UTILIDAD DE LOS PROGESTÁGENOS EN LA PREVENCIÓN DE LA PREMATURI- DAD

Transcripción

1 UTILIDAD DE LOS PROGESTÁGENOS EN LA PREVENCIÓN DE LA PREMATURI- DAD Esperanza González Perán, Laura Revelles Paniza, Sebastián Manzanares Galán 1 INTRODUCCIÓN La magnitud y repercusión social del parto prematuro espontáneo (PPE), tiene consecuencias devastadoras para las familias de las niñas y niños afectados, ya que representa un 75% de la mortalidad perinatal en los paises desarollados y es responsable de un 50% de la morbilidad neurológica severa a largo plazo. La incidencia del PPE varía en el conjunto de la Unión Europea entre un 5-8%, un 7,7% en España, un 10% en Estados Unidos y en torno al 18% en algunos países de África. 2 ROL DE LA PROGESTERONA EN EL MANTENIMIENTO DEL EM- BARAZO El PPE se considera un síndrome causado por múltiples factores etiológicos en el que también se están describiendo perfiles de suceptibilidad genética individual como el polimorfismo del gen del receptor de la progesterona (PG). El papel de la progesterona en la prevención del parto prematuro parece deberse a su contribución a la quiescencia miometrial y a que inhibe la maduración cervical a través de la regulación de citocinas, y también tiene efectos sobre las membranas corioamnióticas. 3 EFICACIA DE LA PROGESTERONA EN LA PREVENCIÓN DEL PARTO PREMATURO 3.1 Embarazos que se benefician de la progesterona Mujeres con historia previa de PPE en embarazo simple La suplementación con PG reduce la tasa de PPE en mujeres con antecedentes de parto prematuro, como concluye la publicación de la revisión sistemática de la Cochrane en 2013 que incluye 39 ensayos clínicos.

2 Sin embargo, posteriormente en el año 2016 se publicó el ensayo clínico OPPTIMUM y no detectó mejoras significativas en los resultados primarios obstétricos, neonatales o infantiles con la suplementación con progesterona vaginal. El estudio OPPTIMUM (Lancet 2016) es un ensayo clínico que reclutó a un grupo heterogéneo de 1228 mujeres catalogadas como de alto riesgo para el parto pretérmino (Historia previa de parto prematuro < 34, cérvix < 25 mm y /o test de fibronectina fetal positivo combinado con factores de riesgo clínico de parto prematuro; ej. conización, historia de abortos tardíos, rotura prematura de membranas pretérmino). Las pacientes fueron aleatorizadas a recibir progesterona vaginal 200 mg o placebo desde la semana hasta la 34. Los resultados principales fueron que la suplementación con progesterona vaginal NO redujo significativamente: - Resultado obstétrico primario muerte fetal o parto antes de 34 semanas - Resultado primario neonatal muerte, lesión cerebral o displasia broncopulmonar - Resultado primario infantil score cognitivo estandarizado a los dos años de edad El estudio fue bien diseñado, bien ejecutado y tuvo un tamaño muestral mayor que todos los demás estudios combinados previamente publicados, por lo que sus conclusiones fueron consideradas bastante sólidas, a la vez que desesperanzadoras. Sin embargo, a pesar de que los resultados primarios no mejoraron, se encontró una disminución significativa de muertes neonatales y una reducción en los hallazgos de lesión cerebral en la ecografía neonatal. Además, en el análisis por subgrupos de mujeres con historia de parto prematuro previo, se observó un potencial efecto del tratamiento sobre la variable combinada de resultados neonatales. La influencia de los factores postnatales sobre el posterior neurodesarrollo a los dos años requiere estudios adicionales que puedan explicar estos hallazgos aparentemente controdictorios. Todas estas controversias llevaron a elaborar el metananálisis de datos individuales del grupo internacional liderado por Romero y Nicolaides (AJOG,

