RETINOBLASTOMA Mayo 2008 DESPUÉS DE LA CLASIFICACIÓN INTERNACIONAL. Jesús Peralta Calvo

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1 I N F O R M A C I Ó N I N F O R M A C I Ó N 51 Mayo 2008 Jesús Peralta Calvo Médico adjunto del Servicio de Oftalmología, Hospital La Paz José Abelairas Gómez Jefe de Sección del Servicio de Oftalmología, Hospital Infantil La Paz I N F O R M A C I Ó N I N F O R M A C I Ó N I N F O R M A C I Ó N RETINOBLASTOMA 2008 DESPUÉS DE LA CLASIFICACIÓN INTERNACIONAL

2 I N F O R M A C I Ó N I N F O R M A C I Ó N I N F O R M A C I Ó N I N F O R M A C I Ó N I N F O R M A C I Ó N Índice Introducción... 4 Quimioterapia y retinoblastoma en la última década... 4 La Clasificación Internacional del retinoblastoma... 5 La siembra intraocular... 6 La radioterapia externa, último recurso... 7 Experiencias propias... 8 Los grupos E Los grupos D Los grupos C Los grupos B Los grupos A Recomendaciones Edita: Domènec Pujades ISSN: Bibliografía Artículo: Jesús Peralta Calvo y José Abelairas Gómez Revista: Laboratorios Thea Todos los derechos reservados. No se permite reproducir, almacenar en sistemas de recuperación de la información ni transmitir alguna parte de esta publicación, cualquiera que sea el medio empleado (electrónico, mecánico, fotocopia, grabación, etc.), sin el permiso previo de los titulares de los derechos de la propiedad intelectual. Impresión: Eurogràfica Sant Vicenç Depósito legal: B-9565/2007 Laboratorios Thea publica íntegramente los manuscritos recibidos de sus legítimos autores sin introducir modificaciones en los mismos y, por ello, no se hace responsable de las opiniones e informaciones contenidas en los artículos. Número 51. Mayo 2008 Agradecimientos No queremos desaprovechar esta ocasión para agradecer su colaboración a todos aquellos que nos han ayudado y nos ayudan diariamente en nuestro trabajo con los retinoblastomas en el Hospital Infantil La Paz, particularmente al Servicio de Hematología y Oncología Infantil, dirigido por la Dra. García de Miguel. Gracias también a todos (residentes, oftalmólogos, pediatras, enfermeras, auxiliares y padres) que nos han ayudado en el manejo de estos niños y con su interés, sus preguntas y sufrimientos nos han enseñado lo poco que ahora sabemos. Por los niños, siempre.

3 Introducción El retinoblastoma (RB) es la neoplasia intraocular maligna más frecuente en niños, como es sabido. De ahí su importancia. Durante los últimos años hemos contemplado una revolución en el manejo de esta patología con la introducción de la quimioterapia, aunque no conocemos todavía su potencial ni las indicaciones de sus aplicaciones concretas. Pretendemos que los oftalmólogos conozcan las indicaciones de la quimioterapia en esta patología y su aplicabilidad práctica a la luz de las propuestas de la Clasificación Internacional del Retinoblastoma. Aunque no traten a estos niños. El propósito de este trabajo es meramente divulgativo. En él nos hacemos las preguntas básicas que se le plantearían a cualquier oftalmólogo acerca del tratamiento del retinoblastoma en el momento actual, siempre desde un punto de vista crítico. Quimioterapia y retinoblastoma en la última década La quimioterapia en el retinoblastoma tradicionalmente se había considerado un arma paliativa en los casos de tumores más avanzados, con extensión extraocular 1. La radioterapia externa era la estrategia conservadora del globo ocular más extendida en la comunidad oftalmológica, indicándose tradicionalmente en el ojo menos afectado de los casos bilaterales 2. Sin embargo, a finales de 1996 se registra un aluvión de publicaciones acerca de la quimiorreducción como estrategia terapéutica conservadora en el retinoblastoma, unida a terapias de tipo local 3-5 e incluso a la radioterapia externa 6, con el fin de mejorar sus resultados. Concretamente, el uso de la quimiorreducción parece evitar la radioterapia externa en el 90 % de los casos no asociados a siembras vítreas difusas 7 y la enucleación en un 70 % 8 (fig. 1). Los grupos de trabajo encontraron inmediatamente dificultades en el manejo de los casos más avanzados 7, aquellos con siembras vítreas o subretinianas 9. Por otra parte, la clasificación más empleada internacionalmente, la de Reese-Ellswort 10 usaba subcategorías poco útiles con la nueva terapia, y no contemplaba factores ahora capitales, como las siembras subretinianas y la extensión global de la siembra intraocular. En Abril del 2003 se presentó en París una nueva clasificación, propugnada por un panel de expertos (Children s Oncology Group, COG) y de cuya validez se tienen ya resultados preliminares 11. Esta Clasificación Internacional es el objetivo último de este trabajo. Pasaremos a comentar a continuación la estructura de dicha clasificación con las propuestas terapéuticas que conlleva, junto con sus puntos débiles.

