EDITORIAL SUMARIO. Revista ASEM CV nº29 - Anem avant. Asociación de Enfermedades Neuromusculares de la Comunidad Valenciana

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2 Revista ASEM CV nº29 - Anem avant Asociación de Enfermedades Neuromusculares de la Comunidad Valenciana Avda. Barón de Cárcer, 48-8 F Valencia Tlf: SUMARIO Editorial 2. -Carta del Presidente Lectores 3. - Una idea con tintes falleros pero con fines solidarios 4. - Qué doctor/a, saben algo nuevo? X Jornada Médica - ASEM CV 5. -Resumen ponencia Dra. Muelas 8. -Resumen ponencia Dr Artero 11. -Resumen ponencia Dr Millán Investigación La complejidad de identificar las bases genéticas de una enfermedad mediante la secuenciación del exoma Opinión Legislar para mejorar Asociación 18. -Fotos y actividades Información 22. -Ley de dependencia Diseño - Producción-Redacción: Reyes Gomez Ciscar Blanca Carbonell Grau ASEM CV no se hace responsable de las opiniones reflejadas en esta revista. EDITORIAL Hola a tod@s, soy Rafael Policarpo Sánchez, Presidente de ASEM Comunidad Valenciana. Actualmente el movimiento asociativo está cambiando para adaptarse a la nueva situación económica en la que estamos inmersos. Hoy en día se necesitan bastantes esfuerzos para financiar una asociación, ya que, en estos momentos, ninguna asociación puede pretender financiarse en su mayor parte con subvenciones públicas, sino que hay que realizar una nueva búsqueda de ingresos para adaptarse a esta nueva situación, buscando nuevos recursos para poder atender a las necesidades de los socios, y así desempeñar la tarea para la cual fueron creadas. En estos momentos ASEM C.V. necesita el apoyo de todos sus socios, voluntarios y colaboradores para que UNIDOS podamos conseguir nuevas mejoras en nuestra calidad de vida y tengamos la defensa y representación que nos merecemos. Por lo que OS PIDO a todos los socios, voluntarios y colaboradores que en estos momentos difíciles nos mantengamos más unidos que nunca, y luchemos para mantener y fortalecer nuestros derechos como personas afectadas por una patología muscular y los de nuestras familias. Tenemos que ser fuertes en esta situación y todo ello pasa por comenzar a participar más en esta asociación llamada ASEM Comunidad Valenciana que representa a las personas con patologías musculares de esta Comunidad Autónoma. Tendremos problemas musculares, pero que no se diga que no TENEMOS FUERZA. Ánimo a tod@s, sobre todo a quienes estéis atravesando una situación difícil en estos momentos de crisis económica. Espero que mejore, y desde ASEM CV se hará todo lo posible por mejorar la situación, particularmente la de las personas con alguna dependencia. Os deseo Feliz Navidad y próspero Año Nuevo!! P.D.: Recordaros, que se realizará la asamblea general de socios el próximo 18 de febrero de Rafael Miguel Policarpo Sánchez. Presidente de ASEM CV 2

3 El pasado día 27 de Mayo tuvo lugar la I Gala Benéfica organizada por las Falleras Mayores y Presidentes del Sector de Patraix en beneficio de la asociación. Una de nuestras socias y además Fallera Mayor de este sector nos relata cómo surgió la idea y cómo se organizó. Tengo mi movilidad funcional reducida y otras tantas patologías asociadas a una de las numerosas enfermedades neuromusculares que padecen muchas personas. Mis limitaciones son muchas, pero eso no impide que desarrolle mi vida más o menos de una forma normalizada. Las fallas son muy importantes en mi vida y siempre que puedo les dedico tiempo. Hace algunos años fuí Fallera Mayor de mi comisión, asistí a muchos actos, conocí a mucha gente, pude sentir el calor de las personas, el cariño y pero sobre todo la generosidad que aún se puede encontrar dentro de cada uno. Durante esos meses tuve junto a mí, a las Falleras Mayores de mi sector, un grupo de compañeras de reinado que se convirtieron en amigas y confidentes. Ese año pasó, pero los lazos que entablamos han perdurado y se han hecho fuertes, se han convertido en parte importante de mi vida. Junto a ellas, movidas por la ilusión, nos embarcamos en un proyecto bastante ambicioso: reunir a las Falleras Mayores y Presidentes de nuestro Sector de todos los años. Pretendíamos ayudar a una Asociación recaudando fondos. Una idea con tintes falleros pero con un fin solidario. Así es como surgió este pensamiento y así nos embarcamos en él, sin experiencia, sin recursos, pero con un objetivo por delante que pretendíamos cumplir. Fueron muchas reuniones, preparativos que organizar, comercios para pedir colaboraciones, buscar un local, cientos de personas con las que contactar... una tarea ardua y trabajosa que no nos hizo desistir en nuestro empeño. El día se acercaba y los frutos de nuestro trabajo estaban teniendo un resultado satisfactorio. A la hora y lugar señalado los asistentes fueron llegando, posteriormente dio comienzo el visionado de un video recordatorio, que contenía fotos de todas las personas asistentes que fueron Presidentes o Falleras Mayores de sus comisiones. Tras la cena comenzó la rifa donde había regalos variados y muy atractivos. Varias manos inocentes, entre ellas nuestra coordinadora Reyes, fueron las encargadas de extraer los números afortunados. Pero en esa noche, nuestro mejor premio fue la felicitación de las personas asistentes y el poder hacer entrega a ASEM CV del cheque que acreditaba los fondos recaudados. Trabajo, mucho tiempo propio, miles de gestiones, mucha voluntad, paciencia, etc. son los ingredientes que se necesitan a la hora de organizar este tipo de eventos. Pero la mejor recompensa que se obtiene es la sonrisa de las personas a las que ayudas y la certeza de que con esa aportación se conseguirá una mejora para alguien. La foto de grupo y la discomovil pusieron punto final a esa noche que con tanto esmero quisimos preparar para todas esas personas que nos acompañaron. La satisfacción de haberlo hecho posible es el mejor regalo que esa noche se pudo conseguir, sobre todo para nosotras, un grupo de falleras que con la imaginación como bandera, la ilusión como referente, pero sobre todo con el esfuerzo y colaboración como ingrediente clave, quisimos llevar adelante esta I Gala de Falleras Mayores y Presidentes del Sector de Patraix, con fines benéficos. Texto: Marta Ajado Iniesta ASEM CV agradece la colaboración económica a las Fallores Mayores y Presidentes del Sector de Patraix y a todos los comerciantes que participaron con sus artículos en la rifa benéfica. 3