3 2017). En este fueron incluidos los datos individuales de las pacientes con cérvix corto del estudio OPPTIMUM, que presentaremos a continuación Mujeres con cérvix corto en el actual embarazo El acortamiento cervical es un factor de riesgo bien establecido de parto prematuro tanto en embarazos de alto como de bajo riesgo. El metaanálisis de datos individuales de Romero 2017 incluyó los datos del estudio OPPTIMUM y viene a corroborar las conclusiones de las numerosas publicaciones que se vienen conociendo desde hace más de 15 años, proporcionando ahora una metodología de la mayor calidad y significación estadística en los resultados primarios obstétricos y neonatales. Después de una revisión sistemática se recogieron datos de 5 ensayos clínicos de alta calidad que incluyeron 974 mujeres con un cérvix < de 25 mm. Los resultados principales fueron una reducción del PPE < 33 semanas de gestación con un RR 0.62 (IC , p=.0006). También se redujeron la incidencia de síndrome de distes respiratorio, peso < 1500, peso <2500, y la necesidad de ingreso en UCI neonatal. 3.2 Embarazos en los que la progesterona NO proporciona beneficios La utilidad de la progesterona en mujeres de alto riesgo de parto prematuro, pero que no tienen un cérvix acortado o antecedentes de parto prematuro, no está avalada por la evidencia. Algunos de estos casos son: - Mujeres con test de fibronectina positivo. - Como tratamiento de la amenaza de parto prematuro. - Después de un episodio de amenaza de parto prematuro, ya sea con cérvix acortado o no, está bien establecido la no utilidad de la progesterona. - Mujeres con antecedente de parto prematuro sugerente de incompetencia cervical y que en la actualidad llevan un cerclaje. No está demostrado que además haya que añadir progesterona. - Mujeres con rotura prematura de membranas pretérmino (RPMP) en el presente embarazo. (Se ha demostrado que el tratamiento con hidroxi progesterona caproato no aumenta el periodo de latencia. Sin embargo, en mujeres con antecedente de RPMP y parto prematuro sí está establecido un papel protector. Parece ser que la progesterona previene la apoptosis en las

4 membranas fetales y las condiciones pro inflamatorias, proporcionando así un mecanismo por el cual la suplementación con progesterona puede disminuir la recurrencia de la rotura prematura de membranas y el PPE. - Embarazos simples con antecedente de parto prematuro en embarazo gemelar. - Gestaciones gemelares no seleccionadas. Solamente en aquellos embarazos gemelares que presentan un cérvix corto en la ecografía del segundo trimestre se aprecia una reducción en la tasa de partos < 33 SG en comparación con placebo - Mujeres con malformaciones uterinas o técnicas de reproducción asistida 4 EL PROSPECTO : SEGURIDAD, EFECTOS SECUNDARIOS Y ELECCIÓN DEL PREPARADO DE PROGESTERONA Y TIEMPO DE ADMI- NISTRACIÓN. Tanto en el estudio OPPTIMUM como en el meta análisis de datos individuales, se ha establecido la seguridad materna y fetal de la PG, teniendo algunos efectos secundarios menores dependientes de la dosis y vía de administración. (IM o vaginal) No se ha evidenciado un aumento efectos adversos graves como trombosis venosa profunda ni ningún tipo de efecto neonatal a corto o largo plazo. En líneas generales, se recomiendan 17OHPC 250 mg im semanal en mujeres con historia de parto pretérmino y la progesterona natural 100 mg diario vaginal en mujeres con cérvix < 20 mm en embarazo simple o gemelar, basado en las recomendaciones de Up to date, los estudios mencionados y las recomendaciones de la Society of Maternal Fetal Medicine. (En las mujeres con historia de parto prematuro se puede optar también por realización de cervicometrías seriadas hasta la semana 24 y considerar cerclaje si el cuello es < 25 mm.) Los estudios más recientes parecen apuntar a la superioridad de la progesterona natural vaginal, frente a la 17OHPC. La efectividad clínica puede ser distinta entre ambos preparados, ya que tienen diferente actividad sobre el miometrio y el cérvix. La progesterona disminuye la contractilidad miometrial y previene la maduración cervical, mientras que la 17OHPC no. Dosis de