4 Figura 1. Importancia de la quimiorreducción. A B La Clasificación Internacional del retinoblastoma Es la siguiente: Grupo A Grupo B Grupo C Grupo D Grupo E Tumores menores de 3 mm, si no pertenecen a una categoría mayor. Tumores mayores de 3 mm. Tumores a < 3 mm de la mácula. Tumores a < 1,5 mm de papila. Tumores con desprendimiento retiniano a < 3 mm del tumor. 1. Siembra subretiniana a < 3 mm del tumor. 2. Siembra vítrea a < 3 mm del tumor. 3. Siembra subretiniana y vítrea a < 3 mm del tumor. 1. Siembra subretiniana a > 3 mm del tumor. 2. Siembra vítrea a > 3 mm del tumor. 3. Siembra subretiniana y vítrea a > 3 mm del tumor. Tumor que ocupa > ½ de la cavidad vítrea. Glaucoma neovascular. Hemorragia intraocular que impide apreciar detalles retinianos. Extensión tumoral: cámara anterior, coroides (> 2 mm), esclera, órbita, nervio óptico postlaminar. Como puede apreciarse, las subcategorías se basan principalmente en la cercanía a estructuras visualmente significativas (grupo B) y la distancia a la que se encuentran las siembras intraoculares (grupos C y D). Curiosamente, para Shields esta distancia puede situarse en 6 mm sin que cambien los resultados 11.

5 Por el momento se conocen los resultados preliminares de los distintos subgrupos en lo referente a la quimiorreducción usando el protocolo clásico de vincristina-etopósido-carboplatino en 6 ciclos 4, 11. Ofrece las siguientes cifras de éxito, entendido como el control tumoral sin necesidad de radioterapia externa y/o enucleación, a una media de 6.2 años 11 : grupo A, 100 %; grupo B, 93 %; grupo C, 90 %; grupo D, 47 %. Los grupos E se manejan mediante enucleación salvo en los casos bilaterales de tipo simétrico. Estos resultados contrastan con los de una publicación previa del mismo grupo en el En este trabajo, Shields propone una clasificación nueva, prácticamente coincidente con la Internacional, pero los resultados son mucho menos favorables para los grupos C y D (los más severos), en los que consigue un promedio de éxitos no superior a 65 % en el grupo C y a un 15 % en el D. Respecto al valor de la quimiorreducción en el control de los grupos sin siembra, parece que es muy significativo. Gombos 13 consigue un control del 75 % de los tumores con quimioterapia, que se extiende al 85 % en los casos maculares. Shields 14 llega a las mismas cifras en los retinoblastomas maculares, si bien aplica una termoterapia respetando la fóvea. En lo referente a los resultados funcionales, y con un seguimiento superior a los 6 años, Shields 15 refiere una agudeza visual media superior a 1/10 en el 65 % (50 % superior a ½) (de los globos oculares, que llega al 85 % en los casos bilaterales (75 % superior a ½). Sin embargo, los tumores maculares alcanzan cifras menores (50 % llegan a 1/10; 25 % superan ½), como parece lógico. Sin embargo, la asociación de termoterapia macular directa 16 no empeora los resultados funcionales, y parece mejorar el control tumoral, superior al 85 %. Por lo tanto, en todo caso, parece que el campo de batalla en este tumor sigue siendo la siembra intraocular, hallazgo extraordinariamente común en nuestros pacientes. Parece que la quimiorreducción puede tener un papel importante en estos casos, particularmente con el empleo de más ciclos 16 y el carboplatino subconjuntival 17. La siembra intraocular Como queda dicho, las evidencias invitan a pensar que la siembra intraocular, particularmente si es difusa (fig. 2), no se controla satisfactoriamente con la quimiorreducción 7, 9, 11. Estos casos eran tratados clásicamente mediante radioterapia externa 6, con una yatrogenia ampliamente conocida. Se imponía un tratamiento conservador menos agresivo. El carboplatino subconjuntival (fig. 3) ha suscitado un vivo interés en los últimos años, primeramente en estudios experimentales unido a la crioterapia 18 y posteriormente en pacientes con retinoblastomas de todo tipo 19. En este estudio piloto las siembras subretinianas no respondieron, mientras que las vítreas lo hicieron en un 60 %. Las complicaciones son menores y transitorias, exceptuando la posibilidad de afectación del nervio óptico, fenómeno perfectamente conocido 20, aunque de frecuencia incierta.