4 Soy la madre de un joven que padece una enfermedad rara hasta ahora y sin diagnóstico. Querría destacar el trabajo tan vocacional que realizan los profesionales por conseguir una esperanza para nosotros más que un reto profesional. Se involucran de una forma excepcional, ya que trabajan por mejorar un bienestar personal a tantos y tantos casos que hay en sus archivos. Dedican su trabajo y su vida personal, e incluso dejan a sus familias por seguir trabajando por los casos que le ocupan. Yo diría que no realizan un trabajo de funcionario, sino un trabajo vocacional y donan su tiempo por ayudar a las familias que llamamos continuamente a sus puertas preguntando una y otra vez: Qué doctor/a, saben algo nuevo? hay avances?, hay proyectos de investigación sobre mi caso? Ellos saben quienes somos nos conocen por el caso concreto del enfermo y no somos un número de expediente, somos, el familiar el niño o el adulto que padece tal enfermedad o tal síndrome etc.. En esta X Jornada sobre terapias génicas he quedado admirada por el esplendido equipo que se ha compuesto para el trabajo de investigación junto con la nueva tecnología tan avanzada, que hoy es una realidad posible en Valencia. La tecnología es importante en los avances, pero es fría y automática. Sin embargo, las manos que la mueve y las personas que interpretan sus resultados tienen corazón y fuerza para convertirlas en resultados cálidos y esperanzadores para todos aquellos que esperamos noticias, tanto para bien, como para mal. condición de institución ya que tienen una gran importancia en las ayudas, y con aquellas demandas que necesitan para que puedan llevar a cabo los retos que se proponen, para el bienestar de esta sociedad. Satisfacer a una mayoría con grandes actos como: vacunas, gratuidad en medicamentos etc. está muy bien, pero satisfacer a una minoría (a pesar que es un trabajo que no se ve) todavía es mucho mejor y más grande el hecho o el hallazgo que obtienen a un plazo mas largo. Tenemos que formar toda una cadena para mantener una unión. Cada uno de nosotros somos eslabones, que eslabón (instituciones), a eslabón (médico investigador), a eslabón (paciente), asociaciones, familia podremos conseguir nuevos descubrimientos. Todos tenemos que estar insertados unos con otros y juntos formar la cadena que sujeta a tantas familias que padecen enfermedades, que todavía hoy no saben qué son o los mas importante: Cómo podré paliar o curar esta enfermedad? Si sabemos el porqué, sabremos el cómo. Texto: C.C.G Xàtiva, Noviembre del, 2011 Quisiera desde aquí hacer llegar a las instituciones sanitarias o más bien a las personas que ocupan cargos en las instituciones, que se involucren con este equipo que ha empezado a formarse en el CIBE- RER con el Dr. Millan, Dra. Carmina y la Dra. Muelas, y que den apoyo desde su 4

5 Como cada año ASEM CV organiza una jornada médica junto con la colaboración gratuita de médicos e investigadores especialistas en enfermedades neuromusculares. Muchos de ellos ya los conocéis, bien porque acudís a su consulta o bien porque os habéis puesto en contacto con ellos a raíz de otras jornadas o congresos médicos del movimiento ASEM. El pasado 1 de octubre de 2011se celebró la X JORNADA MÉDICA organizada por ASEM CV, con el nombre SITUACIÓN ACTUAL DE LAS TERAPIAS GÉNICAS EN ENFERMEDADES NEUROMUSCULARES, y tuvo lugar en el salón de actos del antiguo Hospital La Fe de Valencia. Estuvo inaugurada por el nuevo presidente de ASEM CV, Rafael Policarpo Sánchez, y la asistencia fue de 150 personas. Acudieron también los medios informativos de Canal 9, y ese mismo día fue televisado en los informativos de la edición del mediodía. A continuación os ofrecemos un resumen de cada una de las ponencias que tuvieron lugar y aprovechamos para agradecer y felicitar por el trabajo realizado a la DR.Nuria Muelas, Dr. Rubén Artero y al Dr. Chema Millán. La Dra. Nuria Muelas, neuróloga del Hospital Universitario y Politécnico La Fe de Valencia comenzó la X Jornada Médica con su ponencia sobre los últimos avances en terapias génicas. Primeramente explicó que las enfermedades musculares se producen por alteraciones en genes que codifican las proteínas constituyentes del músculo, con una edad de debut y gravedad variables. Entre ellas destaca la distrofia muscular de Duchenne (DMD), cuya incidencia es de 1 caso por cada 3500 varones nacidos, y cuya proteína implicada es la distrofina, responsable de anclar el citoesqueleto a la membrana de la fibra muscular. Mutaciones en el gen de la distrofina producen la distrofia muscular de Duchenne, cuyo fenotipo más benigno se conoce como distrofia muscular tipo Becker. El defecto en la proteína distrofina produce cambios en el músculo debido a que se vuelve más frágil, siendo reemplazado por tejido fibroadiposo y produciéndose una reacción inflamatoria. Los tratamientos para las distrofias musculares se basan en tres pilares fundamentales: 1. Las terapias farmacológicas, como por ejemplo el uso de corticoides o medicamentos para el corazón. 2. La terapia celular, la cual no es objetivo de esta ponencia. 3. La terapia génica, en la cual se va centrar la ponencia. 5

