MUCORMICOSIS PULMONAR EN UNA PACIENTE ONCOHEMATOLÓGICA. CASO 500

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1 MUCORMICOSIS PULMONAR EN UNA PACIENTE ONCOHEMATOLÓGICA. CASO 500 Paciente de 14 años que acude a nuestro centro con fiebre de tres semanas de evolución, neutropenia, anemia y esplenomegalia. Mediante un aspirado de médula ósea es diagnosticada de leucemia linfoblástica aguda L1 B de alto riesgo. Se inicia tratamiento con quimioterapia según protocolo LLA- SHOP, la fiebre es tratada con ceftazidima y vancomicina. Es dada de alta e ingresa cada vez que recibe un ciclo de quimioterapia, 4 semanas de duración la terapia de inducción con daunorubicina, vincristina, prednisona y terapia triple intratecal con metotrexato, citarabina e hidrocortisona; seguida de ciclos de consolidación con metotrexato, mercaptopurina y citarabina a altas dosis. Durante este periodo ha tenido un episodio de bacteriemia por Streptococcus mitis tratado con vancomicina e insuficiencia suprarrenal secundaria a retirada de corticoides en tratamiento sustitutivo con hidroaltesona. Tuvo algún episodio de neutropenia pero siempre inferior a 7 días. A los cuatro meses del diagnóstico de su leucemia y después de recibir durante 8 semanas el tratamiento de consolidación, la paciente acude al hospital por sensación de dificultad respiratoria, acompañada de dolor abdominal intenso y dificultad en la movilidad de las extremidades inferiores. Presenta una hemoglobina de 8,5 g/dl; hematocrito, 24,5%; leucocitos, 3.150/mm 3 (88,9% neutrófilos, 6% linfocitos, 4,8% monocitos); plaquetas, mm 3, por lo que precisa transfusiones. En una TAC de tórax inicial se observa un infiltrado de apariencia alveolar en lóbulo superior izquierdo que se acompaña de pérdida de volumen. Los antígenos de neumococo y legionella en orina fueron negativos. Se inicia tratamiento antibiótico con meropenem y vancomicina. Al segundo día y dada la progresión del cuadro respiratorio se añade amikacina y anfotericina B liposomal. En nuevos hemogramas se objetiva leucopenia intensa que precisa la administración de factor estimulante de colonias. En una segunda TAC de tórax se demuestra empeoramiento radiológico con derrame pleural izquierdo y afectación de los lóbulos inferiores izquierdo y derecho. Debido a la progresión de la enfermedad se añaden al tratamiento trimetroprim/sulfametoxazol y voriconazol. Se realiza una toracocentesis evacuadora con cultivos negativos para bacterias y hongos, así como para galactomanano. Se hace un lavado broncoalveolar que se remite para cultivo y en el examen directo con KOH al 20% se observa la imagen que se muestra en la figura 1. Se cambia el tratamiento antifúngico pautándose posaconazol y anfotericina B liposomal. A las 48 horas crecen en agar glucosado de Sabouraud colonias algodonosas que tienden a cubrir la superficie de la placa, y cuyo examen con azul de lactofenol permite identificar a los patógenos (figuras 2 y 3).