6 Figura 2. Siembras vítreas difusas. El COG 21 ha protocolizado el empleo del carboplatino subconjuntival en los grupos D (siembras difusas), indicándolo en todos los casos bilaterales, y en los unilaterales como alternativa a la enucleación. Asimismo, contempla su uso en los grupos E bilaterales, como alternativa a la enucleación, en los casos de afectación simétrica, unido a radioterapia externa a baja dosis. La radioterapia externa, último recurso La radioterapia externa presenta graves problemas de control tumoral 22, sin contar con la yatrogenia más temible, los tumores secundarios. Impresiona el hecho de que el control tumoral como terapia única no supera el 50 % 22 y que la edad, antes supuesta como un factor preventivo de los tumores secundarios en los mayores de un año 23, hoy no puede considerarse como un salvoconducto, ya que se alcanza un 30 % de segundas neoplasias a los 10 años en la última serie de Abramson 22. De confirmarse esta cifra en otras series, creemos que el papel de la radioterapia se vería seriamente controvertido para su indicación en el retinoblastoma. 7

7 Figura 3. Inyección subconjuntival de carboplatino. Dentro de la Clasificación Internacional, el COG va a estudiar este tratamiento para los grupos E, con afectación bilateral simétrica, como último recurso 21 y a dosis bajas. EXPERIENCIAS PROPIAS Intentaremos transmitir la experiencia de 40 años en el tratamiento del retinoblastoma en el Hospital Infantil La Paz, pero centrándonos en la actualización que ha supuesto la Clasificación Internacional. El contacto con los padres es fundamental. Disponemos de una hoja informativa acerca del tumor, sus posibles repercusiones y los tratamientos actualmente aplicables, con sus principales efectos secundarios. El tratamiento, como es obvio, se personaliza para cada niño. 8

8 HOSPITAL INFANTIL LA PAZ, MADRID. SERVICIO DE OFTALMOLOGÍA. CONSENTIMIENTO INFORMADO PARA EL TRATAMIENTO DEL RETINOBLASTOMA El retinoblastoma es el tumor intraocular maligno más frecuente en la infancia. En la actualidad este tumor puede ser tratado de manera que el niño conserve la vida en la inmensa mayoría de los casos. El ojo también puede conservarse en buena parte de ellos, aunque no siempre con una visión útil. ES PRECISA UNA ESTRECHA RELACIÓN DE CONFIANZA ENTRE EL OFTALMÓLOGO Y LOS PADRES DEL PACIENTE PARA OBTENER LOS MEJORES RESULTADOS. Si se debilita la confianza con el oftalmólogo y se cuestiona su opinión, posiblemente el mayor perjudicado sea el paciente al retrasarse un tratamiento necesario. Algunos retinoblastomas tienen un origen genético (hereditario), esto es, el niño padece una mutación en sus células, a veces originada en sus padres, y que condiciona el desarrollo de múltiples tumores y/o en los DOS ojos. Todos los casos bilaterales o multifocales son genéticos y el paciente puede transmitir el tumor a la mitad de su descendencia (en biología no hay números exactos). Este riesgo puede darse en tumores unilaterales/monofocales, aunque en mucho menor grado (6 %). En un futuro próximo se realizarán pruebas genéticas en los pacientes y en sus familiares con el fin de determinar los afectados por la mutación. Los hermanos del paciente precisan revisión oftalmológica. Los pacientes requieren revisiones periódicas protocolizadas de por vida. En los casos más evolucionados, por encontrarse el ojo lleno de un tumor masivo, sin visión útil, con hipertensión ocular (glaucoma) o con sospecha de extensión a estructuras limitantes del ojo, el tratamiento indicado será la sustitución del globo ocular por una prótesis (enucleación). En determinados casos severos, como una medida desesperada al tratarse del único ojo restante o por tratarse de una afectación bilateral, se puede decidir mantener el ojo (tratándolo mediante radioterapia externa, generalmente). Los tumores menos avanzados son tributarios de un tratamiento conservador. Inicialmente se intenta reducir el tamaño del tumor mediante quimioterapia (quimiorreducción), para después aplicar un tratamiento local (láser, termoterapia transpupilar, crioterapia, braquiterapia placa radiactiva ) bajo anestesia general, que se suele repetir y/o combinar. Se utiliza la radioterapia externa como último remedio conservador. Los tratamientos actualmente empleados son: Quimiorreducción: consiste en la administración intravenosa de varios antitumorales combinados, en ciclos sucesivos, generalmente en número de 6. Se suele utilizar una vía intravenosa permanente con reservorio, colocada quirúrgicamente bajo la piel. Este reservorio puede obstruirse con el tiempo. Las complicaciones de la quimioterapia son infrecuentes y leves, aunque las defensas del niño quedan debilitadas y pueden aparecer infecciones.