6 En la cadena del ADN se encuentra la información para la producción de las proteínas. Concretamente un gen contiene la información necesaria para producir una proteína. En el caso de la DMD, el gen implicado es el gen distrofina, que consta de 79 exones (partes del gen indispensables para la síntesis de proteína). La terapia génica supone el empleo de diferentes estrategias dependiendo de cuál sea el problema genético que presente el paciente. Cuando se trata de delecciones de exones, las terapias aplicables pueden ser de reemplazamiento genético, sobreexpresión de utrofina y terapia de salto de exón. En el caso de mutaciones puntuales que produzcan una secuencia de parada prematura se ha desarrollado un fármaco conocido como PTC 124 (Ataluren). Para algunas mutaciones puntuales y algunas duplicaciones también puede emplearse la terapia del salto de exón. similitudes con la distrofina, y que experimentalmente compensa su déficit. En cuanto a las terapias de sobreexpresión de utrofina para compensar el déficit de distrofina en DMD se ha investigado en humanos la molécula BNM-195 mediante un estudio de fase I en voluntarios sanos. Desgraciadamente la cantidad que alcanzó dicha molécula en sangre fue insuficiente para producir un aumento de la expresión de la utrofina, con lo que se están investigando otras moléculas. En la DMD por mutaciones puntuales que produzcan una parada prematura (aproximadamente un 10 % de los casos de DMD), se han estudiado moléculas que produzcan un salto en la mutación y restablezcan la pauta de lectura. Inicialmente, se observó que los antibióticos aminoglucósidos (como la gentamicina) producen ese efecto, pero son tóxicos para el riñón o el aparato auditivo. A continuación se ha desarrollado un El reemplazamiento genético sería la terapia ideal, al corregir el problema genético y por tanto, podría ser curativa. Emplea unos vectores, los adenovirus, que son virus no nocivos para el organismo, que pueden aportar a la célula el gen mutado. El principal problema es que los genes implicados en las distrofias musculares son extremadamente grandes y complejos y los adenovirus no pueden transportar toda la información contenida en esos genes. Por otro lado, se requieren cantidades muy importantes de adenovirus para que se repartan por todo el organismo y alcancen todos los músculos. Además, se plantea un problema de rechazo por parte del sistema inmune de los pacientes. Con todo ello, los estudios de terapias de reemplazamiento genético se encuentran en fases iniciales en humanos, en vistas de perfeccionar y solucionar los problemas que se han planteado. La utrofina, es una proteína que guarda fármaco, PTC-124 (Ataluren), que actúa restableciendo la pauta de lectura, y lleva a la síntesis de distrofina. El PTC-124 se ha estudiado en pacientes con DMD mediante diversos ensayos clínicos. El Hospital La Fe ha participado en el estudio internacional de fase IIb, controlado con placebo y evaluando dos dosis diferentes del fármaco (dosis bajas y dosis altas), en el cual se reclutaron 174 pacientes y que ha durado 48 semanas. Los objetivos han sido evaluar la eficacia y seguridad de este fármaco. La eficacia del estudio se ha medido en base a la prueba de distancia recorrida durante 6 minutos andando (6MWD) y también se han evaluado otros parámetros como el incremento de expresión de distrofina en la biopsia muscular. Se ha comprobado que el fármaco es seguro. En el análisis de eficacia, los mejores resultados se han obtenido en los niños que tomaban el fármaco a dosis bajas, con mejores resultados en el test de 6MWD y menor progresión de la enfermedad. Sin embargo, los pacientes con dosis altas 6

7 del fármaco no mostraron mejoría, lo que sugiere que este fármaco tiene un efecto en U invertida dependiente de la dosis. Se espera retomar un estudio con dosis bajas de PTC-124 próximamente. Por último, los mayores avances y esperanzas en la actualidad se centran en la terapia de salto de exón (exon skiping) con oligonucleótidos antisentido (AON). Los AONs, son moléculas que actúan sobre el mrna y consiguen saltar la mutación para que se continúe la pauta de lectura (similar a lo que ocurre de forma natural en las fibras revertidas) y se produzca una proteína más corta pero todavía funcional. Este tratamiento podrían ser una terapia útil para el 83% de pacientes con DMD, consiguiendo mitigar la enfermedad, es decir, convertir una forma de Duchenne en un Bécker, la cual presenta menor gravedad. Esta técnica comenzó a investigarse en 1998 en cultivos celulares, pasando en 2002 a estudiarse en ratones y desde 2006 en humanos. Existen dos tipos de AON, diseñados por dos grupos de investigación distintos y financiados por dos empresas (PROSENSA/GSK y AVI Biopharma). Los ensayos de la holandesa PROSENSA de salto del exón 51 (PRO 51), se iniciaron con estudio de fase I en 2007 con 4 pacientes, administrándose mediante inyecciones subcutáneas. Posteriormente, se han llevado a cabo estudio en fase I/II con 15 pacientes mostrando buena tolerancia y aumentando la expresión de distrofina en el músculo. En la actualidad está en activo el estudio fase II, en el cual estamos participando el Hospital la Fe y un centro en Barcelona, junto con otros centros europeos. Se han reclutado 54 pacientes y pretende evaluar la eficacia y seguridad de este fármaco. Por parte de la británica AVI se ensayó la terapia de de salto del exón 51 en fase I con 7 pacientes con inyecciones intramusculares en un músculo del pie y posteriormente en fase II con 19 pacientes obteniéndose resultados similares a los mencionados para el PRO51. En la actualidad se está llevando a cabo la fase II en Estados Unidos, con administración del fármaco intravenosa y a dosis altas. Comentó finalmente la Dra. Nuria Muelas la existencia de otros ensayos con AONs para saltar otros exones diferentes del 51. Para el exón 44 hay un estudio de fase I/II (Prosensa) con un número pequeño de pacientes y se plantea que en estudios futuros, no se necesite el control con placebo si los resultados del exón 51 son definitivos En fases preclínicas se encuentran los estudios de salto de los exones 45, 53, 52 y 55. AVI está trabajando en el salto del exón 50. En el futuro se podrían emplear nanoparticulas unidas al AON para mejorar su distribución en los tejidos así como se plantea el diseño de estrategias más genéricas que sirvan para diferentes deleciones. Finalizada la ponencia se abrió un turno de preguntas donde se plantearon cuestiones diversas como la incertidumbre sobre la posibilidad de administración del PTC-124 (Ataluren) como uso compasivo no sólo en EEUU sino también en Europa, dependiente de los resultados de los ensayos de extensión, de la autorización de la agencia europea del medicamento y de otros factores. Se discutió la posibilidad de aparición de síntomas musculares o cardíacos en las madres portadoras de DMD. Finalmente, se planteó la situación actual de los avances terapéuticos en otras distrofias como las de cinturas, la distrofia miotónica y la facio-escápulohumeral. Texto: Dra. N. Muelas 7