5 mg de PG vaginal han demostrado su eficacia. La administración oral requeriría de dosis de mg, por su menor biodisponibilidad. Esto causa mayor proporción de efectos secundarios (somnolencia, cansancio, cefaleas), por lo que la vía oral no es de primera elección. Basado en los datos de los estudios, se recomendaría comenzar el tratamiento entre la semana hasta la semana Idealmente, se comienza lo más precozmente posible en este rango, para lograr un mayor efecto. 5 IMPLEMENTACIÓN DE UN PROGRAMA DE CRIBADO EN LA PRÁCTICA CLÍNICA Una vez demostrada con la más convincente y sólida evidencia posible que la PG vaginal administrada a mujeres con cérvix corto desde mitad de la gestación reduce el riesgo de parto espontáneo prematuro aproximadamente en un 40% con una significante reducción en la mortalidad y morbilidad neonatal, en la editorial del AJOG de febrero de 2018, el profesor Stuart Campbell exhorta a la acción sin demoras en la implementación sistemática del cribado de cérvix corto y la suplementación con progesterona. Así mismo se vuelve a publicar el meta análisis de datos individuales como artículo de la serie reports of major impact del Green Journal. Esta recomendación se basa en los sucesivos estudios de coste efectividad y en las experiencias de cribado poblacional ya realizadas. Los programas de cribado universal, como toda actividad de salud pública, resultan poco atractivos políticamente, ya que siempre suponen un considerable coste inicial, para muy posteriormente obtener beneficios. En otros ejemplos de nuestra especialidad, está bien establecido y aceptado que son necesarias 1140 citologías para prevenir cada caso de cáncer invasivo, o 1075 mamografías para evitar una muerte por cáncer de mama. En el problema de salud pública que hoy nos ocupa, serían necesarias 400 ecografías para prevenir un parto < 34 semanas, o 247 para prevenir un caso < 37. La eficiencia en la práctica clínica, más allá de los modelos teóricos económicos, también ha sido probada en varios estudios poblacionales llevados a cabo en Australia y Estados Unidos. El número de casos a tratar y el estudio de coste eficiencia debe de ser analizado y establecerse para cada población según la incidencia de cérvix corto en el cribado y el punto de corte establecido.

6 Sin embargo, la permanente necesidad de investigación adicional no implica que no debiéramos implementar desde ya un programa basado en la actual evidencia disponible. Según nuestra opinión esto debería ser llevado a cabo en el contexto de los sistemas sanitarios públicos, mediante la elaboración de un plan de salud nacional que considere de manera integral el resto de los factores de riesgo modificables de la prematuridad, el impacto diferencial sobre los grupos de mujeres más vulnerables y la valoración del apoyo necesario continuado a las personas afectadas. BIBLIOGRAFÍA IMPRESCINDIBLE 1) Dodd JM, Jones L, Flenady V et al. Prenatal administration of progesterone for preventing preterm birth in women considered to be at risk of preterm birth. Cochrane Database Syst Rev 2013;:CD ) Errol R Norwitz, Progesterone supplementation to reduce the risk of spontaneous preterm birth, Up to date. (Consultado el 07/02/2018) 3) Norman JE, Marlow N, Messow CM, et al. Vaginal progesterone prophylaxis for preterm birth (the OPPTIMUM study): a multicentre, randomised, double-blind trial. Lancet; 387: ) Romero R, Conde-Agudelo A, Da Fonseca E, et al. Vaginal Progesterona for Preventing Preterm Birth and Adverse Perinatal Outcomes in Singleton Gestations with a Short Cervix: A Meta - Analysis of Individual Patient Data. Am J Obstet Gynecol 2018;218: ) Campbell S, Prevention of spontaneous preterm birth: universal cervical length assessment and vaginal progesterona in women with a short cervix: time for action!. Am J Obstet Gynecol 2018;218: