TEMA 1 MECANISMOS DE CARCINOGÉNESIS

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1 TEMA 1 MECANISMOS DE CARCINOGÉNESIS Las características del cáncer comprenden ocho funciones biológicas adquiridas por las células durante los distintos pasos del desarrollo de los tumores humanos. Estas capacidades permiten organizar y racionalizar las complejidades de la enfermedad neoplásica y son: 1. El mantenimiento de las señales de proliferación 2. La independencia de supresores del crecimiento 3. La resistencia a la muerte celular 4. La inmortalidad replicativa 5. La inducción de la angiogénesis 6. La activación de la invasión y metástasis 7. La reprogramación metabólica 8. La evasión de la destrucción por el sistema inmune Detrás de cada una de estas señas de identidad de las células tumorales están la inestabilidad del genoma, la cual genera la diversidad genética necesaria para su adquisición, y la inflamación, que fomenta algunas de estas múltiples funciones. Los tumores, además, tienen un nivel de complejidad mayor, ya que no solo contienen células cancerígenas, sino también una variedad de células reclutadas, aparentemente normales que contribuyen a la adquisición de estas características. En este tema se exponen cada una de estas capacidades, que se detallarán en capítulos posteriores. ÍNDICE CARACTERÍSTICAS DE LAS CÉLULAS TUMORALES CAPACIDAD PROLIFERATIVA EN AUSENCIA DE SEÑALES DE CRECIMIENTO INSENSIBILIDAD A SEÑALES ANTIPROLIFERATIVAS RESISTENCIA A LA MUERTE CELULAR PROGRAMADA POTENCIAL REPLICATIVO ILIMITADO INDUCCIÓN SOSTENIDA DE LA ANGIOGÉNESIS CAPACIDAD DE INVASIÓN DE TEJIDOS Y METÁSTASIS REPROGRAMACIÓN DEL METABOLISMO ENERGÉTICO EVASIÓN DE LA DESTRUCCIÓN POR EL SISTEMA INMUNE CONCLUSIONES 1

2 CARACTERÍSTICAS DE LAS CÉLULAS TUMORALES Después de más de 30 años de grandes avances en el estudio del cáncer, se ha demostrado que se trata de una enfermedad que implica cambios dinámicos en el genoma, aunque todavía se sigue investigando, tanto el origen como el tratamiento de la misma. Sin embargo, la búsqueda del origen y el tratamiento de esta enfermedad continuarán en el futuro casi de la misma manera que lo ha hecho en el pasado reciente. El conocimiento del genoma humano, así como las nuevas tecnologías utilizadas para el estudio de esta enfermedad a nivel básico y clínico, están haciendo que la investigación del cáncer aclare numerosos conceptos de esta compleja enfermedad, de forma que éstos queden reducidos a un pequeño número de características y competencias moleculares, bioquímicas y celulares comunes a la mayoría de los distintos tipos de cáncer humano. Esta simplificación deriva de las enseñanzas de la biología celular, que muestran que prácticamente todas las células de mamíferos poseen una maquinaria molecular similar para regular su proliferación, su diferenciación y su muerte. Muchísimos estudios indican que la carcinogénesis en humanos es un proceso de múltiples etapas y que cada una de éstas refleja alteraciones genéticas que conducen a la transformación progresiva de las células humanas normales en células altamente malignas. Así, se han descubierto mutaciones que dan lugar a proteínas con una ganancia de función, generándose oncogenes, y mutaciones que conducen a una pérdida de función en genes supresores de tumores, o cambios en la dotación cromosómica. Estas alteraciones se producen invariablemente en zonas específicas del genoma y proveen a las células de nuevas competencias tumorogénicas. De hecho, se ha demostrado que se requieren al menos dos cambios genéticos, que confieran un tipo u otro de ventaja en el crecimiento celular, para conducir a la conversión progresiva de células normales en células cancerosas (figura 1). Figura 1. Modelo de desarrollo de carcinogénesis. La adquisición secuencial de alteraciones por las células hace que, bien éstas permanezcan quiescentes o mueran, o adquieran una capacidad oncogénica, que les permite terminar en el desarrollo de un carcinoma. Hasta el momento se han propuesto ocho modificaciones esenciales en la fisiología celular, que, en conjunto, permiten a las células adquirir una capacidad tumorogénica y dar lugar a la formación de tumores (Figura 2). Estas nuevas capacidades son comunes a la mayoría y, tal vez, a todos los tipos de tumores humanos. Estas son: 2

3 La autosuficiencia para proliferar en ausencia de señales de crecimiento. La insensibilidad a señales de inhibición del crecimiento. La evasión a la muerte celular programada. El potencial de replicación ilimitado. La capacidad de producir angiogénesis sostenida. La capacidad de invasión tisular y metástasis. La reprogramación del metabolismo energético. La evasión de la destrucción por el sistema inmune. Figura 2. Principales requisitos y características para la transformación celular. Se representan los distintos requisitos descritos para la progresión tumoral. Estas nuevas capacidades son adquiridas por las células durante el desarrollo del tumor y representan la ruptura de los mecanismos de defensa contra el cáncer en células y tejidos, lo que puede explicar por qué el cáncer es relativamente poco común durante el promedio de edad de la vida humana. Además, los tumores no deben ser entendidos como un grupo de células cancerosas con una proliferación incontrolada, sino que están compuestos de varios tipos de células distintas que interaccionan heterotípicamente unas con otras. Así, las células del estroma asociadas al tumor también contribuyen al desarrollo y la expresión de alguna de estas capacidades, revelando que la biología de los tumores ya no puede entenderse simplemente enumerando los rasgos de las células cancerosas, sino que debe abarcar las contribuciones del microambiente tumoral a la carcinogénesis (figura 3). 3

4 Figura 3. Las células del microambiente tumoral. Los tumores sólidos están constituidos por un conjunto de tipos celulares distintos. Tanto el parénquima como el estroma de los tumores contienen distintos tipos y subtipos de células que permiten el crecimiento del tumor y la progresión de una forma colectiva. Las células inmunes inflamatorias presentes en los tumores pueden incluir el desarrollo tumoral, o destruir algunos tipos de tumores. Los fibroblastos aportan nutrientes y otros factores que actúan de forma paracrina sobre las células tumorales. La matriz extracelular es el soporte de los tumores y se remodela durante el desarrollo tumoral, lo que permite el movimiento de las células cancerígenas invasivas y, posteriormente, la metástasis. En este tema se describen cada una de estas capacidades, ilustrándolas con algunos ejemplos de su importancia funcional y se indican los principales mecanismos por los que se adquieren en los cánceres humanos. En los siguientes capítulos se profundizará sobre los aspectos más destacados de todas ellas, haciendo hincapié en las moléculas responsables de la adquisición de cada una, así como las interacciones con el microambiente tumoral y su utilización como dianas terapéuticas. 4

