece la aplicación de radioterapia externa y enucleación según el estadiaje tumoral (Clasificación de Reese-Ellsworth). La enucleación se ha evitado en el 56,53% de ojos, siendo necesaria en 20 ojos (43,47%); en la tabla III se muestra el porcentaje de éxito alcanzado según el estadiaje tumoral. Los peores resultados se obtienen en el estadio V (que supone el 54,34% de nuestros casos), con un 72,72% de enucleaciones en el Tabla II Aplicación de Radioterapia Externa y Enucleación según estadiaje tumoral Hospital La Paz (1999) Hospital La Paz (2000) Estadío Nº ojos Rad. Ext. Enucle. Nº ojos Rad. Ext. Enucle. Estadío I Estadío II 8 2 (25%) 1 (12,5%) 8 2 (25%) 2 (25%) Estadío III 9 3 (33,33%) 1 (11,11%) 9 3 (33,33%) 2 (22,22%) Estadío IV Estadío V 24 8 (33,33%) 11 (45,83%) 25 9 (36%) 16 (64%) Rad. Ext. = Radioterapia Externa. Enucle. = Enucleación.

5 Actualización en cirugía oftálmica pediátrica 315 Tabla III Porcentaje en que se evita la enucleación tras quimioterapia y tratamientos de consolidación estadío Va y un 57,14% en el estadio Vb. De todos modos pensamos que la clasificación de Reese-Ellsworth, creada para valorar el pronóstico tras la radioterapia externa, es poco práctica para valorar la respuesta a la quimiorreducción y sería más útil una clasificación atendiendo al tamaño tumoral (21). La comparación de los datos actuales con los presentados hace 1 año (22) puede llevarnos a aceptar con reserva esta nueva opción en el manejo del retinoblastoma. Sin embargo, debemos considerar que permite la conservación del globo ocular y de una agudeza visual útil en numerosos casos en los que la única opción anteriormente eran la enucleación o radioterapia de fuente externa (especialmente los casos Vb), asociándose a un menor número de complicaciones de las que aparecen tras la radioterapia externa (especialmente en niños menores de 12 meses) (16). Por otro lado debemos recordar la posible recurrencia tumoral meses después de finalizar la quimioterapia o bien durante la misma, por lo que debemos asociar tratamientos de consolidación y mantener controles periódicos. Estudios posteriores deben servirnos para definir mejor los casos más idóneos para quimiorreducción. BIBLIOGRAFÍA Hospital La Paz Hospital La Paz (1999) (2000) Estadío I 100% 100% Estadío II 87,50% 75% Estadío III 88,89% 77,78% Estadío IV Estadío V 54,17% 36% Ángel de las Heras Martín. 12 de septiembre de Verhoeff FH. Glioma retinae treated by x-rays with apparent destruction of the tumor and preservation of vision. Arch Ophthalmol 1921; 50: Verhoeff FH. Retinoblastoma successfully treated with x-rays: normal vision retained after thirty-four years. Second report on a case. Arch Ophthalmol 1952; 48: Shields JA, Shields CL. Intraocular Tumors: A Text and Atlas. Philadelphia: WB Saunders Co; 1992: Pratt CB, Crom DB, Howarth C. The use of chemotherapy for extraocular retinoblastoma. Med Pediatr Oncol 1985; 13: Doz F, Khelfaoui F, Mosseri V et al. The role of chemotherapy in orbital involvement of retinoblastoma: the experience of a single institution with 33 patients. Cancer 1994; 74: Doz F, Neusenschwander S, Plantaz D et al. Etoposide and carboplatin in extraocular retinoblastoma: a study by the Societé Francaise d Oncologie Pediatrique. J Clin Oncol 1995; 13: White L. Chemotherapy in retinoblastoma: current status and future directions. Am J Pediatr Hematol Oncol 1991; 13: Gallie BL, Budning A, DeBoer G et al. Chemotherapy with focal therapy can cure intraocular retinoblastoma without radiotherapy. Arch Ophthalmol 1996; 114: Murphree AL, Villablanca JG, Deegan WF III et al. Chemotherapy plus local therapy in the treatment of intraocular retinoblastoma. Arch Ophthalmol 1996; 114: Shields CL, De Potter P, Himelstein BP et al. Chemoreduction in the initial management of intraocular retinoblastoma. Arch Ophthalmol 1996; 114: Greenwald MJ, Strauss LC. Treatment of intraocular retinoblastoma with carboplatin and etoposide chemotherapy. Ophthalmology 1996; 103: Kingston JE, Hungerford JL, Madreperla SA, Plowman PN. Results of combined chemotherapy and radiotherapy for advanced intraocular retinoblastoma. Arch Ophthalmol 1996; 114: Shields CL, Shields JA, Needle M, et al. Combined chemoreduction and adjuvant treatment for intraocular retinoblastoma. Ophthalmology 1997; 104: Imhof SM, Mourits MP, Hofman P, et al. Quantification of orbital and midfacial growth retardation after megavoltage external beam irradiation in children with retinoblastoma. Ophthalmology 1996; 103: Eng C, Lin FP, Abramson DH, et al. Mortality from second tumors among long-terms survivors of retinoblastoma. J Natl Cancer Inst 1993; 85:

6 316 Capítulo 28. Reducción de los retinoblastomas con quimioterapia y tratamientos de consolidación 16. Abramson DH, Frank CM. Second nonocular tumors in survivors of bilateral retinoblastoma; a possible age effect on radiation-related risk. Ophthalmology 1998; 105: Chan HS, Thorner PS, Haddad G, Gallie BL. Multidrug-resistant phenotype in retinoblastoma correlates with P-glycoprotein expression. Ophthalmology 1991; 98: Chan HS, Lu Y, Grogan TM, Haddad G, Hipfner DR, Cole SP, Deeley RG. Multidrug resistance protein (MRP) expression in retinoblastoma correlates with the rare failure of chemotherapy despite cyclosporine for reversal of P-glycoprotein. Cancer Res 1997; 57: Chan HS, DeBoer G, Thiessen JJ, et al. Combining cyclosporin with chemotherapy controls intraocular retinoblastoma without requiring radiation. Clin Cancer Res 1996; 2(9): Sastre A, García de Miguel P. Papel de la Quimioterapia en el Tratamiento del Retinoblastoma. En: Actualización en Tumores Intraoculares. Mesa Redonda Oficial del 75 Congreso de la S.E.O. Tecnimedia Editorial S.L. Madrid, 1999; Abelairas Gómez JM, Peralta Calvo J, De las Heras Martín A, Sánchez Orgaz M. Manejo actual del Retinoblastoma. En: Actualización en tumores intraoculares. Mesa Redonda Oficial del 75 Congreso de la S.E.O. Tecnimedia Editorial S.L. Madrid, 1999; De las Heras Martín, A, Gayá Moreno F, Boto de los Bueis A, Abelairas Gómez JM. Quimiorreducción en el Retinoblastoma. En: Actualización en tumores intraoculares. Mesa Redonda Oficial del 75 Congreso de la S.E.O. Tecnimedia Editorial S.L. Madrid, 1999;