8 La distrofia miotónica (DM) es una enfermedad compleja que afecta a múltiples órganos y sistemas lo que se traduce en toda una serie de alteraciones fisiológicas y discapacidades en las personas que la padecen. En esta ponencia no voy a entrar en una descripción médica de la DM ni en los avances en su gestión clínica, para lo cual existen numerosos médicos especialistas. Me centraré en explicar la base molecular de la enfermedad y las distintas terapias sobre las que se está experimentando así como la investigación en marcha para descubrir nuevos fármacos contra la enfermedad. La DM es una enfermedad genética hereditaria que afecta en igual medida a hombres y a mujeres siendo la probabilidad de transmisión elevada (50%). A nivel molecular se debe a una mutación que consiste en un aumento ( expansión ) en el número de repeticiones de la secuencia CTG en el gen DMPK del genoma humano. Así, mientras que en personas sanas se detectan entre 5 y 37 repeticiones CTG, en pacientes con DM se detecta un número superior a 50, siendo frecuente un número superior al centenar. Al transmitir el gen DMPK mutado de padres a hijos, o de una célula a sus hijas cuando éstas se dividen, el número de repeticiones CTG tiende a aumentar. Esto explica que la enfermedad sea más grave y aparezca antes en las familias (a mayor número de repeticiones más síntomas) y que sea variable en sus manifestaciones clínicas ya que distintos pacientes pueden presentar distinto número de repeticiones en un mismo tejido. A nivel molecular la DM es una alteración en la regulación de un proceso conocido como splicing alternativo. El mensaje de la mayoría de genes humanos está fragmentado en unidades, conocidas como exones, de manera semejante a como podemos separar las palabras en sílabas. Durante la expresión génica se realiza una copia de los genes en una molécula de RNA en la que se pueden unir estos fragmentos del mensaje génico en distintas combinaciones. Este proceso, el splicing alternativo, permite a un único gen codificar múltiples mensajes genéticos cada uno de los cuales corresponde a una proteína distinta. Toda una serie de genes (se conocen más de 20) expresan en los pacientes mensajes genéticos inadecuados. Por ejemplo, el gen que codifica para una proteína reguladora de la excitabilidad eléctrica de los músculos genera un mensaje genético fetal. Este mensaje no produce proteína funcional y la falta de esta proteína explica la hiperexcitabilidad muscular (miotonia) de los pacientes. De forma parecida se explica la hiperinsulinemia característica de la DM y la debilidad muscular. Por qué son patogénicas las expansiones CTG si no participan en la codificación de ninguna proteína? La porción del DNA donde se localiza un gen dado se copia a una molécula de vida transitoria conocida como 8

9 RNA. Estas moléculas de RNA, que en los pacientes con DM incluyen las repeticiones CUG, adoptan estructuras en horquilla características a nivel de las repeticiones. Se sabe que estos RNAs mutantes alteran el splicing alternativo de muchos genes en las células alterando el equilibrio entre dos proteínas reguladoras de este proceso: MBNL1, que se une de forma aberrante a las horquillas formadas por las repeticiones dejando de realizar sus funciones normales, y CUG- BP1, cuya actividad aumenta en presencia de estos RNAs por una modificación (adición de un grupo fosfato) introducida por el enzima PKC. En resumen, en pacientes tenemos poco MBNL1 y mucho CUG-BP1. Las estrategias terapéuticas ensayadas en animales de laboratorio van encaminadas a evitar que estos cambios ocurran, a restaurar sus niveles normales de expresión o a compensar las alteraciones que provocan. A continuación se discuten cinco terapias prometedoras: 1.- Pentamidina. Es un antibiótico que in vitro compite con MBNL1 en su unión a las repeticiones CUG. Al bloquear la unión de esta proteína, MBNL1 permanece en el núcleo de las células de forma difusa (su expresión normal) y recupera su actividad reguladora del splicing alternativo de determinados genes en ratones modelo de la enfermedad. A pesar de los resultados prometedores, la pentamidina es tóxica a la concentración requerida para observar un efecto en DM y se está trabajando en variantes químicas que aumenten su ventana terapéutica. 2.- Morfolinos CAG. Se trata de un tipo de RNA sintético de secuencia complementaria a las repeticiones CUG que bloquean la formación de horquillas. En ausencia de horquillas no se produce el secuestro de la proteína MBNL1, la cual puede realizar su función normal. Tanto la liberación de MBNL1 como la restauración de su actividad se ha comprobado en ratones modelo de la enfermedad. Los morfolinos son una terapia en experimentación en el tratamiento de la Distrofia Muscular Duchenne y, aunque se ha avanzado en su desarrollo, continúa siendo un problema su administración. 3.- Morfolinos contra sucesos de splicing concretos. Se trata del mismo tipo de moléculas descritas en el caso anterior pero con una secuencia distinta, diseñada para bloquear el uso de un determinado exon. Un ejemplo es inhibir el uso del exon 7a en el gen del canal de cloro 1 para producir proteína normal. También se ha comprobado que el tratamiento es efectivo en ratones, aunque el hecho de que la exclusión del exon contra el que están dirigidos solo ocurra en la pata en la que se inyectan (no en la contralateral), pone de manifiesto su baja difusión en el organismo. 4.- Ro Esta molécula (y análogos) inhiben la actividad del enzima PKC, el cual se activa en pacientes y fosforila CUG-BP1 contribuyendo a alteraciones en el splicing. Se ha visto en un modelo murino de la enfermedad que expresa 960 repeticiones CTG en el corazón que esta droga aumenta la tasa de supervivencia de los ratones del 20% al 90%. Esta mejoría se correlaciona con la corrección en el splicing de genes regulados por CUG-BP1 (y en menor medida los regulados por MBNL1). Se desconoce el estado de desarrollo de esta molécula en aplicaciones clínicas. 5.- Abp1. En nuestro laboratorio en la Universidad de Valencia hemos generado un modelo de DM en el insecto Drosophila melanogaster que por criterios moleculares (alteraciones en el splicing alternativo), celulares (secuestro de 9