2 Figura 1. Examen directo del lavado broncoalveolar con KOH al 20%, (400x).

3 Figura 2. Azul de lactofenol del cultivo del patógeno 1, (400x).

4 Figura 2. Azul de lactofenol del cultivo del patógeno 1, (400x).

5 Figura 3. Azul de lactofenol del cultivo del patógeno 2, (400x).

6 Figura 3. Azul de lactofenol del cultivo del patógeno 2, (400x). Según la imagen que muestra el examen directo y el azul de lactofenol, cuáles son los patógenos causantes de la infección? El examen directo con KOH al 20% de la figura 1 muestra estructuras fúngicas hialinas, con hifas anchas no septadas, con forma de cinta y con ramificaciones en ángulo recto. Estas estructuras son características de los hongos zigomicetos. Es importante diferenciar esta imagen de la que muestran otros hongos también patógenos oportunistas como Aspergillus o Fusarium. Estos últimos presentan hifas septadas más estrechas y ramificadas en ángulos agudos. Las infecciones ocasionadas por los hongos zigomicetos son referidas como zigomicosis. Sin embargo, este término es muy amplio ya que incluye a zigomicetos que pertenecen a dos órdenes muy diferentes, los entomoftorales y los mucorales. Los primeros son hongos endémicos de países tropicales y subtropicales que suelen ocasionar micosis subcutáneas. Los mucorales, en cambio, son de distribución universal, y son patógenos oportunistas que pueden causar un amplio intervalo de infecciones en el hombre. El diagnóstico precoz de estas infecciones es esencial ya que evolucionan con rapidez y su pronóstico suele ser fatal. La identificación del género se lleva a cabo a partir del cultivo primario.

7 El hongo de la figura 1 se identifica como Rhizopus oryzae (o Rhizopus arrhizus). Se caracteriza por presentar colonias algodonosas inicialmente blancas que se vuelven gris parduscas. Desarrolla estolones y rizoides. Los esporangióforos, generalmente no ramificados, son largos, se agrupan en verticilos de cuya base salen los rizoides. Los esporangios son esféricos, de 50 a 300 mm, de color gris a negro y columela subesférica que ocupa el 50% del esporangio. Las esporangiosporas son grisáceas, estriadas y subesféricas. El hongo de la figura 2 se identifica como Absidia corymbifera. Se caracteriza por desarrollar colonias blancas algodonosas. Se observan rizoides y estolones. Los esporangióforos son ramificados, con apófisis en forma cónica. Los esporangios son subesféricos o piriformes, de 25 a 150 mm de diámetro, con columela hemiesférica y esporangiosporas lisas, esféricas u ovales. Cuándo tenemos que sospechar clínicamente una infección pulmonar por mucorales y cuál es la población de riesgo? Con los datos expuestos en este caso, cúal es el riesgo de la paciente de desarrollar una enfermedad fúngica invasora? Los individuos sanos tienen gran inmunidad frente a los hongos mucorales, por lo que las mucormicosis son infecciones oportunistas que van a afectar a pacientes con algún tipo de inmunosupresión. Los factores de riesgo asociados con la mucormicosis incluyen: neutropenia prolongada, tratamiento con corticosteroides, trasplante de órganos sólidos, trasplante de precursores hematopoyéticos, SIDA, diabetes mellitus mal controlada, tratamientos con deferoxamina, quemados, malnutrición, edad avanzada y uso de drogas por vía parenteral. También se ha relacionado el uso del voriconazol, en profilaxis o tratamiento dirigido frente a la aspergilosis en pacientes oncohematológicos, como factor de riesgo de desarrollar mucormicosis invasora. El diagnóstico clínico es un desafío ya que el cuadro clínico es inespecífico y debe basarse en un alto índice de sospecha combinando los factores de riesgo del paciente, los datos radiológicos y los resultados microbiológicos e histológicos de muestras profundas. En los pacientes oncohematológicos la forma clínica más frecuente es la infección pulmonar y de senos paranasales. Los signos y síntomas clínicos que se han descrito en estos pacientes son: tos, fiebre, disnea, dolor torácico y hemoptisis. Entre las técnicas radiológicas, la resonancia magnética es la herramienta más útil para el diagnóstico de la mucormicosis pulmonar. De entre las imágenes inespecíficas, la presencia de derrame pleural e infiltrados nodulares múltiples son predictores independientes de mucormicosis. En pacientes oncohematológicos se emplea una estratificación que permite clasificarlos en función de los factores de riesgo de adquirir enfermedad fúngica invasora. De forma que se consideran pacientes de alto riesgo aquellos que cumplen al menos una de estas características: cifra de neutrófilos en sangre <100/mm 3 durante más de tres semanas, ser sometido a trasplante alogénico no relacionado, enfermedad