5 CAPACIDAD PROLIFERATIVA EN AUSENCIA DE SEÑALES DE CRECIMIENTO Las células normales requieren señales mitogénicas de crecimiento para pasar de un estado quiescente inactivo a un estado de proliferación activa. Estas señales estimuladoras, mayoritariamente factores de crecimiento, componentes de la matriz extracelular, hormonas y moléculas de adhesión e interacción célula- célula se unen a receptores de la superficie celular, que contienen típicamente dominios intracelulares con actividad tirosina quinasa (ver tema 3). Estos receptores activados emiten señales a través vías de señalización intracelulares que regulan la progresión del ciclo celular (ver tema 2), así como el crecimiento celular, es decir, el aumento del tamaño de las células, además de influir en otras propiedades biológicas celulares, tales como la supervivencia celular y el metabolismo energético. Podría decirse que el rasgo más fundamental de las células cancerígenas es su capacidad de proliferar crónicamente. Los tejidos normales controlan cuidadosamente la producción y liberación de las señales inductoras del crecimiento para promover la entrada y la progresión a través del ciclo celular y el crecimiento celular, asegurando así la homeostasis de la célula y, por lo tanto, el mantenimiento de la arquitectura del tejido normal y su función (figura 4). De hecho, ningún tipo de célula normal puede proliferar en ausencia de estas señales estimuladoras de crecimiento. Sin embargo, las células cancerígenas, mediante la desregulación de estas señales, a través de muchos oncogenes, adquieren la propiedad de proliferar en ausencia de ellas. Figura 4. Vías de señalización intracelular que regulan las funciones de las células cancerígenas. Los complejos circuitos integrados, que operan dentro de las células normales, se alteran en las células cancerígenas, para permitirles adquirir sus capacidades oncogénicas. Los circuitos se representan en colores distintos según la capacidad que permiten adquirir a las células. Rojo, señales de proliferación; morado, señales antiproliferativas; negro, inducción de la apoptosis; verde, capacidad de invasión; marrón, efectos del sistema inmune. Esta representación es simplista, ya que varios circuitos están conectados y las células cancerígenas están expuestas a una mezcla compleja de señales de su microambiente, que regulan varios de ellos. 5

6 La dependencia de señales proliferativas es evidente en la propagación de células normales en cultivo, las cuales sólo proliferan cuando se alimentan con los factores mitogénicos apropiados. Sin embargo, este comportamiento contrasta fuertemente con el de las células cancerígenas, que muestran invariablemente una dependencia muy reducida en la estimulación exógena del crecimiento. La conclusión es que las células cancerígenas generan muchas de sus propias señales de crecimiento, reduciendo así su dependencia a la estimulación por su microambiente del tejido normal. Sorprendentemente, todavía se conoce poco sobre los mecanismos que controlan la liberación de las señales mitogénicas dentro de los tejidos normales. Todavía se desconocen muchos aspectos sobre cómo se regula la temporalidad de su producción, el espacio al que se liberan y el procesamiento que sufren por factores extracelulares para ser activados. Sin embargo, la señalización mitogénica en las células cancerígenas se conoce mucho más. Las células cancerígenas pueden adquirir la capacidad para mantener la proliferación a través de varias maneras alternativas. Por una parte, mientras que los factores de crecimiento solubles se producen por un tipo de célula con el fin de estimular la proliferación de otro tipo, las células cancerígenas adquieren la capacidad de sintetizar factores de crecimiento a los que son sensibles, creando un bucle autocrino de retroalimentación positiva que evita la dependencia de factores producidos por otras células dentro del tejido. Dos ejemplos ilustrativos son la producción del factor de crecimiento derivado de plaquetas (PDGF) y el factor de crecimiento tumoral α (TGFα) por glioblastomas y sarcomas, respectivamente. Alternativamente, las células cancerígenas pueden enviar señales para estimular a las células normales del estroma asociado al tumor y que éstas les suministren los diversos factores de crecimiento que necesitan. Por otra parte, se puede desregular la señalización de los receptores transmembrana elevando sus niveles en la superficie celular o haciendo a las células hipersensibles, a pesar de la limitación de las cantidades de factor de crecimiento. Por ejemplo, el receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGF- R/erbB) está hiperactivado en tumores de estómago, cerebro y mama, mientras que el receptor HER2/neu está sobrexpresado en carcinomas de estómago y mama. Además, también se pueden producir alteraciones estructurales en las moléculas receptoras que facilitan la señal independientemente de su unión al ligando. Además, la independencia de factores de crecimiento puede obtenerse por la activación constitutiva de componentes de las vías de señalización intracelulares que actúan debajo de estos receptores, eliminando la necesidad de estimular estas vías por la activación de un receptor tras su unión a un ligando. Una de las cascadas más desregulada en cáncer es la vía SOS- Ras- RAF- MEK- ERK MAPK (ver tema 4). Por ejemplo, las proteínas Ras están mutadas en aproximadamente el 25% de los tumores humanos, permitiendo producir señales mitogénicas en las células sin necesidad de su estimulación por receptores. Además, los análisis de secuenciación del genoma de células cancerígenas han revelado mutaciones somáticas en ciertos tumores que predicen la activación constitutiva de vías de señalización generalmente inducidas por la activación de receptores de factores de crecimiento. Así, ahora se conoce que el 40% de los melanomas humanos contienen mutaciones activadoras de la proteína B- RAF, que dan lugar a la activación constitutiva de la vía ERK/MAPK. De forma similar, también se han encontrado en distintos tumores mutaciones en la subunidad catalítica de la proteína promotora de proliferación y supervivencia fosfoinosítido- 3 quinasa (PI3K), que dan lugar a la hiperactivación de su proteína efectora AKT/PKB (ver tema 4). Por otra parte, estas cascadas están conectadas unas con otras, lo que puede dar lugar a múltiples efectos biológicos celulares distintos. Por ejemplo, la interacción directa de la proteína Ras con la proteína PI3K permite que las señales de crecimiento también den lugar simultáneamente a señales de supervivencia dentro de la célula. Resultados recientes han puesto de relieve la importancia de los bucles de regulación negativa, que actúan normalmente amortiguando la intensidad de la señalización y, de ese 6