10 MBNL1 en el núcleo) e histológicos (degeneración muscular) reproduce aspectos de la enfermedad humana. Hemos utilizado este modelo para encontrar fármacos potenciales contra la DM administrando oralmente a las moscas colecciones de compuestos. De esta forma identificamos abp1, un pequeño péptido que al administrarlo consiguió no solo aumentar la tasa de supervivencia de las moscas cuando se expresaban las repeticiones CTG en su cerebro, sino reducir la degeneración muscular de forma dependiente de dosis. Abp1 también fue capaz de liberar MBNL1 de su secuestro en horquillas CUG y de mejorar el splicing alternativo y Tras la etapa de descubrimiento de fármacos, son necesarios entre 5 y 10 años para el desarrollo de los mismos, y la inversión de una cantidad importante de recursos para afrontar las etapas preclínicas, orientadas a comprobar la seguridad del fármaco, y etapas preclínicas, en las que se comprueba la seguridad y eficacia del mismo en personas. Abp1 está en etapas preclínicas y se ha transferido a Valentia Biopharma para realizar estos estudios. Además, este laboratorio está desarrollando su propia I+D interna y como fruto de la misma cuenta en la actualidad con 9 moléculas con actividad contra la DM en modelos animales. Existen retos adicionales en el desarrollo de terapias contra la DM. Uno es afrontar la necesidad de caracterizar bien la enfermedad con una descripción completa de la historia natural de la misma y una focalización en el/los síntomas prioritarios para los pacientes. Otro aspecto esencial es cómo evaluar si un fármaco es efectivo en un ensayo clínico siendo la enfermedad de evolución lenta. En este sentido resulta esencial encontrar un biomarcador molecular de la enfermedad siendo los mirnas candidatos con los que nuestro grupo de investigación está trabajando. Finalmente, el diseño mismo de pruebas clínicas en el futuro merece ya reflexión. alteraciones histológicas en músculo de ratón modelo para la enfermedad. Abp1 parece provocar estas mejoras impidiendo el plegamiento de las repeticiones CUG en horquillas. El descubrimiento de moléculas con potencial terapéutico, con ser importante, es tan solo uno de los requisitos para desarrollar una terapia contra la enfermedad. Es esencial la implicación de la industria biotecnológica. En este sentido quiero destacar nuestra colaboración con el laboratorio biofarmacéutico Valentia Biopharma, una spin-off del parque científico de la universidad que surge de nuestra investigación académica. En resumen, la investigación proporciona las bases para resolver una enfermedad tan compleja como la DM pero no es suficiente obtener el conocimiento científico. Deben implicarse todos los socios requeridos para desarrollar una terapia, en particular la industria biofarmacéutica y las instituciones públicas, proveedoras últimas del servicio sanitario. En este sentido es esencial la labor de las asociaciones de pacientes promoviendo las sinergias requeridas entre la investigación básica, la industria y la administración. Texto de: Dr. Rubén Artero Profesor Titular Dep. Genética, Universidad de Valencia 10

11 A lo largo de estos últimos once años en la consulta de Genética del hospital La Fe, he observado que hay una serie de preguntas que los padres y familiares de los niños que padecen una enfermedad neuromuscular repiten cuando llegan a la consulta. Es genético lo que tiene mi hijo?, puede volver a ocurrir?, qué riesgo tengo de tener otro hijo con esta enfermedad? tiene tratamiento?, cómo puedo saber cuál es el gen que está alterado?. Efectivamente, la inmensa mayoría de las enfermedades neuromusculares en la edad pediátrica son de origen genético y, por lo tanto, hereditarias. Del conocimiento del gen alterado en cada caso depende el correcto asesoramiento genético, el riesgo de recurrencia de la enfermedad, el probable pronóstico, el asesoramiento reproductivo y, en un futuro, quizá, una posible terapia. Por otra parte, todas estas enfermedades son raras, poco frecuentes o de baja prevalencia. La Unión Europea define como enfermedades raras, minoritarias, huérfanas o enfermedades poco frecuentes a aquellas enfermedades con peligro de muerte o de invalidez crónica con una prevalencia menor de 5 casos por cada habitantes. Son un conjunto amplio y variado de trastornos que se caracterizan por afectar cada uno de ellos a un número reducido de individuos en la población para los que los recursos terapéuticos son, en general, escasos y poco eficaces. La ausencia o el retraso del diagnóstico genético hace que las parejas jóvenes se planteen seriamente la posibilidad de tener más descendencia ante la incertidumbre de que el futuro hijo nazca sano. La genética de estas enfermedades es complicada ya que en la mayoría de los casos, una misma enfermedad o entidad clínica puede estar causada por varios o incluso muchos genes distintos y el análisis genético implica estudiar estos genes uno a uno hasta encontrar la mutación o mutaciones causantes. Este análisis supone un esfuerzo tanto económico como técnico que la sanidad pública difícilmente puede soportar y, con la tecnología que actualmente se utiliza, el diagnóstico genético de determinadas miopatías, distrofias musculares o neuropatías puede demorarse varios años. Excepto algunas de estas enfermedades que están causadas por un único gen (Distrofia miotónica de Steinert, Atrofia Muscular Espinal, Distrofia Muscular de Duchenne/Becker, ataxia de Friedreich, etc) y que son relativamente sencillas de diagnosticar molecularmente, los trastornos neuromusculares caen en la categoría de enfermedades mendelianas genéticamente heterogéneas. Las características de las enfermedades genéticamente heterogéneas son, en primer lugar, la presencia de distintos genes que pueden dar lugar al mismo cuadro clínico. En muchos casos, las mutaciones en estos genes se transmiten de forma distinta y se puede dar el caso de que una misma enfermedad se pueda heredar de forma autosómica dominante, lo que implica 11