8 de injerto contra el huésped, cifra de neutrófilos en sangre <500/mm 3 durante más de cinco semanas, recibir dosis de corticosteroides de más de 2 mg/kg durante más de dos semanas, recibir tratamiento con fludarabina, alentuzumab o altas dosis de citarabina. Según este criterio el paciente descrito en este caso tenía un alto riesgo de desarrollar una micosis invasora. En qué consiste el tratamiento de la mucormicosis pulmonar? Entre las micosis oportunistas la mucormicosis es la que tiene el curso clínico más rápido, presentando la forma pulmonar una mortalidad próxima al 70%. Las claves en el tratamiento son un rápido diagnósticos microbiológico, corrección de los factores predisponentes, desbridamiento quirúrgico siempre que sea posible y tratamiento con antifúngicos. Por este motivo parte del tratamiento es corregir la cetoacidosis y la glucemia en los pacientes diabéticos, suprimir siempre que se puede el tratamiento con deferoxamina o corticosteroides, recuperar la neutropenia mediante el empleo de factores estimulantes de colonia o interferón-gamma. El tratamiento antifúngico de elección sigue siendo antotericina B, cuya eficacia ha sido demostrada tanto in vivo como in vitro. Las formulaciones lipídicas tienen menos toxicidad renal que la formulación convencional. La dosis recomendada es de 5 mg/kg/día. Dosis superiores no han demostrado mayor eficacia y son más tóxicas. La duración del tratamiento está sin definir y se recomienda que sea hasta la resolución de las lesiones pulmonares. Entre los triazoles, solo posaconazol muestra actividad frente a estos hongos, se ha empleado en casos de refractariedad al tratamiento de elección o en pacientes intolerantes a anfotericina B. Las equinocandinas solas no muestran ninguna actividad in vitro frente a los mucorales, pero se ha descrito sinergia cuando se combina caspofungina con anfotericina B liposomal. El tratamiento antifúngico siempre que sea posible tiene que ser combinado con la resección quirúrgica del tejido necrótico infectado. La combinación de ambas medidas aumenta la tasa de curación. En la mucormicosis se produce angioinvasión, necrosis del tejido afectado y formación de ácido láctico. Se ha descrito que el uso de oxígeno hiperbárico inhibe in vitro el crecimiento del hongo y disminuye la acidosis láctica, pero es un tratamiento en la actualidad no recomendado a falta de mejores estudios. En el caso aquí presentado, dado el alto grado de afectación pulmonar que sufría la paciente, el tratamiento quirúrgico no se pudo llevar a cabo. Debido a la falta de mejoría se pautaron nuevas combinaciones de antifúngicos con anfotericina B y equinocandinas. Finalmente la paciente falleció por una hemorragia pulmonar masiva. Qué medidas preventivas se pueden adoptar para disminuir el

9 riesgo de infección? Los mucorales son hongos ubicuos de distribución universal que están presentes en la materia orgánica, incluyendo restos vegetales, excrementos de animales, tierra, infusiones y especias. El principal mecanismo de adquisición es mediante la inhalación de las esporas del medio ambiente. La transmisión a través de la rotura de barreras también ocurre como en el caso de los quemados, pacientes con traumatismos o portadores de catéteres. La mayoría de los casos de mucormicosis son adquiridos en la comunidad aunque también han sido descritos brotes nosocomiales relacionados con el empleo de gasas, esparadrapos, agujas o depresores linguales contaminados. En consecuencia, los enfermos con factores de riesgo de infección fúngica, especialmente los neutropénicos de alto riesgo, deben evitar estar en contacto con macetas, flores, etc. Los alimentos deben ser estériles y no contener especias. Las habitaciones de los pacientes hospitalizados de alto riesgo deben tener filtros de aire acondicionado y de flujo laminar que reducen la carga de las esporas en el ambiente y el material de cura que se emplee se aconseja que sea estéril. Bibliografía Petrikkos G, Richardson M, Roilides E. Zygomicosis comes of age. 1st International Forum on zygomycosis, 30 th May-1 st June Clin Microbiol Infect 2009; 15 (Suppl 5): Caso descrito y discutido por: Almudena Alhambra Mosquera AbaCid-Microbiología Hospital Universitario de Madrid Sanchinarro Madrid Correo electrónico: microbiologia.hmn@hospitaldemadrid.com Palabras Clave: Mucormicosis, Infección pulmonar, Rhizopus, Absidia.