Alergia a proteínas de leche de vaca: más allá de la IgE

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1 Hospital Gregorio Marañón CASO CLÍNICO Alergia a proteínas de leche de vaca: más allá de la IgE Gabriela Zambrano, Beatriz Ameiro INTRODUCCIÓN La alergia a las proteínas de leche de vaca (APLV) es una de las alergias alimentarias más frecuentes en la primera infancia. El pronóstico, en general, es excelente resolviéndose en un 85% de los casos en los primeros años de vida 1, 2, 3. Los niños con alergia grave a las PLV generalmente presentan cifras altas de IgE específica y tienen reacciones graves incluso con pequeñas cantidades del alimento. La posibilidad de recuperación espontánea es poco frecuente. En los casos de alergia persistente, la inmunoterapia oral (ITO) ha demostrado ser un tratamiento eficaz. La ITO consiste en la administración de dosis orales del alimento con incrementos pautados y progresivamente crecientes hasta alcanzar la dosis normal para su edad 3. En niños altamente sensibilizados supone un reto debido al mayor número de reacciones y menor tasa de éxito 4. CASOS CLÍNICOS Presentamos 2 niños alérgicos altamente sensibilizados a proteínas de leche de vaca, con características clínicas y analíticas similares pero con evolución muy diferente durante el tratamiento de inducción oral de tolerancia. Caso 1.- Niño de 10 años, en seguimiento en nuestro Servicio desde los 10 meses de vida cuando consultó porque, a los 5 meses, tras la toma de fórmula adaptada, presentó de forma inmediata urticaria facial que se extendió a tronco, las lesiones desaparecieron de forma espontánea en 2 horas. No asoció otra clínica sistémica. Entre los antecedentes personales, destacan broncoespasmos secundarios a infecciones respiratorias y posterior desarrollo de asma bronquial con sensibilización a inhalantes. Diagnosticado en la primera consulta de APLV se indicó dieta de evitación. Desde su diagnóstico ha presentado varias reacciones en relación con ingestas accidentales y/o contactos indirectos. A los 7 años, tuvo un episodio de anafilaxia tras la ingesta de mínima cantidad de leche (trazas).

2 24 SESIONES INTERHOSPITALARIAS Tabla 1. Pruebas cutáneas e IgE total y específica a leche y caseína. Caso 1 y 2 CASO 1 CASO 2 Edad PC IgE total IgE leche IgE caseína (años) (KU/l) (KU/l) (KU/l) 1 Leche (2 mm) 33,5 4,09 6,7 Caseína (3 mm) 2 No realizada No realizada 481 > 100 > Leche (9 mm) > 100 > 100 Caseína (8 mm) 6 Leche (5 mm) Caseína (7 mm) 7 Leche (5 mm) > > Caseína (5 mm) Edad PC IgE total IgE leche IgE caseína (años) (KU/l) (KU/l) (KU/l) 6 Leche (6 mm) > Caseína (5 mm) 7 Leche (7 mm) Caseína (14 mm) 9 Leche (10 mm) Caseína (17 mm) CASO 1 CASO Leche ALA Leche ALA BLG Caseína Fig. 1. Evolución anual de IgE específica para leche y fracciones. Caso 1 y 2. Caso 2.- Niña de 9 años que acude por primera vez a nuestra consulta a los 6 años, diagnosticada de APLV en otro centro. Refería que a los 5 meses, tras la toma de fórmula adaptada, presentó de forma inmediata urticaria generalizada con edema de manos y pies. Los síntomas remitieron de forma espontánea en varias horas. Realizaba dieta exenta de leche y derivados. A los 5 años ingesta accidental con una cucharada de leche con fresas que no llegó a deglutir, no presentó síntomas. Entre los antecedentes personales destaca dermatitis atópica con remisión completa a los 2 años de vida. En el estudio alergológico se realizaron pruebas cutáneas y determinación de IgE específica para leche y fracciones y ante los títulos elevados, no se realizó prueba de exposición, quedando pendiente de ITO (tabla I y fig. 1). EVOLUCIÓN Caso 1: a los 6 años se realizó un test de exposición cutánea en el mentón, presentando lesiones maculopapulares muy pruriginosas, que requirió tratamiento antihistamínico para su

3 G. Zambrano, B. Ameiro Alergia a proteínas de leche de vaca: más allá de la IgE 25 Tabla 1I. Protocolo de ITO Día 1 Dilución 1/100: 1, 2, 4, 8 ml Semana 7 20 ml Dilución 1/10: 1,6 ml Semana 8 25 ml Día 2 Dilución 1/10: 1,6, 3,2, 6 ml Semana 9 30 ml Pura: 1, 2 ml Semana ml Semana 1 4 ml Semana ml Semana 2 6 ml Semana ml Semana 3 8 ml Semana ml Semana 4 10 ml Semana ml Semana 5 12 ml Semana ml Semana 6 15 ml Semana ml resolución. A los 9 años, en medio hospitalario y bajo supervisión médica se inicia la ITO a leche según nuestro protocolo (tabla II). Presentó una reacción anafiláctica tras la toma de 0,3 ml de leche (9 mg), tratada con 2 dosis de adrenalina, antihistamínicos y corticoides. Debido a la gravedad de la reacción se decidió iniciar omalizumab como tratamiento coadyuvante. Durante la ITO con omalizumab tan solo presentó un episodio de dolor abdominal con la ingesta de 5 ml (150 mg) que cedió con tratamiento. Posteriormente toleró los incrementos progresivos de leche sin problemas. Tras completar la fase de inducción en 9 visitas (3 meses), se inició la fase de mantenimiento, en la que consume 200 ml de leche a diario, con buena tolerancia a la leche y los lácteos. Durante la fase de mantenimiento se ha intentado retirar el tratamiento con omalizumab pero no ha sido posible ya que presenta algunas reacciones moderadas tras la ingesta de leche. Actualmente continúa con omalizumab, 300 mg cada 4 semanas, y mantiene una ingesta mínima diaria de 200 ml de leche sin presentar incidencias. Caso 2: a los 9 años de edad, se inició ITO cautelosa debido a los títulos elevados de IgE específica. Sorprendentemente toleró las fases iniciales de la ITO y sólo presentó tras la ingesta de 45 ml (1,3 g), síntomas de rinoconjuntivitis y disnea que precisaron tratamiento con antihistamínicos y aerosolterapia. Con posterioridad se finalizó la ITO sin más incidencias. Tras completar la fase de inducción en aproximadamente 17 visitas (3 meses), continúa tolerando una ingesta mínima diaria de 200 ml de leche sin presentar incidencias. DISCUSIÓN La alergia alimentaria es la consecuencia del fallo para alcanzar la tolerancia oral o de una interrupción de la tolerancia existente como resultado de una desregulación de la respuesta TH2 5. Aunque la mayoría de los pacientes con alergia alimentaria tienen un buen pronóstico, en los niños con alergia grave a PLV con alta sensibilización, la posibilidad de resolución espontá-

4 26 SESIONES INTERHOSPITALARIAS nea es infrecuente. Estos niños constituyen un desafío clínico por el constante riesgo de reacciones graves 7. Las dietas restrictivas suponen un efecto negativo en la calidad de vida del niño y de los padres. La ITO es un procedimiento que ha demostrado eficacia en niños con alergia alimentaria 14. Sin embargo, los niños con sensibilización alta pueden presentar reacciones de mayor gravedad y con mayor frecuencia durante la ITO. A pesar de que existen pocas series que abordan a niños con alta sensibilización, en un estudio realizado por Longo et al. 4 se describe una tasa de fallo de la ITO en el 10% de los pacientes, los cuales no eran capaces de tolerar ni mínimas cantidades; el 54% consiguió una tolerancia parcial, que les sirvió para evitar reacciones graves en relación a la ingesta de mínimas cantidades y tan sólo en un 36% alcanzaron una tolerancia completa. Se han descrito una serie de parámetros que se asocian con una peor evolución y disminución de tasa de éxito de la ITO: Los títulos elevados de IgE específica para leche y caseína antes del inicio de ITO se asocian a peor evolución durante la misma 6. Padecer asma bronquial es una comorbilidad que se ha asociado con peor evolución 8,9. Una dosis umbral baja en la prueba de exposición previa al inicio de la ITO, con reacciones graves incluso con dosis mínimas del alimento, sería un indicador de peor pronóstico con mayor número de reacciones durante el procedimiento 10. Respecto a las características clínicas de nuestros pacientes se objetiva que en el caso n.º 1 el niño padecía asma; presentó además varias reacciones graves con ingestas accidentales de trazas de leche y una dosis umbral muy baja. En cuanto a los parámetros inmunológicos, ambos casos presentaban cifras de IgE específica para leche y caseína muy similares, sin embargo este factor predictor no permitió discriminar la evolución posterior durante la ITO. Dado que en el caso n 2 pesar de estas cifras elevadas de IgE específica y pruebas cutáneas de mayor diámetro, presentó una mejor evolución durante la ITO con respecto al caso 1, es lógico suponer que, además de los parámetros clínicos que podrían ayudar a diferenciar a estos pacientes, deben existir otros marcadores inmunológicos distintos de específica que ayuden a predecir el curso y la tolerancia de la ITO en pacientes con estas características. Se conoce poco sobre los mecanismos inmunológicos implicados durante el proceso de ITO. Se han postulado diferentes mecanismos que podrían promover la tolerancia al alimento como la inducción de una o más poblaciones de linfocitos T reguladores (Treg) 16,17,19. En un estudio en el que se evaluaron los cambios inmunológicos producidos en niños que habían superado una ITO con éxito, se observó un incremento de los linfocitos Treg al final del tratamiento, equiparable a la cifra normal de los niños tolerantes. También se observó una disminución en la producción de citocinas proinflamatorias. En este sentido la ITOpodría inducir cambios en la homeostasis inmunológica o niveles de citocinas que pueden modificar el fenotipo de linfocitos T alérgeno-específicos 18. Por otra parte, se han descrito factores implicados en la angiogénesis que juegan un papel clave en la alergia alimentaria, como el factor de crecimiento plaquetario (FCP) y el factor de crecimiento endotelial vascular (FCEV). Se han detectado niveles basales muy elevados de