12 que una persona afectada pueda transmitir su enfermedad a su descendencia con un riesgo de un 50% en cada gestación, de forma recesiva, que supone que ambos progenitores han de ser portadores (sanos) de la enfermedad y tienen un riesgo de transmitir la enfermedad a sus hijos de un 25% en cada gestación, o recesiva ligada al cromosoma X, forma en la que las mujeres son portadoras sanas de la enfermedad y tienen un riesgo de un 50% de que sus hijos varones la padezcan. Un ejemplo paradigmático de este tipo de enfermedades en la neuropatía periférica hereditaria conocida como Charcot-Marie-Tooth (CMT). El CMT puede estar causado por más de 40 genes distintos. Algunos de estos genes transmiten el trastorno de forma autosómica dominante, otros de forma autosómica recesiva y otros de forma ligada al cromosoma X. Además, dependiendo de la mutación o mutaciones, un mismo gen puede tener una forma de transmisión autosómica dominante o autosómica recesiva. A todo esto se une la dificultad de que no suele existir una mutación prevalente para una enfermedad determinada y que, habitualmente, cada familia tiene su propia mutación. Esto dificulta enormemente el análisis genético porque hay que rastrear el gen o los genes enteros para cada caso. El asesoramiento genético consiste en ofrecer la información médica y científica disponible a aquellas personas afectadas por una enfermedad o con riesgo de padecer o transmitir una determinada enfermedad a su descendencia, incluyendo las posibles medidas para tratar o retrasar los síntomas de la enfermedad y evitar la transmisión de la misma. El genetista no aconseja al paciente, le ofrece la información disponible para que éste decida. El asesoramiento genético supone: Alcanzar un diagnóstico de la enfermedad: este es el primer paso, difícil en ocasiones y especialmente en las enfermedades neuromusculares porque fenómenos como la expresividad variable o la penetrancia incompleta afectan este tipo de enfermedades. Sin un correcto diagnóstico clínico, el asesoramiento será incompleto e impreciso. Estima del riesgo. Tanto de desarrollar la enfermedad como de transmitirla a la descendencia. Ayuda especializada que incluye la consulta con médicos clínicos especialistas, en ocasiones ayuda psicológica y la oferta del diagnóstico genético prenatal o del diagnóstico genético preimplantacional. Este último punto implica la realización de un análisis genético molecular. El diagnóstico genético prenatal consiste en la detección de la mutación o mutaciones responsables de la enfermedad en el embrión realizando una biopsia corial (entre las semanas de gestación) o una amniocentesis (semanas 15-16). El diagnóstico genético preimplantacional implica la implantación en el útero de embriones libres de la enfermedad con lo cual se evita el aborto terapéutico. Consiste en la fecundación in vitro de óvulos, previamente extraídos de la futura madre, con esperma de su pareja. Cuando los embriones tienen entre 6 y 8 células, se extrae una de ellas y se analiza para la presencia del defecto genético detectado previamente en la pareja. Se implantará únicamente aquel o aquellos embriones libres del defecto. Para que este diagnóstico, prenatal o preimplantacional, sea posible, es absolutamente necesario conocer previamente cuál es el defecto genético implicado en la familia; no sólo qué gen está alterado sino la mutación o mutaciones concretas de este gen presentes en la persona afectada. Los avances que se están produciendo en las tecnologías de secuenciación y análisis del ADN permiten considerar la ultrasecuenciación o la secuenciación de nueva generación (NGS de sus siglas en inglés) como una herramienta al alcance de la clínica en muy breve periodo de tiempo. Estas nuevas tecnologías permiten secuenciar todas las regiones codificantes de un individuo (exoma) en un tiempo muy corto y con un coste económico relativamente bajo. La NGS supone, pues, un paso muy importante para el diagnóstico molecular de las enfermedades pediátricas neuromusculares y, por lo tanto, para que las parejas con niños afectados puedan ser asesoradas genética y reproductivamente de forma adecuada, sin embargo, conviene hacer una serie de consideración al respecto de la NGS. Las pruebas genéticas deben ser consideradas como cualquier otro análisis clínico en términos de validez analítica, validez clínica y utilidad clínica pero hay que tener en cuenta una serie de peculiaridades. El ADN es el código de barras de cada persona, es individual y no se puede modificar, además lo compartimos con nuestra descendencia y nuestros familiares directos. El estudio del 12

13 exoma (o el genoma) de un individuo puede dar lugar a la obtención de resultados no deseados, la identificación de genes de susceptibilidad a ciertas enfermedades que no implican necesariamente que se vayan a padecer y que lo único que pueden generar es ansiedad en esa persona, la identificación de datos que pueden afectar a nuestros familiares, en definitiva, datos que pueden comprometer el derecho a la privacidad, confidencialidad y no discriminación de las personas que se pudieran someter a este tipo de estudios. Por otra parte, los seres humanos somos genéticamente muy variables. Existen en cada uno de nosotros muchos cambios dentro de nuestro genoma y solo unos pocos de ellos causan enfermedades. La NGS detectará miles de cambios en un paciente y el genetista deberá interpretar esos resultados para dar el diagnóstico correcto. En muchos casos, se encontrarán mutaciones que no han sido descritas previamente como patológicas lo que implica que se tendrán que realizar estudios de segregación familiar, presencia/ ausencia de esos cambios en la población sana y, cuando sea posible, estudios funcionales para determinar la naturaleza patológica de las mutaciones encontradas. La manera más sensata de abordar el diagnóstico molecular de este tipo de enfermedades mediante estas nuevas tecnologías es la creación de paneles de genes a secuenciar en función del cuadro clínico del paciente. De esta forma se evitaría secuenciar el exoma completo del individuo excluyendo los genes que no nos van a dar información sobre la enfermedad concreta que estamos estudiando y filtrando el número de variantes genéticas que pueden ser la causa de la enfermedad en una persona en concreto. Para ello hace falta el esfuerzo conjunto de todos los profesionales médicos de las distintas especialidades que están implicadas en estas enfermedades, neuropediatras, neurólogos, traumatólogos, radiólogos, genetistas, anatomopatólogos, biólogos moleculares, etc. los genes responsables de cada enfermedad o la investigación en tratamientos y fármacos para las mismas. La NGS ya se está utilizando para la identificación de nuevos genes implicados en enfermedades hereditarias y durante 2010 y 2011 se han hallado un gran número de genes distintos mediante esta tecnología. Hablando en términos de investigación, el Ciberer-Biobank, perteneciente al Centro de Investigación Biomédica en Red de Enfermedades Raras (CIBERER) e iniciativa del Instituto de Salud Carlos III del ministerio de Ciencia e Innovación, como herramienta para potenciar la investigación traslacional e internacional de estas enfermedades facilita esta labor Como conclusiones se podría decir que existe la necesidad de: Crear un algoritmo diagnóstico racional y estandarizado para cada enfermedad. Validar técnicamente las nuevas tecnologías de diagnóstico molecular. Actuar siempre bajo los preceptos de los comités científicos y éticos nacionales e internacionales para preservar los derechos del menor. Autor del texto: Dr. José M. Millán Salvador. Genetista. Hospital Universitario La Fe y CIBERER. Valencia ASEM CV agradece la colaboración en la Jornada a: Además del diagnóstico quedan otras asignaturas pendientes como son la identificación de todos los 13