7 modo, garantizan la homeostasis celular. Los defectos en estos mecanismos de retroalimentación son capaces de aumentar la señalización de proliferación. El prototipo de este tipo de regulación también implica al oncogén Ras; a veces, los efectos oncogénicos de Ras no son consecuencia de su hiperactivación, sino de mutaciones oncogénicas en proteínas activadoras de su actividad GTPasa (GAPs), que la inactivan. Otro ejemplo destacado se refiere a la fosfatasa PTEN, que contrarresta a PI3K mediante la degradación de su producto, el fosfatidilinositol 3,4,5- trifosfato (PIP3). La pérdida de expresión de PTEN por metilación de su promotor (ver tema 10), o su pérdida de función por mutaciones, amplifican la señalización de PI3K y promueven la carcinogénesis en distintos tejidos humanos. Por otra parte, cada vez es más evidente que la desregulación del crecimiento de un tumor sólo puede explicarse por la contribución de las células normales auxiliares presentes en él, tales como fibroblastos y células endoteliales. La señalización entre los diversos tipos de células dentro de un tumor puede llegar a ser tan importante para explicar la proliferación de las células tumorales como los mecanismos enumerados anteriormente. Por ejemplo, se sospecha que muchas de las señales de crecimiento que conducen a la proliferación de células cancerígenas se originan a partir de las células del estroma de la masa tumoral. De hecho, se piensa que las células tumorales exitosas son aquellas que han adquirido la capacidad de inducir la liberación de cantidades abundantes de señales estimuladoras por sus células vecinas normales. Por último, también se debe tener en cuenta que el exceso de señales proliferativas puede desencadenar la senescencia celular. Aunque inicialmente se consideró que el aumento de la expresión o actividad de los oncogenes siempre se traduce en el correspondiente aumento de la proliferación celular y, por tanto, el crecimiento del tumor, actualmente se conoce que un exceso de señalización por oncogenes como Ras, RAF y Myc puede provocar respuestas contrarias que inducen senescencia y/o apoptosis. Estas respuestas, aparentemente paradójicas, reflejan unos mecanismos intracelulares de defensa destinados a eliminar las células que experimentan niveles excesivos de ciertos tipos de señalización. En concreto, la intensidad relativa de señalización oncogénica en las células cancerígenas es la responsable del balance entre la estimulación mitogénica máxima y la evasión de las defensas antiproliferativas. 7

8 INSENSIBILIDAD A SEÑALES ANTIPROLIFERATIVAS En los tejidos normales existen múltiples señales antiproliferativas que mantienen la quiescencia celular y la homeostasis del tejido. Estas señales incluyen los inhibidores de crecimiento solubles e inhibidores inmovilizados en la matriz extracelular (MEC) y en las superficies de las células cercanas. Estas señales inhibidoras del crecimiento, como sus homólogos activadores, se unen a receptores transmembrana acoplados a vías de señalización intracelulares. Las señales antiproliferativas pueden bloquear la proliferación por dos mecanismos distintos. Por una parte, las células pueden ser forzadas a salir del ciclo celular y pasar al estado de reposo (G0), pudiendo volver de nuevo al ciclo cuando las señales extracelulares lo permitan. Alternativamente, las células pueden abandonar definitivamente su potencial proliferativo y ser inducidas a entrar en estados postmitóticos, asociados, por lo general, a la adquisición de determinados rasgos de diferenciación. Así, las células supervisan su entorno externo, detectan las señales y deciden si proliferan, se inactivan o entran en un estado postmitótico, sobre todo a través de la regulación del tránsito de la célula a lo largo de la fase G1 del ciclo celular (ver tema 2). Las células cancerígenas deben evadir estas señales antiproliferativas si quieren prosperar y, además, evitar los programas intracelulares que regulan negativamente la proliferación celular, muchos de los cuales dependen de la acción de genes supresores de tumores. A nivel molecular, existen muchos supresores de tumores que limitan el crecimiento celular y la proliferación. Los dos supresores de tumores prototípicos son las proteínas de retinoblastoma (Rb) y la proteína p53 (figura 4). Estos supresores de tumores actúan como centros de regulación de las vías de señalización encargadas de que las células proliferen o, alternativamente, se activen los programas de senescencia y muerte celular. La proteína Rb integra señales extracelulares e intracelulares y responde decidiendo si una célula debe proceder o no a su división y crecimiento. Cuando Rb está hipofosforilado, bloquea la proliferación mediante el secuestro de los factores de transcripción E2F que controlan la expresión de los genes esenciales para la progresión de la fase G1 a la fase S (ver tema 2). Las células cancerígenas con defectos en la función de Rb pierden este control, lo que permite la progresión del ciclo celular y la proliferación celular mantenida; mientras que Rb transduce señales antiproliferativas extracelulares, p53 es un sensor de estrés y de las anormalidades de los sistemas de señalización intracelulares. Por ejemplo, si existe un grado excesivo de daño en el genoma o si los niveles de nucleótidos, señales promotoras del crecimiento, glucosa u oxigenación son subóptimos, p53 impide la progresión del ciclo celular hasta que estas condiciones se normalicen. Además, ante un daño masivo o irreparable que puede dañar a la célula, p53 puede desencadenar apoptosis (ver tema 5). Existen otros ejemplos de señales antiproliferativas, como el factor de crecimiento tumoral β (TGFβ), el cual suprime la expresión del oncogen Myc y aumenta la síntesis de las proteínas p15 INK4B y p21 CIP, inhibidores del ciclo celular, que bloquean los complejos ciclina: CDK (quinasa dependiente de ciclina) responsables de la fosforilación de Rb (figura 4). La proliferación celular también depende de señales antiproliferativas citostáticas que limitan la multiplicación celular y dirigen las células hacia estados postmitóticos diferenciados. En el caso de las células cancerígenas, éstas utilizan diversas estrategias para evitar esta diferenciación. Un ejemplo implica directamente el oncogen Myc, cuya sobrexpresión, como se ve en muchos tumores, impide la diferenciación y aumenta la proliferación. Por otra parte, recientemente se han empezado a conocer los mecanismos de inhibición de la proliferación por contactos célula- célula que aseguran la homeostasis de los tejidos y que se suprimen durante el curso de la carcinogénesis. Un mecanismo implica a la proteína Merlín, producto del gen NF2, descrito como un supresor de tumores ya que su pérdida desencadena una forma de neurofibromatosis. Merlin secuestra receptores de 8