9 Crioterapia: es la aplicación de frío sobre ciertos tumores pequeños y periféricos. La crioterapia se tolera bien, aunque si se utiliza extensamente puede originar desprendimientos retinianos transitorios. Se puede utilizar como primer tratamiento, después de la quimiorreducción, o tras otros tratamientos que no hayan sido suficientemente efectivos. Fotocoagulación: es la aplicación de láser sobre ciertos tumores pequeños y centrales. Produce una quemadura térmica que puede lesionar estructuras oculares relevantes en la proximidad del tumor diana. Se utiliza como primer tratamiento, después de la quimiorreducción, o tras otros tratamientos que no hayan sido suficientemente efectivos. Termoterapia transpupilar (TTT): consiste en el empleo de un láser infrarrojo administrado como el láser convencional, con el fin de elevar la temperatura del tumor y conseguir así su destrucción o una mejor fijación del carboplatino (termoquimioterapia, TQT) a las células tumorales. Se puede utilizar como primer tratamiento, después de la quimiorreducción, o tras otros tratamientos que no hayan sido suficientemente efectivos. En el caso de la TCT se administra previamente a la termoterapia una dosis de carboplatino. La TTT es más efectiva sobre tumores de pequeño y mediano tamaño, y requiere varios retratamientos. En los casos más extensos pueden producirse pequeñas quemaduras sobre el iris o el cristalino (cataratas para-axiales puntiformes). Braquiterapia (placa radiactiva): es el empleo de una placa de plomo que contiene un isótopo radiactivo (generalmente rutenio) en su concavidad, y que se cose a las cubiertas del ojo sobre la masa tumoral (no es visible por el observador). La placa debe mantenerse durante un número de horas concreto. La radioterapia local produce daños mínimos sobre las estructuras intraoculares cercanas, pero es frecuente una retinopatía radiactiva, con/sin afectación del nervio óptico o mácula. Se pueden originar cataratas en los casos más anteriores. Se puede utilizar como primer tratamiento, después de la quimiorreducción, o tras otros tratamientos que no hayan sido suficientemente efectivos, incluyendo la radioterapia externa. Radioterapia externa: es la terapia que se reserva como última esperanza para conservar el globo ocular. Produce más frecuentes y severos efectos secundarios que la braquiterapia, empezando por la retinopatía radiactiva. Las cataratas son inevitables, si bien pueden ser tratadas con los procedimientos habituales. Se suele producir un ojo seco severo que requiere tratamiento muy frecuente con lágrimas artificiales y/u oclusión de los puntos lagrimales. La zona orbitofacial irradiada sufre generalmente una atrofia moderada, que se observa como un hundimiento de la zona, estéticamente llamativo en la mayoría de los casos. Además, en los casos genéticos existe el riesgo de desarrollo de un segundo tumor maligno en la zona irradiada, generalmente un osteosarcoma de muy mal pronóstico, y cuya incidencia no puede predecirse, si bien es mucho más frecuente en los niños radiados antes de cumplir el año de edad. La radioterapia se aplica como medio para la salvación de la vida del niño en los casos en que exista una extensión extraocular del tumor. Enucleación: se reserva para los casos avanzados en que se considera insalvable el globo ocular por el tamaño del tumor, porque los tratamientos conservadores han sido inefectivos o son inviables, 10

10 el globo no tiene o no puede tener una visión útil, o existe sospecha de extensión tumoral a las estructuras externas a la retina. Exenteración: intervención quirúrgica que consiste en la eliminación completa de la órbita, reservada para los casos con extensión tumoral extraocular. Es una intervención muy desfigurante, ya que queda el hueso orbitario expuesto a la intemperie, y suele requerir además el complemento de la radioterapia externa. La órbita generalmente puede reconstruirse en varios tiempos, permitiendo un aspecto cosmético final aceptable con la colocación de prótesis externas. Otros tratamientos: en casos excepcionales, cuando se han agotado todos los tratamientos conservadores y el globo ocular queda abocado a la enucleación o a la radioterapia externa, se puede utilizar la inyección de quimioterápicos perioculares (carboplatino). Normalmente ocasiona una inflamación orbitaria transitoria, si bien existe la posibilidad de afectación del nervio óptico severa. El empleo de quimioterápicos intraoculares es un recurso extremo, de tipo experimental, sin eficacia comprobada actualmente. Si en el curso de los tratamientos se observara una catarata visualmente significativa, se podría tratar inicialmente con los medios convencionales empleados en este tipo de intervenciones, valorando la inserción de una lente intraocular en determinados casos. Si en el curso de los tratamientos se observara un desprendimiento retiniano, se podría tratar inicialmente con los medios convencionales empleados en este tipo de intervenciones, esto es, procedimientos esclerales, no recomendándose las vitrectomías salvo en casos excepcionales. Si la retina no es considerada funcionalmente útil, puede estar indicada la enucleación primariamente. Yo,..., con DNI..., considero que he sido convenientemente informado-a acerca de las intervenciones a las que va a ser sometido en los próximos días mi hijo-a/tutelado-a..., y por el presente documento doy mi consentimiento para que se lleve a cabo por el equipo del Servicio de Oftalmología del Hospital La Paz. Además, entiendo que por tratarse de un Hospital Universitario, dicho procedimiento puede servir para la docencia de otros médicos y para la investigación sobre esta enfermedad, respetando siempre la confidencialidad del paciente. Fdo:... Madrid, a... de... del Yo,..., con Nº de colegiado..., he sido el médico informante en este caso, especificando verbalmente los extremos que me han sido solicitados. Fdo:... Madrid, a... de... del

11 Desde el punto de vista metodológico, recomendamos una RMN en los siguientes casos: En todos los casos bilaterales o multicéntricos, para descartar afectación pineal (retinoblastoma trilateral). Siempre que exista invasión-contacto del tumor con el nervio óptico o pueda existir dicha posibilidad, sin existir comprobación oftalmoscópica y/o ecográfica (aplicable, principalmente, a tumores exofíticos, con desprendimiento retiniano). Tumores mayores de 6 mm de base, con el fin de descartar invasión uveal, siempre que exista una estrategia específica por parte del Servicio de Radiología para la detección de dicha posibilidad. Los grupos E: la posibilidad de invasión de las diferentes estructuras oculares se correlaciona principalmente con la hipertensión ocular 24, 25. En los glaucomas neovasculares se aplica el mismo razonamiento. Si existe hemorragia intraocular se compromete la visualización del tumor y su relación con otras estructuras. Las celulitis tumorales 26 : si bien la posibilidad de extensión extraescleral es remota, estos casos suelen presentar invasión del nervio óptico y coroides. No obstante, dada la aparatosidad del cuadro, es más frecuente la práctica de un estudio con TAC por los Servicios de Urgencia. Los grupos E El enfoque terapéutico de los grupos E es variable, según la uni/bilateralidad y los diferentes subgrupos contemplados. 1. Los casos bilaterales sin sospecha de extensión extraocular y sin glaucoma neovascular pueden entrar en el protocolo de quimiorreducción con el fin de salvar algún tipo de visión. Precisarán radioterapia externa, con elevadas probabilidades de enucleación de uno o ambos ojos, y los efectos secundarios de la radioterapia externa, que los padres deben conocer y AUTORIZAR. 2. En todos los casos con glaucoma, dado el riesgo de metástasis, creemos indicada la enucleación unida a terapia neoadyuvante 27, al menos con dos ciclos de quimioterapia previos a la enucleación. El protocolo posterior vendrá indicado por la histopatología. Se controlará el dolor del niño mediante antihipertensivos oculares y analgesia, requiriendo ingreso hospitalario. 3. Dentro de los casos en que existe sospecha de extensión tumoral, debemos considerar que las únicas confirmables clínicamente son la celularidad en cámara anterior y la extensión extraescleral visible macroscópicamente (o grosera ). La RMN no tiene una sensibilidad suficiente para detectar ni la invasión coroidea (35 %) ni la del nervio óptico (75 %) 28. Particularmente, la especificidad de la invasión del nervio óptico es de tan sólo un 40 %. Esto es, existen muchos 12

12 falsos positivos. Por lo tanto, lo aconsejable es recurrir a la terapia neoadyuvante y controlar la evolución con nuevas RMN (fig. 4). Es muy posible que los signos de extensión no se confirmen, por lo que se podría continuar la quimiorreducción de manera protocolaria. Si se con- Figura 4. Invasión del nervio óptico postlaminar, según el TAC (imágenes superiores) y la RMN. Es evidente la superior definición de la RMN. A D B E C F 13

13 firmara la extensión, la terapia neoadyuvante habrá reducido el tumor y se podrá indicar una enucleación con mayor seguridad en lo referente a la posible celularidad presente en la línea de sección del nervio óptico. Los casos de invasión severa del nervio óptico requerirán abordaje neuroquirúrgico transfrontal para realizar una sección del nervio posterior. 4. Coincidimos con la propuesta del COG para los grupos E con afectación simétrica. Se trataría de aplicar el protocolo de quimiorreducción y asociar carboplatino periocular y/o radioterapia externa según el status final. Si existiera celularidad vítrea difusa (grupo D) nos inclinamos hacia la radioterapia externa. Los grupos D Quizá la aportación más significativa del COG haya sido la extensión de la enucleación de manera electiva a los ojos con siembra vítrea difusa unilateral 21, que es la tendencia del grupo de trabajo de Shields tras años de estudio en estos casos 8, 29. Es claro que la quimiorreducción en estos ojos ha sido desalentadora (50 % de éxitos) 11. Sin embargo, para todos los casos, especialmente bilaterales, se contempla inicialmente la posibilidad de carboplatino subconjuntival asociado a quimiorreducción como medida conservadora, cuya eficacia no está demostrada. Personalmente estamos estudiando esta aproximación en ciertos pacientes. Los resultados preliminares son alentadores. En todo caso, creemos que debe intentarse siempre que exista la posibilidad de visión útil en algún ojo. Si las posibilidades visuales son limitadas en los dos ojos o la respuesta no fuera la deseada en los casos bilaterales, creemos indicada todavía la radioterapia externa, siempre explicando a los padres los riesgos de esta terapia. En los casos unilaterales, exclusivamente se plantearía la radioterapia externa si existiera posibilidad de visión útil y falta de respuesta al carboplatino subconjuntival. Los grupos C En nuestra opinión son los grupos que realmente se han beneficiado de la quimioterapia como una alternativa al tratamiento convencional de dichos casos, la radioterapia. Concretamente, podría evitarse la utilización de braquiterapia de manera sistemática, si bien no es conocida la eficacia de la quimioterapia a un largo plazo (media de seguimiento, 6 años) 11. Las perspectivas son muy interesantes y abren una nueva dimensión a este grupo, que no se vería limitado a las siembras tumorales a menos de 3 mm de distancia con el foco principal, si no que se extendería incluso a 6 mm 11. El desiderandum es evitar la radioterapia en cualquiera de sus formas. Los resultados preliminares sugieren que este objetivo se puede conseguir en el 90 % de los casos 11. Pero, por qué este tipo de diseminación celular responde a la quimioterapia, y la siembra difusa claramente lo hace de manera más pobre? No existe una explicación plausible y la única 14

14 hipótesis valorable hoy es la cantidad de celularidad diseminada: cuanto menor, más susceptible a la quimioterapia. Posiblemente, la siembra local necesite menores concentraciones pericelulares de los quimioterápicos. Por lo tanto, en estos grupos se puede practicar la quimiorreducción y mantener un compás de espera con revisiones al menos mensuales bajo sedación o anestesia general, con el fin de documentar la extensión de las siembras. Si la celularidad no aumenta, se continúan las revisiones. Si la celularidad aumenta o se extiende a mayor distancia, nos inclinamos hacia la braquiterapia, con el objetivo de tratar TODAS las células tumorales. Esta opción conlleva en la mayor parte de los casos el empleo de placas de I 125, ya que sus características isotópicas (radiación de fotones) permiten tratar tumores de gran altura (posiblemente hasta 9 mm) con menor morbilidad. La retinopatía post-radiación se reduce si existe un lapso tras la quimiorreducción, como mínimo de un mes. Del mismo modo, se puede emplear el carboplatino subconjuntival en estos grupos, aunque no está claro en qué momento debería comenzarse su aplicación. Los grupos B Estos grupos suponen un apartado especial por su localización problemática, cercana a estructuras visualmente significativas y/o por su tamaño. En principio la quimioterapia puede aportar una ayuda en los tumores mayores para lograr una reducción de tamaño y de este modo aplicar una terapia menos yatrógena, como es de esperar (fig. 5). Cierto número de tumores podrían evitar la braquiterapia y otras terapias focales, aunque creemos que es prudente realizar una consolidación tumoral focal, análoga al grupo A (fig. 6). El trabajo de Figura 5. Quimiorreducción en tumores maculares. A B 15

15 Figura 6. Consolidación con braquiterapia en tumor macular tras quimiorreducción. A B C D Shields parece avalar esta actitud, bien mediante termoterapia 14, bien mediante braquiterapia 35. De particular interés son los buenos resultados obtenidos por Shields en su modalidad de termoterapia con preservación foveal 14, si bien parece que la mácula puede soportar una termoterapia menos selectiva con buenos resultados 16. No podemos actualmente catalogar una terapia como menos lesiva en el territorio macular, pero posiblemente la termoterapia transpupilar (TTT) 14, 16 y la braquiterapia 17 (figs. 4-6) originen menos complicaciones locales, si se las compara con la fotocoagulación o la crioterapia, aunque el empleo de crioterapia en tumores posteriores parece anecdótico. La termoterapia transpupilar (TTT), aplicada como monoterapia 30, 31 o asociada a quimioterapia 5, 32, 33, puede ser empleada en tumores mayores de 3 mm 33, aunque su eficacia es menor 30, por lo que es interesante una quimiorreducción previa. La braquiterapia puede tratar tumores de unos 15 mm de base y 9 mm de altura en el caso del I , aunque con el Ru 106 el límite de altura se sitúa en 6 mm (figs. 7 y 8). Sin embargo, no debemos 16

16 Figura 7. Ejemplo clásico de retinoblastoma macular tratado con quimiorreducción y braquiterapia consolidatoria. Figura 8. Recidiva macular tratada mediante braquiterapia. A B 17

17 olvidar las complicaciones clásicas de la braquiterapia, tales como la maculopatía no proliferativa (fig.9) 34, 35, en torno al 25 % de los casos. Los grupos A Los grupos A son tratables con terapia focal sin necesidad de quimiorreducción. En todos estos tratamientos se busca una regresión de tipo 1 (calcificación completa) o tipo 4 (cicatriz coriorretiniana sin tumoración visible). La crioterapia se emplea en tumores periféricos, considerándose el tamaño límite tratable entre los 3,5 mm de base y 3 mm de altura 17. Se aplica siempre un triple ciclo de congelación-descongelación (fig. 10). Figura 9. Retinopatía radiactiva. 18

18 Figura 10. Secuencias de la crioterapia. La fotocoagulación se aplica en tumores posteriores, considerándose el tamaño límite tratable entre los 4,5 mm de base y 2,5 mm de altura 17. Esta terapia se realiza con el fin de provocar su isquemia y necrosis, debiendo repetirse con frecuencia. Las cicatrices tienden a extenderse. La termoterapia transpupilar (TTT) pretende tratar tumores de predominio posterior, ocasionando un daño colateral mínimo, debido a que el láser de diodo se utiliza para elevar la temperatura tumoral en torno a los 50º y desencadenar su apoptosis 31, sin alcanzar las temperaturas fotocoagulativas, muy superiores (figs. 11 y 12). El tratamiento se acompaña de una cicatrización coriorretiniana indefectiblemente. La TTT puede emplearse en tumores de todos los tamaños, siendo necesaria más energía y número de sesiones conforme el diámetro basal es mayor 30, 32. Los tumores de menos de 1,5 diámetros papilares en su base tienen un pronóstico excelente 31, y el factor que parece más relacionado con el fracaso de la técnica es la altura tumoral, situándose en 4 mm el límite de eficacia 30, 32. Las regresiones de tipo 2 ( en carne de pescado ) no se consideran seguras 32. Son típicas las reactivaciones marginales en la cicatriz coriorretiniana 5 (fig. 12), consideradas como un fenómeno natural, y que son retratadas precozmente. 19

19 Figura 11. Termoterapia transpupilar. TERMOTERAPIA LÁSER DIODO Recomendaciones Pretendemos ofrecer una guía práctica para orientar a todos los médicos interesados en retinoblastomas, con el fin de clarificar las opciones disponibles en la actualidad. Cada indicación puede estar sujeta a controversia hoy y, por supuesto, seguramente no supere el mañana. La quimioterapia no es una panacea. Las recomendaciones actuales deben interpretarse como un atlas circunstancial, sin perspectivas de perpetuación. Es necesario actualizarse siempre. Comencemos desde los grupos más simples hasta los más complejos. Grupos A: todas las modalidades de tratamiento se revisan y reaplican en un período máximo de 4 semanas. No quimioterapia (salvo si existen otros tumores susceptibles de dicho tratamiento). Terapia focal con crioterapia (periféricos), fotocoagulación (posteriores), y actualmente termoterapia transpupilar (TTT), aplicable en tumores principalmente posteriores. 20

20 Figura 12. Termoterapia sobre foco en recidiva. Se aprecia la cicatriz coriorretiniana previa. Grupos B: susceptibles de quimiorreducción en todos los casos (controversia: 2 ó 3 citostáticos). Podría ser monoterapia, recomendándose la observación mensual. Muchos grupos nos inclinamos hacia una consolidación focal tras la quimiorreducción. Terapia focal en los tumores menores y posteriores. En posteriores, TTT con/sin preservación foveal. En tumores mayores de 3 mm de diámetro y 4 mm de altura, considerar braquiterapia, incluso si existe afectación macular (fig. 13). Grupos C: susceptibles de quimiorreducción en todos los casos (3 citostáticos), aunque la braquiterapia puede ser una alternativa inicial. La quimiorreducción podría ser monoterapia, recomendándose la observación mensual. Muchos grupos nos inclinamos por una consolidación focal tras la quimiorreducción. Braquiterapia consolidatoria al terminar la quimiorreducción (al menos 1 mes posterior). Límites de 15 mm de base y 9 mm de altura para el yodo, y 6 mm de altura en el Ruthenio. Carboplatino subconjuntival: si lo anterior fracasa. 21