14 En el catálogo de enfermedades mendelianas de la Universidad John Hopkins (OMIM; Online Mendelian Inheritance in Man; ncbi.nlm.nih.gov/omim) hay actualmente entradas de enfermedades cuyas causas genéticas son conocidas. También hay fenotipos con bases moleculares desconocidas y fenotipos con sospecha de ser enfermedades genéticas. Resulta sorprendente que diez años después de la anotación completa del genoma humano, todavía se desconozcan las bases genéticas que conducen a tantas condiciones clínicas, muchas de ellas enfermedades raras. Los avances tecnológicos han permitido el desarrollo de nuevas herramientas basadas en la secuenciación de DNA que permiten abordar el estudio de enfermedades que años atrás eran imposible de tratar. De estas aproximaciones metodológicas destacan principalmente dos: secuenciación completa del genoma (Whole Genome Sequencing; WGS) y secuenciación del exoma (Whole Exome Sequencing; WES). La primera de éstas implica que todo el genoma de un individuo es secuenciado mientras que la segunda refiere exclusivamente a los exones, es decir aquéllos fragmentos de DNA que codifican para proteínas. Está descrito que más del 80% de las mutaciones patológicas se localizan en los exones (Cooper et al., 2009), de modo que la proteína resultante de ese gen mutado será anómala y no podrá realizar correctamente su función. Con fines clínicos resulta más atractiva la secuenciación del exoma porque (1) la cantidad de datos obtenidos experimentalmente es menor, ya que es mucho menor la parte de genoma secuenciado; (2) es mucho más económica; y (3) es probable que nos dé a conocer el cambio o cambios en el DNA que son la causa de la enfermedad ya que se centra en secuenciar sólo los exones que es donde se localizan la mayor parte de mutaciones patológicas conocidas. El primer trabajo que describía como prueba de concepto el empleo de la secuenciación del exoma para identificar las mutaciones que causaban una enfermedad fue publicado en enero de este pasado año (Ng et al. 2010). Desde entonces se conocen multitud de trabajos en los que se establecen las bases genéticas que causan la enfermedad, ya sea en genes conocidos o en genes nuevos. Recientemente mediante la secuenciación del exoma se logró identificar la mutación causal en dos hermanos afectados por la neuropatía de Charcot-Marie-Tooth, la enfermedad neurológica hereditaria más común (Montenegro et al., 2011). El número de cambios en el DNA identificados en cada uno de ellos fue de más 60,000. Esta cifra ofrece una idea de la complejidad del análisis bioinformático que exige esta metodología una vez que tenemos los resultados en el laboratorio. Finalizado el análisis bioinformático, extrayendo exclusivamente cambios comunes a los dos hermanos, llegaron a obtener 86 cambios nuevos en 82 genes. Es decir, era preciso el análisis exhaustivo de cada uno de estos cambios con el fin de identificar el que causaba la enfermedad de Charcot-Marie-Tooth en estos hermanos y 14

15 otros pacientes de la misma familia. La mutación causante resultó ser un cambio novel en el gen GJB1/Cx32, uno de los genes más frecuentemente asociado a esta neuropatía. En este caso fue pues posible identificar la mutación causal en un gen conocido habiendo detectado más de 60,000 cambios en la secuenciación del exoma, ya que se disponía de datos de dos hermanos enfermos pertenecientes a una familia con un total de seis pacientes. El diseño del estudio se complica más cuando se trata de investigar una entidad clínica nueva sin genes asociados a ésta, y mucho más cuando sólo se dispone de un paciente. Por otro lado, esta metodología sólo analiza los exones. Si la mutación responsable no se localiza en éstos, jamás la identificaremos con esta metodología. No hay estadísticas que nos permitan saber en cuántos casos esta aproximación, la secuenciación del exoma, no ha tenido éxito; estos casos no suelen ver la luz. Sin embargo, la complejidad de la técnica exige que el diseño de l estudio sea apropiado. No en todos los casos es aplicable. Por ejemplo, carece de sentido emplear esfuerzos en la secuenciación del exoma de un único paciente afecto de una rara enfermedad. La dificultad del análisis posterior será tal que difícilmente llegaremos a caracterizar la mutación causal. Siempre se debe contar con un asesoramiento por parte de un profesional que valore las posibilidades de éxito antes de iniciar un estudio de esta envergadura, pese al relevante número de publicaciones científicas que versan sobre el descubrimiento de nuevos genes implicados en muy diversas enfermedades mediante el empleo de la secuenciación del exoma. REFERENCIAS: Cooper DN et al. Genes, mutations and human inherited disease at the dawn of the age of personalized genomics. Hum Mut 2009; 31: Ng SB et al. Exome sequencing identifies the cause of a mendelian disorder. Nature Genet 2010; 42: Maxmen A. Exome sequencing deciphers rare diseases. Cell 2011; 144: Montenegro G et al. Exome sequencing allows for rapid gene identification in a Charcot-Marie-Tooth family. Ann Neurol 2011; 69: Texto: Dra. Carmen Espinós. Investigadora Miguel Servet. CIBER de Enfermedades Raras. ******************* Nuestra asociación, ASEM CV, desarrolla proyectos dentro de la plataforma Tú eliges: tú decides de Caja Navarra. Gracias a todos los que habéis colaborado votando por el proyecto denominado Programa para Fomento de la Igualdad de Género a través de la inserción social (nº20234) pues hemos conseguido que se pueda llevar a cabo durante el año El próximo proyecto que queremos desarrollar en este año 2012 es Programa para la Prevención y Rehabilitación de personas afectadas por una enfermedad neuromuscular. Existen muchas maneras de apoyar esta iniciativa. La más sencilla VOTAR NUESTRO PROYEC- TO a través de Banca Cívica, Caja Navarra y un 30% de los beneficios que nuestro dinero les produce irá destinado a nuestro proyecto. 15

16 Desde el pasado noviembre del 2010 se esta aplicando el Decreto 76/2010, de 30 de abril, del Consell, por el que se regula la prestación ortoprotésica en el marco de la sanidad pública, en el ámbito de la Comunitat Valenciana. Este decreto tiene como fin según el mismo regular en el ámbito de la Comunitat Valenciana diferentes aspectos de la prestación ortoprotésica, y en especial, el procedimiento de acceso a la prestación por parte del usuario que tenga derecho a ella, el catálogo de productos incluidos en la misma y la relación de la Consellería de Sanidad con los proveedores de productos y servicios involucrados en ella. Esto en nuestras propias palabras y de una forma comprensible significa que: a partir de ahora, el usuario destinatario de la prestación ortoprotésica, pagará una parte que fijará el catalogo de productos ortoprotésicos, que podrá oscilar desde los 9 20 (por ejemplo por un cojín bulgel, marca Minos G040) hasta los 509 (por un corsé boston para el tratamiento de la escoliosis lumbar, en polipropileno o poliuretano expandido, forrado en espuma de poliuretano y con almohadillas de presión, cesta estándar original, a medida, previo molde). Las cantidades a desembolsar por el usuario variarán en función del artículo que precise, pudiendo a posteriori la misma persona pedir la devolución de ese importe si lo cree conveniente. Eso sí, han de armarse de paciencia los usuarios, ya que la devolución de ese importe abonado, no se efectuará inmediatamente si no con una demora de dos a tres meses (si no es más). Por otra parte en este decreto se plasma que la Conselleria de Sanidad determinará los artículos susceptibles de reutilización y potenciará su uso, por lo que a partir de ahora, cuando se solicite un nuevo producto ortoprotésico, se deberá devolver aquel que tengamos en nuestro poder. Esto se hace con el fin de poder reutilizar esos productos para usados para otras personas. Desde mi punto de vista, veo bien que se quiera poder reutilizar aquellos productos ortoprotésicos que en ocasiones tenemos en casa y no utilizamos por distintas razones (ya no nos sirven, están muy viejos, o porque ya no cumplen las funciones terapéuticas para las que fueron prescritos). 16

17 Pero estas condiciones también tienen otro punto de vista que se debería considerar y no se está haciendo. Las personas con movilidad reducida que son usuarias de sillas de ruedas (tanto eléctricas como manuales) cuando solicitan una nueva lo hacen porque la que tienen: Esta rota; o no funciona correctamente para ser usada a diario; o la situación del usuario a cambiado y precisa modificaciones considerables. Estas personas, sobre todo las usuarias de sillas eléctricas, no solicitan las sillas para hacer colección o por hobbie, sino porque las precisan para su movilidad y poder desarrollar las actividades de su vida diaria. Toda esta introducción viene encaminada a que, desde noviembre estas personas deberán entregar su silla vieja cuando les den la nueva. Esta situación no es que sea descabellada, pero también debemos de tener en cuenta que hay personas que pese a que su silla sea muy antigua o vieja, les sirve para emergencias, me explico. En más ocasiones de las que nos gustaría, las sillas eléctricas sufren percances, bien debidos al uso del usuario (utilización diaria y continua de la misma, golpes fortuitos), o bien ajenas al mismo (viajes en aviones, trenes, manipulación ajena al usuario). La reparación puede tardar entre una semana o tres meses, tiempo en el cual el usuario si no dispone de una silla alternativa debe de interrumpir toda su actividad de la vida diaria, causándole un perjuicio muy importante, en su dinámica y en ocasiones en su salud ya que se ve privado de su actividad cotidiana. No abogo porque los usuarios de sillas de ruedas eléctricas tengan en su casa tres o cuatro sillas, ni tampoco estoy de acuerdo con que saquen beneficio de ellas vendiéndolas de segunda mano, eso no está bien, pero si creo preciso que esas personas puedan tener una alternativa a la que poder acudir en caso de necesidad. Las sillas viejas aunque no sean aptas para ser usadas de forma diaria y continua como cuando eran nuevas porque tienen muchos achaques, si pueden sacar de más de un aprieto a todos aquellos usuarios que por diversas circunstancias sus sillas se les han estropeado. También se puede pensar que es ser un poco egoísta por no querer deshacerte de tu silla vieja, pero sinceramente esa actitud es debida a la poca o nula respuesta de ayuda que los usuarios han tenido por parte de instituciones sanitarias, o de otras instituciones, cuando les ha surgido algún problema o reparación con sus sillas de ruedas y se han visto incapacitados para desarrollar sus tareas de la vida diaria. Suena mal, pero en más ocasiones de las que quisiéramos si los propios usuarios no miran por si mismos y sus necesidades, no hay otras instituciones que lo hagan. Una persona sin problemas de movilidad, en su vida diaria tiene que acudir a su trabajo, estudios o realizar una serie de actividades vitales para su desarrollo formativo, laboral y emocional. Muchas personas con movilidad reducida que son usuarias de sillas de ruedas eléctricas o no, también tratan de llevar una vida lo más normalizada posible, por ello pido que no se les pongan más trabas e impedimentos. Estoy de acuerdo en que se legisle todo lo que se pueda para mejorar, pero también que se contemplen las necesidades individuales de cada persona a la hora de hacerlo. Texto: Marta Ajado Iniesta Socia de ASEM CV 17