9 factores de crecimiento limitando su capacidad de emitir señales mitogénicas de manera eficiente. Además, favorece el acoplamiento de moléculas de adhesión de la superficie celular, como E- cadherina, con receptores transmembrana tirosina quinasa, por ejemplo el receptor de EGF, lo que refuerza la adhesión célula- célula y disminuye la proliferación. Un segundo mecanismo de inhibición por contacto implica a la proteína LKB1, que organiza la estructura epitelial y ayuda a mantener la integridad de los tejidos. LKB1 puede, por ejemplo, anular los efectos mitogénicos del oncogén Myc; en cambio, cuando se suprime la expresión de LKB1 la integridad epitelial se desestabiliza y las células epiteliales se hacen susceptibles a la transformación inducida por Myc. LKB1 también se ha identificado como un gen supresor de tumores que se pierde en ciertos tumores malignos humanos, posiblemente debido a su función como un supresor de la proliferación inadecuada. Sin embargo, todavía no se conoce la frecuencia de estos mecanismos en la supresión del crecimiento en los cánceres humanos. 9

10 RESISTENCIA A LA MUERTE CELULAR PROGRAMADA La capacidad de las poblaciones de células cancerígenas para expandirse en número se determina no sólo por su velocidad de proliferación, sino también por su tasa de muerte celular programada o apoptosis. El descubrimiento de que la apoptosis actúa como una barrera para el cáncer se realizó por primer vez en 1972, cuando Kerr, Wyllie y Currie describieron que existía una apoptosis masiva en las células cancerígenas de tumores dependientes de hormonas después de la retirada hormonal. Posteriormente, el concepto de que la muerte celular programada por apoptosis es una barrera natural para el desarrollo del cáncer se ha demostrado durante las tres últimas décadas. La elucidación de las vías de señalización que rigen el programa de apoptosis ha revelado que ésta se desencadena en respuesta a diversas alteraciones fisiológicas que experimentan las células cancerígenas durante el curso de la carcinogénesis, o como resultado de la terapia contra el cáncer (figura 4) (ver tema 5). Entre las señales que inducen apoptosis se encuentran aquellas que resultan de desequilibrios por niveles elevados de señalización oncogénica, daños en el ADN asociados con la hiperproliferación, insuficiencia de factores de supervivencia o hipoxia. Además, también se ha demostrado que la apoptosis se atenúa en los tumores que progresan exitosamente a estados de alto grado de malignidad y son resistentes a la terapia. La maquinaria apoptótica puede dividirse en dos clases de componentes, los sensores y los efectores. Los sensores son los responsables de la vigilancia de las condiciones de normalidad o anormalidad del medio extracelular e intracelular que influyen en si una célula vive o muere. Estas señales regulan la segunda clase de componentes, que funcionan como efectores de la muerte apoptótica. Los sensores extracelulares incluyen los receptores de la superficie celular a los que se unen factores de supervivencia, como el receptor de IGF- 1/IGF- 2 (IGF- 1R) y el receptor de IL- 3 (IL3R), o factores de muerte, como los producidos por la unión del ligando Fas a su receptor FasR o por TNFα al unirse al TNF- R1 (figura 5). Los sensores intracelulares son los que vigilan el mantenimiento de la homeostasis de las células y activan la apoptosis en respuesta a la detección de anomalías. Muchas de las señales que provocan apoptosis convergen en las mitocondrias, que responden a las señales proapoptóticas mediante la liberación de citocromo c, el cual transmite la información a las proteínas efectoras. La transmisión de las señales apoptóticas entre los sensores y los efectores y la liberación del citocromo c está controlada por el balance de los miembros pro- y antiapoptóticos de las proteínas reguladoras de la familia Bcl- 2. El arquetipo, Bcl- 2, junto con otros miembros de la familia Bcl- XL, Bcl- w o Mcl- 1, son inhibidores de apoptosis, mientras que los miembros Bax, Bak, Bid, Bim son proapoptóticos (figura 5). El descubrimiento de Bcl- 2 como oncogen, por su sobrerregulación mediante translocación cromosómica en el linfoma folicular, y su reconocimiento como proteína con actividad antiapoptótica, abrieron la investigación de la apoptosis en el cáncer a nivel molecular. 10

11 Figura 5. Vías de inducción de la apoptosis. En respuesta a señales de muerte extracelulares o estrés celular, como daño en el ADN, hipoxia o exposición a radiaciones, las células activan un programa de muerte celular programada, en el que la mitocondria, las proteínas de la familia Bcl- 2 y las proteínas caspasas tienen un papel muy importante. Los efectores finales de la apoptosis incluyen un grupo de proteasas intracelulares denominadas caspasas. Las caspasas - 8 y - 9 se activan por los receptores de muerte o por el citocromo c liberado de las mitocondrias, respectivamente, y desencadenan la activación de una docena de caspasas que ejecutan el programa de muerte a través de la destrucción selectiva de estructuras subcelulares, orgánulos y del genoma (ver tema 5). Aunque hasta el momento no se conocen todas las condiciones celulares que disparan la apoptosis, sí se han identificado muchos sensores de anormalidad que juegan papeles clave en el desarrollo del tumor. El más notable de todos ellos es el sensor de daño en el ADN, que funciona a través del supresor tumoral p53 (ver tema 6). p53 induce la apoptosis aumentando la expresión de proteínas proapoptóticas en respuesta a altos niveles de daños en el ADN y anormalidades cromosómicas (figura 5). Además, la hipoxia y la hiperactivación oncogénica también se canalizan, en parte a través de p53, a la maquinaria apoptótica. Las células tumorales poseen una variedad de estrategias para limitar o evitar apoptosis y, de hecho, la más común es la pérdida de función de p53, la cual se ha observado en un 50% de los tumores humanos (ver tema 6). Además, la vía de PI3K- AKT, que transmite señales antiapoptóticas de supervivencia, también participa en la atenuación de la apoptosis en un gran número de tumores humanos (ver tema 4). Dado que cada vez se conoce más sobre las vías que señalizan para producir o evitar la apoptosis en tipos específicos de células cancerígenas, la mayoría de las terapias van encaminadas a atacar específicamente dianas que protegen de la muerte celular. 11

12 POTENCIAL REPLICATIVO ILIMITADO Las tres capacidades anteriores, la adquisición de autonomía de las señales de crecimiento, la insensibilidad a las señales antiproliferativas y la resistencia a la apoptosis, conducen al desacoplamiento del programa de crecimiento de una célula respecto a las señales de su entorno. En principio, estas capacidades permiten una proliferación descontrolada y dan lugar a la generación de las poblaciones celulares que constituyen los grandes tumores macroscópicos. Sin embargo, las investigaciones realizadas en los últimos 30 años indican que estas capacidades, por sí solas, no aseguran el crecimiento expansivo del tumor, ya que la mayoría de los tipos de células adultas de mamífero poseen un programa autónomo que limita su multiplicación. Este programa parece funcionar independientemente de las vías de señalización celular descritos anteriormente y también debe ser interrumpido para que un clon de células se expandan a un tamaño macroscópico que constituya un tumor. Esta capacidad de adquirir un potencial replicativo ilimitado contrasta con el comportamiento de la mayoría de las células normales del cuerpo, que sólo son capaces de superar un número limitado de ciclos de división. Esta limitación se ha asociado con dos barreras distintas a la proliferación: la senescencia, o entrada irreversible en un estado viable pero no proliferativo, y la degeneración, que implica la muerte celular. De hecho, cuando las células se propagan, los ciclos repetidos de división celular llevan primero a la inducción de la senescencia y, a continuación, las células que tienen éxito en eludir esta barrera entran en una fase de crisis, en la que la gran mayoría tienen desórdenes del cariotipo y mueren (figura 6). En este estado, aparecen ocasionalmente variantes celulares, con una proporción de 1 de cada 10 7, que tienen la capacidad de multiplicarse sin límite, adquiriendo un estado denominado inmortalización. Por este motivo, la mayoría de tipos de células tumorales que se propagan en cultivo están inmortalizadas, lo que sugiere que en algún momento durante el curso de la progresión tumoral in vivo, algunas poblaciones celulares adquieren el potencial de replicación ilimitado que es esencial para el desarrollo del crecimiento maligno. Figura 6. La telomerasa favorece el potencial replicativo ilimitado. En cada ciclo de división se produce el acortamiento de los telómeros cromosómicos. Esto hace que las células tengan un número limitado de ciclos de división, hasta que llegan a un estado de senescencia o mueren. La telomerasa alarga los telómeros, permitiendo que las células se repliquen indefinidamente. 12

13 Muchas investigaciones indican que los telómeros protegen los extremos de los cromosomas y desempeñan un papel fundamental en la capacidad de proliferación ilimitada. Los telómeros están compuestos de múltiples repeticiones de hexanucleótidos en tándem. Su acortamiento progresivo en las células no inmortalizadas les hace perder la capacidad de proteger los extremos del ADN cromosómicos, dando lugar a fusiones de los extremos de los cromosomas que generan inestabilidad y amenazan la viabilidad celular. En consecuencia, la longitud del ADN telomérico dicta cuantas generaciones sucesivas de células pueden pasar a través de ciclos de división antes de que éstos sean tan pequeños que no puedan proteger la entrada de las células en la fase de crisis (ver tema 6). El mantenimiento de los telómeros es evidente en prácticamente todos los tipos de células malignas; alrededor del 85-90% de ellas logran hacerlo mediante la regulación positiva de la expresión de la enzima telomerasa, la cual añade repeticiones de hexanucleótidos en los extremos de ADN telomérico (ver tema 6). Al extender el ADN telomérico, la telomerasa es capaz de contrarrestar el acortamiento progresivo de los telómeros, que se produciría en su ausencia (figura 6). Existen evidencias de que clones de células cancerígenas incipientes a menudo experimentan crisis debido a la pérdida relativamente temprana de los telómeros durante la progresión tumoral, debido a que no expresan niveles significativos de la telomerasa. Otra manera de impedir el acortamiento de los telómeros, denominado ALT, mantiene los telómeros a través de intercambios de información basados en la recombinación. Por uno u otro mecanismo, los telómeros mantienen una longitud por encima de un umbral crítico que, a su vez, permite la multiplicación ilimitada de las células descendientes. Ambos mecanismos parecen estar reprimidos en las células humanas normales con el fin de evitar su potencial replicativo ilimitado. Mientras el mantenimiento de los telómeros es claramente un componente clave de la capacidad de reproducción ilimitada, todavía existen dudas sobre su papel en la elusión de la senescencia celular. El fenómeno de la senescencia se observó originalmente como un retraso en la respuesta de las células primarias para propagarse in vitro y, por lo tanto, ha sido asociado con los mecanismos proliferativos. Más recientemente, se ha observado que el estado senescente puede inducirse como respuesta a altos niveles de expresión de genes, como el oncogén Ras activado. Estas observaciones indican que la senescencia, al igual que la apoptosis, puede ser un mecanismo de protección que puede ser activado por los telómeros acortados o por señales contradictorias de crecimiento. Estos mecanismos obligan a las células aberrantes a entrar irreversiblemente en un estado G0 y, por lo tanto, impiden su proliferación. Si es así, la elusión de la senescencia in vivo puede representar un paso esencial en la progresión del tumor, ya que se requiere para el paso de la barrera de crisis. Sin embargo, también se considera que la senescencia podría ser un artefacto de los cultivos celulares, que no se corresponde con un fenotipo de células dentro de los tejidos vivos, y no representa un impedimento para la progresión tumoral in vivo. La resolución de este dilema es fundamental para entender completamente la adquisición del potencial de replicación ilimitado. 13