5 G. Zambrano, B. Ameiro Alergia a proteínas de leche de vaca: más allá de la IgE 27 FCP y FCEV en niños con alergia grave a alimentos y se postula que esto podría ser debido a la liberación de FCP por parte de los mastocitos, promovida por Ia IgE 20. Los basófilos son un efector significativo en la patogénesis de la alergia alimentaria; son fuente de citocinas Th2 y otros mediadores capaces de modular la respuesta inmunitaria adaptativa. Se ha visto que los basófilos de niños con alergia a leche son más reactivos y que el grado de activación de los mismos se correlaciona con los títulos de IgE específica, por lo que la evaluación de los basófilos alérgeno-específicos podría ser de utilidad para identificar pacientes que podrían tolerar leche o para monitorizar la adquisición de tolerancia en niños previamente alérgicos 15. Todos estos hallazgos abren nuevos horizontes para un mejor entendimiento de las alteraciones que ocurren a nivel inmunológico en pacientes con sensibilización alta y la valoración conjunta de estos parámetros nos podrían ayudar a discriminar su posible evolución durante la ITO. CONCLUSIONES En los niños altamente sensibilizados, los valores de IgE específica (leche, caseína) no son suficientes para valorar la seguridad y eficacia de la inmunoterapia oral. Parece que deben existir otros marcadores (VEGF, FCP, Treg, coexistencia con otras enfermedades atópicas) que jueguen un papel importante en dicha respuesta. Podría ser útil, en los pacientes con alta sensibilización, realizar un estudio inmunológico previo más completo. BIBLIOGRAFÍA 1. Høst A, Halken S, Jacobsen HP, Christensen AE, Herskind AM, Plesner K. Clinical course of cow s milk protein allergy/intolerance and atopic diseases in childhood. Pediatr Allergy Immunol 2002; 13 (Suppl. 15): Saarinen KM, PelkonenS, Makela MJ, Savilahti E. Clinical course and prognosis of cow s milk allergy are dependent on milk-specific IgE status. J Allergy Clin Inmunol 2005; 116: Martorell A, Echeverría L, Alonso E et al. Position document: Ig-Emediated cow s milk allergy. Allergologia et immunopathologia 2015: Longo G, Barbi E, Berti I et al. Specific oral tolerance induction in children with very severe cow s milkinduced reactions. J Allergy Clin Immunol 2007; 121: Scurlock AM, Jones SM. An update on immunotherapy for food allergy. Curr Opin Allergy Clin Immunol 2010; 10 (6): Ito K, Futamura M, Movérare R, Tanaka A, Kawabe T, Sakamoto T, Borres MP. The usefulness of caseinspecific IgE and IgG4 antibodies in cow s milk allergic children. Clin Mol Allergy 2012; 10: Staden U, Rolinck-Werninghaus C, Brewe F, Wahn U, Niggemann B, Beyer K. Specific oral tolerance induction in food allergy in children: efficacy and clinical patterns of reaction. Allergy 2007; 62 (11): Vazquez-Ortiz M. OIT triggered life-threatening anaphylaxis in teenagers with asthma. Ann Allergy Asthma Immunol 2014.

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