21 Figura 13. Colocación de las placas de Ruthenio. Grupos D: siembra vítrea difusa. Unilaterales: - Si el niño es mayor de un año, el tumor monofocal, sin antecedentes familiares de retinoblastoma y visión actual o previsiblemente baja tras la quimiorreducción: enucleación. - Si existen posibilidades visuales (no utópicas), sugerir a los padres carboplatino subconjuntival tras exhaustiva información y consentimiento expreso (actualmente este tratamiento es de uso compasivo ). Debe iniciarse la quimiorreducción con 3 citostáticos; el carboplatino subconjuntival puede aplicarse simultáneamente al tratamiento sistémico. - Si no existe control con carboplatino en casos con potencial visual, proponer radioterapia externa tras exhaustiva información y consentimiento expreso (actualmente este tratamiento es considerado altamente peligroso). 22

22 Bilaterales: - Debe iniciarse la quimiorreducción con 3 citostáticos y programar el carboplatino subconjuntival tras exhaustiva información y consentimiento expreso (actualmente este tratamiento es de uso compasivo ); el carboplatino subconjuntival puede aplicarse simultáneamente al tratamiento sistémico, incluso bilateralmente. El carboplatino subconjuntival parece indicado particularmente si existe la posibilidad de visión útil. - Si no existe respuesta, proponer radioterapia externa tras exhaustiva información y consentimiento expreso (actualmente este tratamiento es considerado altamente peligroso, máxime en los retinoblastomas de tipo hereditario-bilateral). Grupos E: situación con posibilidades de extensión extraocular. Bilaterales: - Si la afectación es simétrica, protocolo de quimiorreducción y carboplatino subconjuntival, seguido de radioterapia externa a dosis bajas. Unilaterales y bilaterales asimétricos: - En los casos bilaterales, aplicar en el ojo mejor la terapia según su grado. En el ojo peor, como los unilaterales. - En los unilaterales, enucleación unida a terapia neoadyuvante previa (quimioterapia al menos de dos ciclos previos a la enucleación), particularmente en los glaucomas neovasculares, en la invasión de cámara anterior, en las invasiones coroidea, extraescleral o retrolaminar del nervio óptico (confirmadas por RMN, en su caso repetida o seriada). El resto del tratamiento quimioterápico se realizará en función del estudio histopatológico. Si existe hemorragia intraocular, RMN seriada y revaloración del grupo si es posible la fundoscopia. La extensión extraocular requerirá asociar radioterapia externa. La invasión coroidea severa y la del nervio óptico retrolaminar seguirán un protocolo de quimioprofilaxis (6 ciclos en total de 3 citostáticos). 23

23 Bibliografía 1. Shields JA, Shields CL. Intraocular tumors. A text and atlas. Philadelphia: Saunders; 1992; Shields JA, Shields CL. Intraocular tumors. A text and atlas. Philadelphia: Saunders; 1992; Gallie BL, Budning A, Deboer G, et al. Chemotherapy with focal therapy can cure intraocular retinoblastoma without radiotherapy. Arch Ophthalmol 1996;114: Shields CL, De Potter P, Himelstein BP, et al. Chemoreduction in the inicial treatment of intraocular retinoblastoma. Arch Ophthalmol 1996;114: Murphree AL, Villablanca JG, Deegan WF III, et al. Chemotherapy plus local treatment in the management of intraocular retinoblastoma. Arch Ophthalmol 1996;114: Kingston JE, Hungerford JL, Madreperla SA, et al. Results of combined chemotherapy and radiotherapy for advanced intraocular retinoblastoma. Arch Ophthalmol 1996;114: Shields CL, Honavar SG, Meadows A, et al. Chemoreduction plus focal therapy for retinoblastoma: factors predictive of need for treatment with external beam radiotherapy or enucleation. Am J Ophthalmol 2002;133: Shields CL, Honavar SG, Meadows AT, et al. Chemoreduction for unilateral retinoblastoma. Arch Ophthalmol 2002;120: Shields CL, Honavar SG, Shields JA, et al. Factors predictive of recurrence of retinal tumors, vitreous seeds, and subretinal seeds following chemoreduction for retinoblastoma. Arch Ophthalmol 2002;120: Reese AB, Ellsworth RM. The evaluation and current concepts of retinoblastoma therapy. Trans Am Acad Ophthalmol Otolaryngol 1963;67: Shields CL, Mashayekhi A, Au AK, et al. The internacional classification of retinoblastoma predicts chemoreduction success. Ophthalmology 2006;113: Shields CL, Mashayekhi A, Demirci H, et al. Practical approach to management of retinoblastoma. Arch Ophthalmol 2004;122: Gombos DS, Kelly A, Coen PG, et al. Retinoblastoma treated with primary chemotherapy alone: the significance of tumor size, location, and age. Br J Ophthalmol 2002;86:

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