14 INDUCCIÓN SOSTENIDA DE LA ANGIOGÉNESIS El oxígeno y los nutrientes suministrados por la vasculatura son esenciales para la función celular y la supervivencia, obligando a casi todas las células de un tejido a residir dentro de un diámetro de 100 micras alrededor de un vaso sanguíneo capilar. Durante la organogénesis, esta cercanía está asegurada por el crecimiento coordinado de los vasos y el parénquima. Una vez que el tejido se forma, el crecimiento de nuevos vasos sanguíneos, mediante el proceso de angiogénesis, es transitorio y está regulado cuidadosamente. Debido a esta dependencia de capilares cercanos, parece plausible que las células proliferantes dentro de un tejido deben tener la capacidad intrínseca de fomentar el crecimiento de vasos sanguíneos. Las células dentro de lesiones proliferativas aberrantes inicialmente carecen de capacidad angiogénica, limitando su capacidad para la expansión, sin embargo, las neoplasias incipientes desarrollan la capacidad angiogénica para avanzar a un tamaño mayor (figura 7) (ver tema 8). Figura 7. Las células cancerígenas estimulan la angiogénesis. Las células cancerígenas estimulan la angiogénesis para tener un aporte continuo de nutrientes y oxígeno. La formación de nuevos vasos sanguíneos favorece la diseminación de las células cancerígenas por el organismo. La angiogénesis se produce como resultado de la descompensación entre factores proangiogénicos y antiangiogénicos. La inducción o el bloqueo de la angiogénesis se deben al equilibrio entre señales positivas y negativas, que la estimulan o la bloquean. Una clase de estas señales son factores solubles que se unen a receptores estimuladores o inhibidores en la superficie de las células endoteliales, integrinas y moléculas de adhesión que median la asociación célula- matriz y célula- célula. Las señales de iniciación de la angiogénesis se ejemplifican por el factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF) y factores de crecimiento de fibroblastos básicos (bfgf1/2), que se unen a receptores transmembrana con actividad tirosina quinasa de las células endoteliales. El inhibidor prototípico de la angiogénesis es la trombospondina- 1 (TSP- 1), que se une a un receptor transmembrana en las células endoteliales acoplado a tirosina quinasas intracelulares de la familia de Src. La señalización por integrinas también contribuye a este equilibrio regulador. Los vasos quiescentes expresan una clase de integrinas, mientras 14

15 que los capilares en expansión expresan otras, lo que indica la importante contribución de la adhesión celular para el programa angiogénico. Las proteasas extracelulares están física y funcionalmente conectadas con las integrinas proangiogénicas y dictaminan la capacidad invasiva de las células endoteliales angiogénicas. Actualmente, hay más de dos docenas de factores inductores angiogénicos conocidos y un número similar de proteínas inhibidoras (ver tema 8). Las células cancerígenas adquieren la capacidad para inducir y mantener la angiogénesis en un paso o pasos discretos durante el desarrollo tumoral a través de un "cambio angiogénico" desde la quiescencia vascular. En modelos de ratones transgénicos analizados a lo largo de la tumorigénesis se ha observado que la angiogénesis se activa en lesiones intermedias, antes de la aparición de tumores en toda regla. De manera similar, la angiogénesis se puede discernir en lesiones premalignas del cuello uterino humano, de mama y piel. Los tumores parecen activar el programa angiogénico alterando el equilibrio de inductores e inhibidores de la angiogénesis, a favor de los primeros. Una estrategia común para modificar este equilibrio implica la alteración de la transcripción génica. Muchos tumores muestran un aumento de la expresión de VEGF y/o bfgf en comparación con su correspondiente tejido normal. En otros casos, se produce la disminución de la expresión de los inhibidores TSP- 1 o interferón- β (figura 7). Además, ambas transiciones pueden ocurrir a la vez, y de hecho están vinculadas, en algunos tumores. Los mecanismos que subyacen a los cambios en los equilibrios entre los reguladores angiogénicos aún no se conocen en detalle. Un ejemplo bien documentado es la regulación positiva del inhibidor TSP- 1 por la proteína supresora de tumores p53. La pérdida de función de p53, que se produce en la mayoría de los tumores humanos, hace disminuir los niveles de TSP- 1, liberando a las células endoteliales de sus efectos inhibidores. El gen VEGF también está bajo un control transcripcional complejo. Por ejemplo, la activación de los oncogenes Ras y Myc o la pérdida de genes supresores de tumores en ciertos tipos de células hacen que se produzca una regulación positiva de la expresión de VEGF. Otra forma de regulación es a través de proteasas que pueden controlar la biodisponibilidad de los activadores e inhibidores angiogénicos. Así, una variedad de proteasas puede liberar el bfgf almacenado en la matriz extracelular, mientras que la plasmina, un componente proangiogénico del sistema de coagulación, puede proteolizarse dando lugar a un inhibidor de la angiogénesis llamado angiostatina. La expresión coordinada de las moléculas de señalización pro y antiangiogénicas, así como su modulación por proteolisis refleja la compleja regulación homeostática de la angiogénesis en tejidos normales. La angiogénesis tumoral es, por tanto, una atractiva diana terapéutica, ya que es un proceso común en la mayoría de los tipos de tumores humanos. Sin embargo, todavía es necesario descubrir las funciones específicas de cada uno de los reguladores, para discernir los mecanismos moleculares que regulan su producción y actividad, ya que los diferentes tipos de células tumorales utilizan estrategias moleculares distintas para activar el interruptor angiogénico. Esto permitirá resolver la cuestión de si el uso de un único agente terapéutico antiangiogénico será suficiente para tratar todos los tipos de tumores, o si se tienen que desarrollar combinaciones de varios agentes terapéuticos, de manera que cada uno responda a los distintos programas de angiogénesis desarrollados por cada tipo de tumores humanos. 15

16 CAPACIDAD DE INVASIÓN DE TEJIDOS Y METÁSTASIS Más pronto o más tarde durante el desarrollo de la mayoría de tipos de tumores humanos, algunas células pioneras de las masas tumorales primarias se mueven a través del tejido sano, invaden los tejidos adyacentes y desde allí viajan a lugares distantes, donde pueden tener éxito en la formación de nuevas colonias (figura 8). Estos asentamientos distantes de las células del tumor, o metástasis, son la causa del 90% de las muertes por cáncer humano. La capacidad de invasión y metástasis de las células cancerígenas les permite escapar de la masa del tumor primario y colonizar nuevas partes del cuerpo donde, al menos inicialmente, los nutrientes y el espacio no están limitados, gracias a que desarrollan alteraciones en su forma, así como en su adhesión a otras células y a la matriz extracelular (MEC). Las metástasis recién formadas surgen como amalgamas de células cancerosas y células de soporte normales reclutadas desde el tejido huésped. Al igual que la formación de la masa del tumor primario, el éxito de la invasión y metástasis depende de las otras capacidades adquiridas por las células tumorales, pero además tienen lugar otros cambios celulares que permiten la adquisición de esta capacidad. A nivel mecanístico, la invasión y la metástasis son procesos sumamente complejos y sus determinantes genéticos y bioquímicos no se conocen completamente, aunque ambos utilizan estrategias similares que implican cambios en el acoplamiento físico de las células a su microentorno y la activación de las proteasas extracelulares. Figura 8. Capacidad invasiva de las células tumorales. Las células cancerígenas disminuyen la expresión de genes epiteliales y facilitan la transición epitelio- mesénquima (EMT). Estos cambios hacen que los carcinomas adquieran la capacidad de invadir y colonizar nuevos tejidos, formando metástasis, a través de su diseminación a los ganglios o al torrente circulatorio. Existen varias clases de proteínas implicadas en la unión de una célula a sus células vecinas en un tejido que están alteradas en las células que poseen capacidad invasiva o metastásica. Las proteínas afectadas incluyen las moléculas de adhesión célula- célula, especialmente miembros de las familias de inmunoglobulinas y cadherinas dependientes de calcio (ver tema 7). La alteración mejor caracterizada en las células de carcinoma implica la pérdida de la proteína E- cadherina, una molécula clave en la adhesión célula- célula que, mediante la formación de 16

17 uniones adherentes con células epiteliales adyacentes, ayuda a crear láminas de células y mantener la quiescencia dentro de ellas. El acoplamiento entre las células adyacentes por puentes de E- cadherina da lugar a la transmisión de señales antiproliferativas a través de contactos citoplasmáticos con β- catenina y otras vías de señalización, que incluyen el factor de transcripción LEF/TCF. El aumento de expresión de E- cadherina actúa como antagonista de la invasión y metástasis, mientras que la reducción de su expresión potencia estos fenotipos, así, se ha observado su disminución o mutaciones inactivas ocasionales en los carcinomas humanos con capacidad invasiva. Por otra parte, el programa regulador del desarrollo conocido como Transición Epitelio- Mesénquima (EMT) también es utilizado por las células epiteliales transformadas para adquirir las habilidades para invadir, resistir la apoptosis y diseminarse (ver tema 7). En este proceso participan un conjunto de factores de transcripción que incluyen Snail, Slug, Twist y ZEB1/2. La expresión de estos factores de transcripción inhibe la expresión de genes que mantienen el fenotipo epitelial, entre los que se encuentra E- cadherina, y da lugar a la pérdida de las uniones adherentes asociadas con la conversión morfológica de células epiteliales/poligonales a células mesenquimales/fibroblásticas. Además, dichos genes aumentan la expresión de enzimas que degradan la matriz, aumentan la motilidad y la resistencia a la apoptosis, todos rasgos típicos de los procesos de invasión y metástasis. Los cambios en la expresión de integrinas que conectan las células a los sustratos de la matriz extracelular también son evidentes en células invasivas y metastásicas (ver tema 7). Las células invasoras y metastásicas están sometidas a cambios microambientales de los tejidos que invaden, que pueden poseer nuevos componentes de la matriz. En consecuencia, el éxito de colonización de estos nuevos sitios, locales y distantes, exige una adaptación que se consigue gracias a cambios en el espectro de expresión de las integrinas α o β de las células que migran. Estas permutaciones dan lugar a subtipos de integrinas diferentes con distintas preferencias de sustrato. Así, las células de carcinoma pueden invadir gracias al cambio de expresión de integrinas que favorecen la unión a la MEC del epitelio normal por otras que se unen preferentemente a los componentes degradados del estroma. Como se ha comentado anteriormente, otro parámetro general de la capacidad invasiva y metastásica implica a las proteasas extracelulares. Las proteasas que degradan la matriz facilitan la invasión de las células cancerígenas por el estroma cercano, a través de las paredes de los vasos sanguíneos y a través de capas de células epiteliales normales. En varios tipos de cáncer se ha observado el aumento de expresión de los genes de proteasas, la inhibición de genes inhibidores de proteasas y la activación de las formas inactivas o zimógenos de estos enzimas. Además, en muchos tipos de carcinomas, las proteasas que degradan la matriz no se producen por las células epiteliales cancerígenas, sino más bien por las células del estroma y las células inflamatorias reclutadas por el tumor, que son utilizadas por las células cancerígenas una vez liberadas. A pesar del conocimiento del papel fundamental que juega la activación de las proteasas extracelulares y las especificidades de unión de cadherinas e integrinas en la adquisición de la capacidad invasiva y metastásica, todavía no se conocen en detalle los circuitos de regulación y los mecanismos moleculares específicos que dirigen estos cambios en los diferentes tipos de cáncer. Por ello, uno de los retos actuales en la investigación del cáncer es descubrir los perfiles detallados de expresión y actividad de las moléculas implicadas en la invasión y metástasis para aplicar estos nuevos conocimientos moleculares al desarrollo de estrategias terapéuticas eficaces. 17

18 REPROGRAMACIÓN DEL METABOLISMO ENERGÉTICO El crecimiento descontrolado de las células tumorales no sólo implica la desregulación de la proliferación celular, sino también la correspondiente reprogramación de su metabolismo energético, con el fin de impulsar el crecimiento celular y la división continua. En condiciones aeróbicas, las células normales degradan la glucosa hasta piruvato a través de la glucólisis en el citosol y, posteriormente, finalizan la oxidación de éste hasta dióxido de carbono en la mitocondria. Sin embargo, en condiciones anaeróbicas el piruvato no entra en la mitocondria tras la glucólisis, debido a la falta de oxígeno. Otto Warburg observó que las células cancerígenas poseen un metabolismo energético celular anómalo, ya que, incluso en presencia de oxígeno, las células cancerígenas reprograman su metabolismo de la glucosa y, por lo tanto, su producción de energía, limitando su metabolismo a la producción de energía únicamente mediante la glucólisis, lo que lleva a un estado denominado glucólisis aeróbica'' o efecto Warburg (figura 9). Esta reprogramación del metabolismo energético es aparentemente contradictoria, ya que las células tumorales deben compensar la menor eficiencia de producción de ATP que ofrece la glucólisis respecto a la que se obtiene con la fosforilación oxidativa mitocondrial. Esta compensación la hacen en parte mediante la sobreexpresión de los transportadores de glucosa, en particular GLUT1, que aumentan sustancialmente la entrada de glucosa al citoplasma. Este aumento de la absorción y utilización de glucosa se ha observado en muchos tipos de tumores humanos mediante la visualización de la captación de glucosa por el método no invasivo de tomografía de emisión de positrones (PET), usando el análogo radioactivo de glucosa 18 F- fluorodesoxiglucosa (FDG), como marcador. Figura 9. Las células cancerígenas reprograman su metabolismo. Las células normales obtienen su energía a través de la oxidación completa de la glucosa por la glucolisis y el ciclo de Krebs en presencia de oxígeno. Las células cancerígenas oxidan la glucosa únicamente a través de la glucolisis hasta lactato, incluso en presencia de oxígeno, denominado efecto Warburg. El lactato producido es secretado al medio para ser usado como fuente de energía por otras células tumorales. 18

19 El aumento de la vía glucolítica también se asocia con oncogenes activados, por ejemplo, Ras, Myc, y mutantes de supresores de tumores, como p53, y puede ser aún más acentuada en las condiciones hipóxicas que existen en muchos tumores. Así, tanto el oncogén Ras, como la hipoxia, a través de los factores de transcripción HIF1α HIF2α, actúan pleiotrópicamente elevando los transportadores de glucosa y múltiples enzimas de la ruta glucolítica (figura 10). Figura 10 A pesar de la baja eficiencia energética de la glucólisis en las células cancerígenas, su aumento permite el desvío de intermediarios de la ruta a diversas vías biosintéticas de generación de nucleótidos y aminoácidos que, a su vez, facilitan la biosíntesis de macromoléculas y orgánulos para las nuevas células. Además, curiosamente, se ha observado que algunos tumores contienen dos subpoblaciones de células cancerígenas que difieren en sus vías de generación de energía. Una subpoblación consta de células dependientes de glucosa que, mediante el efecto Warburg, secretan lactato, y otra que preferiblemente importa el lactato producido por sus células vecinas como su principal fuente de energía y lo utiliza en el ciclo de Krebs. La alteración del metabolismo energético está extendida en las células cancerígenas al igual que las otras capacidades oncogénicas, lo que indica su importancia en la progresión tumoral. De hecho, la reprogramación del metabolismo está orquestada en gran parte por las proteínas que dan lugar a las otras características, de forma que la glucolisis aerobia es otro fenotipo regulado por oncogenes que inducen la proliferación. 19

20 EVASIÓN DE LA DESTRUCCIÓN POR EL SISTEMA INMUNE Una cuestión aún sin resolver respecto a la formación de tumores es el papel que juega el sistema inmune para eliminar la formación y progresión de neoplasias incipientes, tumores en estados avanzados y micrometástasis. La teoría de la vigilancia del sistema inmune propone que las células y tejidos están constantemente controlados por un sistema inmune en alerta permanente y que tal vigilancia inmune es la responsable de reconocer y eliminar la gran mayoría de las células cancerígenas y, por lo tanto, los tumores incipientes. De acuerdo con esta teoría, los tumores sólidos que aparecen han logrado, de alguna manera, evitar la detección por el sistema inmune o han sido capaces de limitar el grado de muerte inmunológica (ver tema 9). El papel del seguimiento inmunológico defectuoso de los tumores puede ser validado por el sorprendente aumento de ciertos tumores en personas inmunodeprimidas. Sin embargo, la gran mayoría de estos cánceres son inducidos por virus, lo que sugiere que gran parte del control de esta clase de cánceres depende normalmente de la reducción de la carga viral en los individuos infectados, en parte a través de la eliminación de las células infectadas. Estas observaciones, por tanto, arrojan poca luz sobre la posible función del sistema inmune en la limitación de la formación de >80% de los tumores de etiología viral. En los últimos años, sin embargo, se han mostrado evidencias que sugieren que el sistema inmunitario funciona como una barrera para la formación y progresión de tumores, al menos en algunas formas de cáncer no inducidas por virus. En modelos animales experimentales se ha demostrado que tanto la respuesta inmunológica innata, como la adaptativa, contribuyen significativamente a la vigilancia inmune del tumor y, por lo tanto, a su erradicación. Además, en experimentos de transplante, se ha demostrado que las células cancerígenas procedentes de ratones inmunodeficientes son generalmente ineficientes para generar tumores secundarios en ratones huéspedes inmunocompetentes, mientras que las células cancerígenas de tumores procedentes de ratones inmunocompetentes son igualmente eficaces en la iniciación de tumores trasplantados en ambos tipos de huéspedes (figura 11). Este comportamiento se ha interpretado mediante un proceso denominado inmunoedición, por el cual clones de células cancerígenas altamente inmunogénicos son eliminados rutinariamente en huéspedes inmunocompetentes, mientras que algunas variantes débilmente inmunogénicas pueden crecer y generar tumores sólidos y, a partir de entonces, colonizar ambos tipos de huéspedes, inmunodeprimidos e inmunocompetentes (ver tema 9). Por el contrario, cuando los tumores aparecen en huéspedes inmunodeprimidos, las células cancerígenas inmunogénicas no se eliminan selectivamente y pueden prosperar junto con sus homólogas débilmente inmunogénicas. 20

21 Figura 11 Por otra parte, estudios epidemiológicos clínicos apoyan cada vez más la existencia de respuestas inmunes antitumorales en algunas formas de cánceres humanos. Por ejemplo, los pacientes con tumores de colon y ovario que están fuertemente infiltrados con linfocitos T citotóxicos (CTLs) y células asesinas naturales NK (natural killers) tienen un mejor pronóstico que los que carecen de dichos linfocitos. Además, se ha observado que receptores inmunodeprimidos de trasplantes de órganos pueden desarrollar tumores derivados del donante, lo que sugiere que en los donantes, aparentemente libres de tumores, las células cancerígenas están en un estado latente mantenidas bajo el control de un sistema inmune completamente funcional. Esta propiedad de las células cancerígenas se debe a que pueden evadir la destrucción por el sistema inmune mediante la desactivación de componentes que él ha enviado para eliminarlas. Por ejemplo, las células cancerígenas pueden paralizar los CTLs infiltrantes y las células NK mediante la secreción de TGFβ u otros inmunosupresores (figura 12). Otros mecanismos más sutiles operan a través del reclutamiento de células inflamatorias altamente inmunosupresoras, como las células T reguladoras (Treg) y células supresoras derivadas de mieloide (MDSCs), que pueden suprimir las acciones de los CTLs (figura 12) (ver tema 9). Por todo esto, aunque todavía son pocas las demostraciones de la inmunidad antitumoral como una barrera significativa para la formación y progresión de tumores en humanos, la inmunoevasión se puede considerar como una capacidad adquirida por las células cancerígenas. 21

22 Figura 12 22